2020婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南(全文)

2020婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南（全文）婦科腫瘤是威脅女性身體健康的重大疾病，其發(fā)生發(fā)展與其他實(shí)體腫瘤一樣有賴于血液供應(yīng)，阻斷血管生成是抑制腫瘤生長(zhǎng)的新型治療策略。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）是促進(jìn)血管生成的主要生長(zhǎng)因子，靶向VEGF的貝伐珠單抗在多種惡性腫瘤的臨床治療中顯示療效，在婦科腫瘤治療方面業(yè)已廣泛應(yīng)用。為規(guī)范用藥，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)組織專家依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合臨床治療經(jīng)驗(yàn)，形成以下臨床應(yīng)用指南。1?概述實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)有賴于新生血管的支持，當(dāng)腫瘤直徑≤3mm，其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)自細(xì)胞間彌散，但當(dāng)腫瘤直徑＞3mm，若缺乏新生血管提供血液，腫瘤生長(zhǎng)將受到抑制。1971年Folkman首次提出通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成靶向治療腫瘤的理論。與化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞本身不同，抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，可既使腫瘤血管退化，又抑制新生血管形成?？寡苌伤幬锫?lián)合化療或其他靶向藥物能更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。VEGF是促進(jìn)血管生成的主要生長(zhǎng)因子，通過(guò)3種酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用。參與VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的主要為VEGF受體2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2），另外還包括VEGFR1和VEGFR3?；谧钄嗄[瘤血管生成機(jī)制研發(fā)出的靶向VEGF、VEGFR和其他相關(guān)分子的藥物，統(tǒng)稱為抗血管生成藥物，可分為4大類：大分子單抗類藥物、競(jìng)爭(zhēng)性受體類藥物、受體酪氨酸激酶小分子抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑類小分子藥物。首個(gè)抗血管生成靶向藥物——貝伐珠單抗（bevacizumab，商品名Avastin），是一種靶向VEGF的人源化IgG1型單抗，2004年由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市。貝伐珠單抗需靜脈注射給藥，可經(jīng)對(duì)流或內(nèi)吞作用，通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入間質(zhì)。由于其分子量大且親脂性差，表觀分布容積小，中央室表觀分布容積為2.9L，主要分布于血液、細(xì)胞外基質(zhì)和淋巴系統(tǒng)中。其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，預(yù)計(jì)84d達(dá)到90%以上穩(wěn)態(tài)濃度，其代謝和消除與內(nèi)源性IgG相似，預(yù)測(cè)半衰期為20d（11～50d），且在不同年齡段無(wú)顯著差異。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，貝伐珠單抗在國(guó)際上陸續(xù)被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和腦膠質(zhì)瘤等的治療，在中國(guó)也被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療。在婦科腫瘤領(lǐng)域，貝伐珠單抗最早于2011年被歐盟批準(zhǔn)用于卵巢癌的一線治療，隨后于2012年被歐盟批準(zhǔn)用于首次復(fù)發(fā)鉑敏感卵巢癌的治療，2014年進(jìn)一步被歐盟批準(zhǔn)用于鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，同年，美國(guó)FDA不僅批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，還批準(zhǔn)其用于治療難治、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。2016年美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的治療，2018年又進(jìn)一步批準(zhǔn)其用于晚期卵巢癌的一線治療。與此同時(shí)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)組織也陸續(xù)推薦貝伐珠單抗可用于新診斷和復(fù)發(fā)卵巢癌、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療。生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的原研產(chǎn)品具有相似性的治療用生物制品，主要包括結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。2015年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局指出生物類似藥的研發(fā)有助于提高生物藥的可及性和降低價(jià)格，滿足群眾用藥需求。2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一個(gè)貝伐珠單抗生物類似藥上市。2019年我國(guó)首個(gè)貝伐珠單抗生物類似藥獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用。2019年NCCN指南推薦貝伐珠單抗生物類似藥可以替代貝伐珠單抗用于卵巢癌和子宮頸癌的臨床治療。本指南根據(jù)證據(jù)級(jí)別和共識(shí)程度進(jìn)行推薦。Ⅰ類推薦：高級(jí)別證據(jù)，專家意見(jiàn)高度統(tǒng)一。Ⅱ類A級(jí)推薦：低級(jí)別證據(jù)，專家意見(jiàn)高度統(tǒng)一；或高級(jí)別證據(jù)，專家多數(shù)同意。Ⅱ類B級(jí)推薦：低級(jí)別證據(jù)，專家多數(shù)同意。Ⅲ類推薦：不論證據(jù)級(jí)別高低，專家意見(jiàn)有較大分歧。2?卵巢惡性腫瘤卵巢惡性腫瘤包括上皮性卵巢癌、生殖細(xì)胞惡性腫瘤、卵巢性索間質(zhì)惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤等[1]。除常規(guī)手術(shù)和化療外，分子靶向治療是目前卵巢癌治療的新模式，貝伐珠單抗在卵巢癌的初始治療、維持治療和復(fù)發(fā)后治療中均已廣泛應(yīng)用。2.1?上皮性卵巢癌2.1.1?初始治療與維持治療?上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌（以下簡(jiǎn)稱“卵巢癌”）術(shù)后給予以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)初始治療模式。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)旨在研究卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療并在化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。ICON7研究2011年公布最初研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗＋貝伐珠單抗維持治療組較單純化療組患者中位無(wú)進(jìn)展生存（progression-freesurvival，PFS）時(shí)間延長(zhǎng)2.4個(gè)月（19.8個(gè)月∶17.4個(gè)月，P＝0.04），降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)13%（HR＝0.87）；高風(fēng)險(xiǎn)亞組（包括Ⅳ期和未行手術(shù)及手術(shù)未達(dá)無(wú)肉眼可見(jiàn)殘余癌灶即R0的Ⅲ期）患者中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)了5.5個(gè)月（16.0個(gè)月∶10.5個(gè)月，P＜0.001），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低27%（HR＝0.73）；總生存（overallsurvival，OS）時(shí)間延長(zhǎng)7.8個(gè)月（36.6個(gè)月∶28.8個(gè)月，P＝0.002），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低36%（HR＝0.64）[2]。2015年ICON7研究公布最終結(jié)果，雖然總?cè)巳褐形籓S時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（58.0個(gè)月∶58.6個(gè)月），但高風(fēng)險(xiǎn)亞組患者中位OS時(shí)間延長(zhǎng)9.5個(gè)月（39.7個(gè)月∶30.2個(gè)月，P＝0.03），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%（HR＝0.78）[3]。GOG218研究納入Ⅳ期和未手術(shù)或未達(dá)R0的Ⅲ期卵巢癌患者，2011年最初結(jié)果顯示研究一組（化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療）、研究二組（化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療序貫貝伐珠單抗維持治療）和對(duì)照組（單純化療初始治療）患者中位PFS時(shí)間分別為11.2個(gè)月、14.1個(gè)月和10.3個(gè)月，研究二組患者較對(duì)照組PFS時(shí)間延長(zhǎng)3.8個(gè)月（P＜0.001），復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低28.3%（HR＝0.717）[4]。2019年公布了GOG218研究最終結(jié)果，三組患者中位OS時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（43.4個(gè)月∶40.8個(gè)月∶41.1個(gè)月，P＞0.05），可能與組間交叉和其他治療因素影響有關(guān)[5]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（Ⅳ期和未行手術(shù)及手術(shù)未達(dá)R0的Ⅲ期）的晚期卵巢癌患者術(shù)后可應(yīng)用化療聯(lián)合貝伐珠單抗初始治療，達(dá)到完全緩解、部分緩解者給予序貫貝伐珠單抗維持治療（Ⅰ類推薦）。2.1.2?新輔助化療?貝伐珠單抗用于新輔助化療的研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究比較化療與化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期卵巢癌患者術(shù)前治療的效果，兩組患者術(shù)后均接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗并序貫貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果顯示新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的晚期卵巢癌患者的中位PFS時(shí)間并無(wú)優(yōu)勢(shì)（20.1個(gè)月∶20.4個(gè)月，P＝0.66），但新輔助化療聯(lián)合貝伐珠單抗組的中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可行性優(yōu)于單純化療組（67%∶89%，P＝0.029）[6]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦貝伐珠單抗可以用于新輔助化療，但要慎用（Ⅲ類推薦）。如果使用，應(yīng)在停藥6周后行中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

2.1.3?挽救治療?復(fù)發(fā)后治療為挽救治療。卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā)兩種類型，前者指完全緩解后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)，后者指完全緩解后不足6個(gè)月復(fù)發(fā)。貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中具有明確的療效。2.1.3.1?鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌治療?化療聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)OCEANS研究（吉西他濱＋卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗）和GOG213研究（紫杉醇＋卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗）均顯示出明顯的療效。OCEANS研究顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)4.0個(gè)月（12.4個(gè)月∶8.4個(gè)月，HR＝0.48）[7]。GOG213研究顯示患者中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)3.4個(gè)月（10.4個(gè)月∶13.8個(gè)月，HR＝0.628），中位OS時(shí)間延長(zhǎng)12.3個(gè)月（49.6個(gè)月∶37.3個(gè)月，HR＝0.823）[8]。上述兩項(xiàng)研究均表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的療效顯著優(yōu)于單純化療。依據(jù)上述證據(jù)，對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者推薦采用化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，有效者繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持治療（Ⅰ類推薦）。2.1.3.2?鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌治療?2013年公布的AURELIAⅢ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，在鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，相對(duì)于紫杉醇周療/拓?fù)涮婵?多柔比星脂質(zhì)體單藥化療，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組患者中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)3.3個(gè)月（3.4個(gè)月∶6.7個(gè)月，HR＝0.42），因組間交叉等原因，中位OS時(shí)間無(wú)顯著延長(zhǎng)。亞組分析顯示紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者生存獲益最大[9]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療（Ⅰ類推薦）。2.2?其他卵巢惡性腫瘤?貝伐珠單抗治療其他卵巢惡性腫瘤的研究較少。ALIENORⅡ期臨床試驗(yàn)將紫杉醇周療和紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗序貫維持治療用于復(fù)發(fā)性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者，結(jié)果顯示兩組患者中位PFS時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)用貝伐珠單抗組患者的客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）提高了19.4%[10]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（GOG251），使用貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，77.8%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位PFS時(shí)間為9.3個(gè)月。一項(xiàng)回顧性研究表明，接受貝伐珠單抗治療的8例復(fù)發(fā)性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者的中位PFS時(shí)間為7.2個(gè)月，臨床獲益率為63%[11]。依據(jù)上述證據(jù)，推薦貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)性顆粒細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)性卵巢性索間質(zhì)腫瘤患者的治療選擇（Ⅲ類推薦）。2.3?貝伐珠單抗治療卵巢惡性腫瘤的推薦使用方案?參考臨床研究設(shè)計(jì)的藥物劑量，見(jiàn)表1。3?宮頸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和持續(xù)性宮頸癌一直是宮頸癌治療的難點(diǎn)，手術(shù)和放化療等常規(guī)治療方法對(duì)于此類宮頸癌的治療效果較差，患者總生存率較低。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)此類疾病具有較好的療效[12]。GOG240是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的Ⅲ期臨床研究，主要目的是探討在傳統(tǒng)聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗能否使轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和持續(xù)性宮頸癌患者獲益。該研究將452例轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和持續(xù)性宮頸癌患者隨機(jī)分為4組，其中2組患者分別采用紫杉醇/順鉑和拓?fù)涮婵?紫杉醇聯(lián)合化療方案，另外2組患者則在聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與聯(lián)合化療患者相比，加用貝伐珠單抗組患者中位OS時(shí)間延長(zhǎng)3.7個(gè)月（17.0個(gè)月∶13.3個(gè)月，HR＝0.71），中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)2.3個(gè)月（8.2個(gè)月∶5.9個(gè)月，HR＝0.67）[13]。此外，GOG一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究對(duì)46例復(fù)發(fā)宮頸癌患者采用單藥貝伐珠單抗維持治療，最終結(jié)果顯示，患者中位OS時(shí)間為7.29個(gè)月，中位PFS時(shí)間為3.40個(gè)月，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化后，發(fā)現(xiàn)與其他維持治療方案相比，單藥貝伐珠單抗并無(wú)明顯劣勢(shì)[14]。根據(jù)上述證據(jù)，推薦化療聯(lián)合貝伐珠單抗可作為轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和持續(xù)性宮頸癌的一線治療方案（Ⅰ類推薦）；單藥貝伐珠單抗可作為復(fù)發(fā)宮頸癌放化療治療失敗后的選擇之一（Ⅲ類推薦）。貝伐珠單抗治療宮頸癌的推薦使用方案見(jiàn)表2。4?子宮體惡性腫瘤子宮體惡性腫瘤主要包括子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤，治療原則是術(shù)后根據(jù)高危因素輔以放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等。4.1?子宮內(nèi)膜癌?貝伐珠單抗在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用尚處于探索性研究階段[15,16]。一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期研究入組52例患者，對(duì)接受過(guò)一線和二線化療的持續(xù)性或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者使用貝伐珠單抗單藥治療，結(jié)果顯示患者6個(gè)月PFS率為40.4%，研究認(rèn)為貝伐珠單抗單藥可用于接受過(guò)一線和二線化療后持續(xù)性或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者。一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期研究入組15例晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療6～8個(gè)周期，再用貝伐珠單抗維持16個(gè)周期，6個(gè)月PFS率高達(dá)93%，安全性良好[17]。另外兩項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)也證實(shí)該方案可耐受且有效[18,19]。以上研究均屬于小樣本研究，缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)持續(xù)性或復(fù)發(fā)的使用過(guò)一線和二線化療的子宮內(nèi)膜癌患者和復(fù)發(fā)難治子宮內(nèi)膜癌患者可以推薦使用貝伐珠單抗（單藥Ⅲ類推薦；聯(lián)合用藥ⅡB類推薦）。4.2?子宮肉瘤?貝伐珠單抗在子宮肉瘤中的研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的Ⅲ期研究納入107例轉(zhuǎn)移性不能手術(shù)的子宮平滑肌肉瘤患者，隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合多西他賽及貝伐珠單抗組和吉西他濱聯(lián)合多西他賽組，兩組患者的ORR分別為35.8%、31.8%；PFS時(shí)間分別為4.2個(gè)月、6.2個(gè)月，OS時(shí)間分別為23.3個(gè)月、26.9個(gè)月，結(jié)果表明在多西他賽聯(lián)合吉西他濱化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性、不可切除的子宮平滑肌肉瘤患者并不能增加療效[20]。另外一項(xiàng)研究對(duì)納入符合條件的6篇文獻(xiàn)中的69例轉(zhuǎn)移、無(wú)法手術(shù)切除的子宮平滑肌肉瘤患者的分析結(jié)果也顯示化療聯(lián)合貝伐珠單抗的療效并不優(yōu)于化療[21]。目前尚無(wú)貝伐珠單抗在早期子宮肉瘤中的研究數(shù)據(jù)。依據(jù)以上臨床研究不推薦貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移、無(wú)法手術(shù)切除的子宮平滑肌肉瘤。4.3?貝伐珠單抗治療子宮內(nèi)膜癌的推薦使用方案?見(jiàn)表3。5?不良反應(yīng)及其管理由于幾乎所有的器官組織均表達(dá)VEGF，抑制VEGF通路可能導(dǎo)致多種相關(guān)的不良反應(yīng)。從貝伐珠單抗全球獲批的7個(gè)腫瘤適應(yīng)證的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)以及臨床應(yīng)用情況來(lái)看，其治療期間的不良反應(yīng)基本可控，安全性良好；常見(jiàn)的≥3級(jí)的不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。5.1?常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理5.1.1?高血壓?≥3級(jí)高血壓的發(fā)生率為5%～9%。關(guān)于發(fā)生機(jī)制，一是由于VEGF被阻斷，導(dǎo)致一氧化氮水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致血管無(wú)法擴(kuò)張，外周阻力增加，引發(fā)高血壓；二是由于一氧化氮水平降低還與腎排泄量減少有關(guān)，繼而導(dǎo)致水鈉潴留，引發(fā)血壓升高。使用貝伐珠單抗治療時(shí)，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血壓；如發(fā)生高血壓，或患者血壓較基線明顯升高，則推薦開(kāi)始使用降壓藥物，以達(dá)到良好的血壓控制，推薦低危患者的血壓控制目標(biāo)為140/90mmHg，高?；颊邽?30/80mmHg。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptorblocker，ARB）、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑都是可選擇的降壓藥物。如出現(xiàn)中度以上的高血壓（高于160/100mmHg），且降壓藥物暫不能控制血壓，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗，直至血壓恢復(fù)至可控狀態(tài)。如果高血壓經(jīng)治療1個(gè)月仍未控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病，則需停用貝伐珠單抗。5.1.2?蛋白尿?≥3級(jí)蛋白尿的發(fā)生率為1%～4%。發(fā)生機(jī)制是由于抑制VEGF通路可導(dǎo)致腎臟血管網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞濾過(guò)屏障的完整性，導(dǎo)致蛋白尿。在每次開(kāi)始貝伐珠單抗治療前都應(yīng)進(jìn)行尿蛋白的檢測(cè)。如果出現(xiàn)24h尿蛋白水平＞2g，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療，并密切觀察，直至24h尿蛋白水平＜2g。腎病綜合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。推薦使用ACEI和ARB類降壓藥物，可降低蛋白尿的嚴(yán)重程度和終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。5.1.3?出血?≥3級(jí)出血的發(fā)生率為1.0%～4.4%。發(fā)生機(jī)制是由于VEGF的失活以及阻斷VEGF通路后導(dǎo)致一氧化氮水平下調(diào)而影響血小板活化；同時(shí)阻斷VEGF通路會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞存活和增殖，導(dǎo)致血管完整性受損，尤其在具有高VEGF依賴性的組織中，從而引起出血。在開(kāi)始治療前應(yīng)評(píng)價(jià)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，識(shí)別出血高風(fēng)險(xiǎn)人群。如存在活動(dòng)性胃潰瘍會(huì)增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)；近期瘤塊中有出血征象的患者使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)持審慎態(tài)度；3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)肺出血/咯血的患者不應(yīng)使用貝伐珠單抗治療；監(jiān)測(cè)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血相關(guān)癥狀和體征，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)出血應(yīng)中斷貝伐珠單抗治療。治療過(guò)程中發(fā)生1級(jí)出血事件，不需停藥；發(fā)生2級(jí)出血事件，應(yīng)暫停治療；發(fā)生≥3級(jí)出血事件，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗。5.1.4?血栓栓塞?≥3級(jí)血栓栓塞的發(fā)生率為0～7%。發(fā)生機(jī)制是由于阻斷VEGF可能影響受損血管內(nèi)皮表面的修復(fù)，導(dǎo)致內(nèi)皮組織暴露和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成血凝塊；細(xì)胞凋亡可能導(dǎo)致磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強(qiáng)凝血因子Ⅹ的促凝活性；凋亡細(xì)胞中還可出現(xiàn)抗凝血因子血栓調(diào)節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素下調(diào)；阻斷VEGF還可誘導(dǎo)組織因子（凝血因子Ⅲ），觸發(fā)凝血過(guò)程。

對(duì)使用貝伐珠單抗治療中出現(xiàn)靜脈血栓栓塞事件（venousthromboembolicevent，VTE）的患者，應(yīng)停止治療，并推薦使用低分子量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）進(jìn)行抗凝治療；對(duì)于出現(xiàn)≤3級(jí)VTE的患者，在開(kāi)始LMWH治療后可恢復(fù)貝伐珠單抗治療；對(duì)于出現(xiàn)≥4級(jí)VTE或抗凝治療后復(fù)發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)終止貝伐珠單抗治療。所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應(yīng)考慮存在動(dòng)脈血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的風(fēng)險(xiǎn)。有動(dòng)脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡＞65歲，以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架置入史）的患者，使用貝伐珠單抗時(shí)應(yīng)慎重；治療過(guò)程中出現(xiàn)任何級(jí)別的ATE，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過(guò)ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療。開(kāi)始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無(wú)癥狀。必要時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。5.2?少見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)及其處理5.2.1?胃腸道事件?胃腸道事件是少見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥。GOG218研究中，2級(jí)或以上的胃腸道事件（穿孔、瘺、壞死、吻合口漏）發(fā)生率分別為：術(shù)后輔助治療組2.8%、維持治療組2.6%。該類并發(fā)癥一般比較嚴(yán)重，尤其是穿孔和吻合口漏，一旦發(fā)生應(yīng)停藥，并針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療。5.2.2?心臟毒性?心臟毒性表現(xiàn)為充血性心力衰竭，發(fā)生率為1.6%。抑制VEGF通路引起毛細(xì)血管密度下降，導(dǎo)致心肌纖維化和收縮障礙、心肌修復(fù)受損、外周血管阻力增加，這些都可能是導(dǎo)致心力衰竭的原因。使用貝伐珠單抗治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖、心臟功能變化。有心血管疾病的患者要慎用。對(duì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)充血性心力衰竭患者，應(yīng)停止使用貝伐珠單抗，并進(jìn)行相應(yīng)的抗心力衰竭治療。6?應(yīng)用貝伐珠單抗相關(guān)注意事項(xiàng)6.1?用藥劑量、時(shí)機(jī)和途徑?應(yīng)用貝伐珠單抗必須選擇恰當(dāng)?shù)挠盟巹┝?，還應(yīng)考慮用藥時(shí)機(jī)和用藥途徑。目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究中貝伐珠單抗應(yīng)用劑量不同，為5～15mg/kg，間隔2～3周用藥。本指南推薦貝伐珠單抗的使用劑量為7.5～15.0mg/kg，間隔3周用藥。研究分析顯示2.5mg/（kg?w）與5mg/（kg?w）的療效類似，不良反應(yīng)較輕。由于在貝伐珠單抗治療前28～60d接受重大手術(shù)的患者，術(shù)后出血或傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，新輔助化療患者或擇期手術(shù)患者，術(shù)前應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療至少4周。術(shù)后如需繼續(xù)貝伐珠單抗治療，多在術(shù)后4～6周開(kāi)始使用，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)傷口愈合情況。一旦發(fā)生傷口愈合并發(fā)癥，應(yīng)暫停貝伐珠單抗治療直至傷口痊愈。

關(guān)于貝伐珠單抗的使用途徑，在婦科惡性腫瘤輔助治療和維持治療時(shí)，推薦靜脈滴注；合并腹水或胸腔積液患者，可以考慮腔內(nèi)灌注。6.2?老年患者?目前，老年婦科惡性腫瘤患者使用貝伐珠單抗的研究較少。年齡＞65歲的患者采用貝伐珠單抗治療時(shí)，發(fā)生腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死等ATE的風(fēng)險(xiǎn)可能大于年齡≤65歲的患者。其他發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括3～4級(jí)白細(xì)胞和血小板減少、腹瀉、惡心、頭痛和疲勞等。但是一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌AVF2107臨床研究顯示，在接受貝伐珠單抗治療的老年患者（＞65歲）中，包括胃腸道穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、充血性心力衰竭和出血在內(nèi)的其他不良反應(yīng)的發(fā)生率并不高于采用貝伐珠單抗治療的年齡≤65歲的患者。因此，老年患者使用貝伐珠單抗治療時(shí)，一般不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。6.3?妊娠與哺乳?貝伐珠單抗可能損害女性生育能力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)該與有生育要求的患者討論生育力的保護(hù)問(wèn)題。使用貝伐珠單抗治療時(shí)應(yīng)該采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。鑒于貝伐珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)特征，在最后一次貝伐珠單抗治療結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)，仍應(yīng)采取避孕措施。已有研究表明血管生成對(duì)胎兒的發(fā)育至關(guān)重要。雖然在妊娠女性中未開(kāi)展過(guò)貝