2019年版癌性爆發(fā)痛專家共識

2019年版癌性爆發(fā)痛專家共識（完整版）關(guān)鍵詞癌性爆發(fā)痛

共識

阿片類藥物

藥物治療前言疼痛是惡性腫瘤患者最常見的癥狀之一，約80%腫瘤患者在其疾病診療過程中會出現(xiàn)癌性疼痛（簡稱癌痛）[1]。在癌痛患者中，癌性爆發(fā)痛（breakthroughcancerpain，BTcP）的發(fā)生率可達(dá)33%～95%，BTcP的存在，不僅嚴(yán)重影響患者的日?；顒樱瑢?dǎo)致生存質(zhì)量、治療依從性的下降，還會增加醫(yī)療資源的支出[2]，而且常常提示臨床預(yù)后較差且對阿片類藥物治療的抗拒[3]。BTcP為一種難治性癌痛，主要體現(xiàn)在疼痛多不可預(yù)測，病理機(jī)制復(fù)雜，任何解救性藥物均有滯后性。雖然去除病因?qū)τ贐TcP的治療較為重要，但由于多數(shù)患者已處于腫瘤終末期，因而對抗腫瘤治療的應(yīng)答和耐受能力均下降。近年來，隨著“癌痛規(guī)范化治療示范病房”“難治性疼痛示范基地”等項目的推廣，國內(nèi)對BTcP的關(guān)注日趨重視，但關(guān)于BTcP的診斷、評估、藥物及非藥物治療等方面仍不規(guī)范。為此，由中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會難治性癌痛學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會癌痛學(xué)組牽頭，組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医?jīng)過多次研討，借鑒國外相關(guān)指南、共識，并結(jié)合國內(nèi)臨床實踐及治療經(jīng)驗，編寫完成《癌性爆發(fā)痛專家共識（2019年版）》，旨在為國內(nèi)BTcP的診療提供依據(jù)。1、癌性爆發(fā)痛的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1癌性爆發(fā)痛的定義1990年，Portenoy等[4]首先提出BTcP的定義，是指在阿片類藥物治療疼痛穩(wěn)定基礎(chǔ)上出現(xiàn)的短暫性疼痛加重。在不同國家和地區(qū)，BTcP的定義和特征也不盡相同[5-6]。雖然國際上對BTcP的定義仍存爭論，但普遍推薦2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會（APM）[7]的定義，是指在背景痛控制相對穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預(yù)知或不可預(yù)知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。1.2癌性爆發(fā)痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照APM的診斷標(biāo)準(zhǔn)并緊密結(jié)合臨床實踐，本共識提出BTcP的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1）在過去的1周患者是否存在持續(xù)性疼痛（背景痛）；2）在過去的1周患者的背景痛是否充分控制（數(shù)字化疼痛評分≤3分）；3）患者是否存在短暫疼痛加重的現(xiàn)象（數(shù)字化疼痛評分≥4分）。若上述問題的答案均為“是”，則可確診患者存在BTcP。即上述3個條件需全部符合后，患者才可確診存在BTcP。診斷流程詳見圖1。圖1癌性爆發(fā)痛的診斷流程圖2、癌性爆發(fā)痛的分類BTcP存在個體差異，在不同個體之間甚至同一個體內(nèi)均具有可變性。BTcP存在不同的病理生理學(xué)特征（傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛以及混合性疼痛），且可能與多種因素（腫瘤和腫瘤治療相關(guān)以及其他良性疾?。┯嘘P(guān)。BTcP通常分為兩種亞型：1）事件性BTcP（也稱誘發(fā)性BTcP）：一般是由可預(yù)測的因素所引起。2）自發(fā)性BTcP（也稱特發(fā)性BTcP）：指在無任何特定活動或誘因的情況下發(fā)生的疼痛，具有不可預(yù)測性。除上述外，還存在劑量末期疼痛（end-of-dosepain）[8]，指由于鎮(zhèn)痛藥物劑量不足導(dǎo)致臨近下次用藥時，鎮(zhèn)痛藥物的血藥濃度降低（低于鎮(zhèn)痛最低濃度）而導(dǎo)致的疼痛。由于劑量末期疼痛具有可預(yù)測性，并且是由于藥物按時作用且持續(xù)時間不足導(dǎo)致，可以通過調(diào)整定時給藥的劑量或間隔時間獲得緩解。因此，本共識推薦劑量末期疼痛不宜認(rèn)為是BTcP的一個亞型。3、癌性爆發(fā)痛的評估BTcP能否成功治療，取決于準(zhǔn)確的評估、個體化的診治和治療后的再評估。遺憾的是，目前暫無公認(rèn)且全面恰當(dāng)?shù)腂TcP評估量表。根據(jù)2005年美國疼痛學(xué)會指南以及歐洲姑息治療學(xué)會的推薦，全面的BTcP評估至少應(yīng)包括發(fā)作頻率、持續(xù)時間、疼痛強(qiáng)度、誘發(fā)緩解因素、與背景痛的關(guān)系以及背景痛的治療效果。目前，國內(nèi)最常用的評估工具主要為一維評估，包括數(shù)字化疼痛評分（numericratingscales，NRS）、視覺模擬評分（visualanaloguescales，VAS）和語言評分（verbalratingscales，VRS）。但一維疼痛評估量表并不能獲得疼痛性質(zhì)、伴隨癥狀、部位以及對生存質(zhì)量影響等相關(guān)信息。在國外較為常用的多維評估量表主要包括爆發(fā)痛問卷（breakthroughpainquestionnaire，BPQ）和爆發(fā)痛評估工具（breakthroughpainassessmenttool，BAT）。BPQ通過患者自我監(jiān)測，對爆發(fā)痛的時間特征、嚴(yán)重程度、部位、病理生理機(jī)制、病因、誘發(fā)及緩解因素，以及與止痛藥物的關(guān)系進(jìn)行評估，具有全面及有針對性的特點，已廣泛應(yīng)用于BTcP的流行病學(xué)研究和藥物研究。BAT包括關(guān)于BTcP的時間、性質(zhì)、強(qiáng)度等14項問題，每項均通過“0～10分”或“是與否”等形式進(jìn)行具體量化，進(jìn)一步簡化了BTcP的評估，旨在促進(jìn)BTcP患者的診斷、管理和定期監(jiān)測。4、癌性爆發(fā)痛治療原則BTcP的治療中，病因的治療至關(guān)重要。如放療可減輕癌性骨轉(zhuǎn)移痛以及因腫瘤壓迫導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛等；化療、內(nèi)分泌治療可減輕腫瘤對組織、內(nèi)臟、神經(jīng)的損傷或壓迫；對于合并腸道梗阻的患者，可采用姑息手術(shù)治療等。對于中晚期腫瘤，抗腫瘤治療不能有效控制腫瘤時，病因治療則顯得極為困難，需要及時給予對癥治療。目前，國內(nèi)外關(guān)于BTcP的治療報道均是基于阿片類藥物為主導(dǎo)的解救治療，患者往往在出現(xiàn)疼痛后再給予解救藥物。因此，疼痛的緩解具有滯后性。另外，解救藥物的起效速度和安全性也是研究的重要內(nèi)容，但即便是起效最快的制劑，也不能即刻有效緩解疼痛的突發(fā)性加重。國內(nèi)仍以傳統(tǒng)的即釋嗎啡作為主要的解救藥物。而即釋嗎啡存在起效時間與爆發(fā)痛特征不相符的問題：相對快速起效的阿片類鎮(zhèn)痛制劑，即釋嗎啡的起效時間為30～60min，達(dá)到起效時，爆發(fā)痛可能已經(jīng)自行緩解，鎮(zhèn)痛效果有限，若增加阿片類藥物會增加不良反應(yīng)發(fā)生。鑒于此，在國內(nèi)暫無快速起效BTcP解救藥物的現(xiàn)狀下，推薦患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlledanalgesia，PCA）的技術(shù)至關(guān)重要，一方面可以給予患者有效的BTcP解救，同時也可以給予及時的背景藥物滴定?；颊呖筛鶕?jù)疼痛的程度及時給藥，可及時有效的控制爆發(fā)痛。治療BTcP的PCA技術(shù)，一般采用靜脈或皮下途徑給藥，臨床常用的藥物包括嗎啡和氫嗎啡酮注射劑。采用PCA技術(shù)不僅起效迅速、療效安全，而且可有效地節(jié)省醫(yī)療資源。通過研究國外文獻(xiàn)和BTcP指南[7，9-13]，專家組討論提出，雖然國內(nèi)暫無快速起效治療BTcP的阿片類藥物，但對于國外研究和臨床應(yīng)用的進(jìn)展需有明確的認(rèn)識，對在國際上有明確研究結(jié)果、臨床已廣泛應(yīng)用且多項爆發(fā)痛專家共識均推薦的芬太尼制劑給予描述。由于BTcP具有不同特征，所以疼痛管理可能會涉及多種藥物。除阿片類藥物外，輔助鎮(zhèn)痛藥物，如抗抑郁藥物、抗驚厥藥物、非甾體類消炎藥（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDS）和對乙酰氨基酚，以及糖皮質(zhì)激素等也可能對治療BTcP有效，尤其對于阿片類藥物反應(yīng)差的疼痛控制至關(guān)重要。BTcP除解救藥物治療外，還應(yīng)考慮局部靶點治療方法。如骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的事件性BTcP，可以采用骨成形術(shù)、局部神經(jīng)松解術(shù)和粒子植入術(shù)等，以及藥物的聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合抗驚厥藥物可以減少BTcP的次數(shù)。合理治療方法的選擇涉及BTcP的全面評估、明確BTcP的病理機(jī)制等方面。5、癌性爆發(fā)痛的藥物治療5.1

阿片類止痛藥物

5.1.1腸內(nèi)給藥途徑1）口服給藥途徑：治療BTcP的基本方法是使用解救藥物。根據(jù)爆發(fā)痛的特點，理想的解救藥物特點有起效迅速、作用持續(xù)時間短、耐受性好、不良反應(yīng)小、使用方便、患者愿意使用、容易獲得、費用低廉。臨床上暫無能滿足上述所有要求的解救藥物。目前，限于國內(nèi)暫無經(jīng)黏膜芬太尼制劑，臨床上多數(shù)采用即釋阿片藥物作為BTcP的解救藥物。從藥效學(xué)和藥代動力學(xué)角度分析，經(jīng)典的阿片藥物口服即釋嗎啡片并非為治療BTcP的最佳選擇。但是對于發(fā)作緩慢、持續(xù)時間較長的BTcP，口服即釋嗎啡片仍為最常用的藥物。目前，尚無證據(jù)支持BTcP的合理治療劑量，大部分權(quán)威機(jī)構(gòu)[14]建議使用每日背景阿片類鎮(zhèn)痛劑量的10%～20%用于BTcP。歐洲姑息護(hù)理協(xié)會工作組建議使用每日背景阿片類鎮(zhèn)痛劑的1/6。同時，又指出可能通過滴定才能確定治療BTcP的最佳劑量。基于上述，本共識推薦應(yīng)用每日背景劑量的10%～20%用于BTcP的初始劑量，同時根據(jù)止痛效果和不良反應(yīng)逐步滴定。阿片類藥物治療BTcP的效果還取決于BTcP的發(fā)病特點，對于自發(fā)性BTcP，因為其不可預(yù)測，口服治療往往不能及時起效。對于事件性BTcP，因為疼痛往往可以預(yù)測，可以在疼痛事件發(fā)生前給予口服速效阿片類藥物，以預(yù)防和減輕事件性BTcP。因此，建議提前口服即釋嗎啡片，時間≥30min（起效時間），或60min（最大止痛效果）?？诜瘁寙岱绕穷A(yù)防和減輕事件性BTcP可選擇的方法之一。對于吞咽片劑困難的患者，硫酸嗎啡口服溶液可以作為替代藥物。2）直腸給藥途徑：直腸給藥與口服給藥相比吸收更快。此外，栓劑經(jīng)過直腸黏膜靜脈吸收后，部分藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)過肝臟首過代謝。因此，可能比口服藥物具有更高的生物利用度。但是，受直腸局部環(huán)境或藥物放置位置的影響，直腸給藥的生物利用度不穩(wěn)定，且某些直腸疾患的患者不耐受或難以合作。因此，臨床接受程度有限，不推薦作為常規(guī)的給藥途徑，可試用于部分口服困難的BPcP患者。

5.1.2腸外給藥途徑1）經(jīng)黏膜途徑：近年來研制的新型快速起效阿片類藥物（rapid-onsetopioids，ROOs）是專門用于治療BTcP的鎮(zhèn)痛藥。ROOs均是基于芬太尼的制劑，經(jīng)口腔或鼻腔黏膜給藥，起效迅速、鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)、作用時間短，符合BTcP的發(fā)作特征。臨床研究[15]表明，芬太尼經(jīng)黏膜制劑治療BTcP在起效時間和鎮(zhèn)痛效果方面均優(yōu)于安慰劑和傳統(tǒng)的口服即釋阿片類藥物，推薦作為阿片類藥物耐受患者快速發(fā)生BTcP的解救藥物，或口服即釋阿片藥物解救無效的二線選擇，但對于出現(xiàn)口腔、鼻腔黏膜損傷（如鼻咽癌放療后損傷）的患者需要謹(jǐn)慎使用。目前，國外[16]有多種ROOs用于臨床，詳見表1。表1國外癌痛爆發(fā)痛治療常用的芬太尼劑型ROOs藥物治療BTcP需要滴定達(dá)到有效鎮(zhèn)痛劑量。推薦ROOs治療BTcP時需個體化滴定[17-18]，對于應(yīng)用較少阿片類藥物的老年或身體比較虛弱的患者，需從最低劑量起始，逐漸向上滴定[19]。ROOs藥物用于阿片類藥物耐受患者BTcP的解救，可能會出現(xiàn)與阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等，多發(fā)生在滴定階段，程度通常輕到中度；ROOs藥物反復(fù)應(yīng)用可能出現(xiàn)給藥途徑相關(guān)的不良反應(yīng)，如黏膜炎癥、潰瘍等，用藥期間需密切觀察。2）其他途徑：除黏膜給藥以外，阿片類藥物還可以通過其他途徑使用。靜脈途徑因為起效迅速（5min）和100%的生物利用度，在BTcP的使用中效果更為確切，通常僅限于住院的劇烈疼痛患者，并在患者疼痛改善后改為其他給藥方式。皮下注射和肌肉內(nèi)注射也是臨床上較為常用的給藥途徑，其生物利用度較高（80%～100%），起效迅速（10～15min）。嗎啡肌肉內(nèi)注射會增加局部刺激，長期反復(fù)應(yīng)用存在吸收不穩(wěn)定的風(fēng)險，不推薦作為常規(guī)使用途徑。PCA靜脈及皮下給藥也是臨床上符合BTcP治療的模式，經(jīng)過簡單的培訓(xùn)，各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)和護(hù)理人員均可應(yīng)用該技術(shù)。對于口服藥物困難，合并嚴(yán)重惡心、嘔吐及消化道功能障礙的患者尤為適用。5.2非阿片類止痛藥物對于使用阿片類藥物療效欠佳的BTcP，除了考慮阿片類藥物轉(zhuǎn)換以外，還可根據(jù)疼痛機(jī)制應(yīng)用輔助藥物預(yù)防或減少BTcP。癌痛往往是復(fù)合性疼痛，依照世界衛(wèi)生組織（WHO）的鎮(zhèn)痛原則，對于單純阿片藥物控制欠佳的患者，推薦聯(lián)合使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥以及抗驚厥、抗抑郁等輔助藥物。聯(lián)合用藥可減少單用阿片類藥物療效欠佳患者BTcP的發(fā)作次數(shù)，降低阿片類藥物劑量，減少不良反應(yīng)發(fā)生。與神經(jīng)相關(guān)的BTcP可以通過聯(lián)合抗驚厥、抗抑郁等輔助藥物改善鎮(zhèn)痛效果。對于腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移引起的顱內(nèi)高壓及脊髓壓迫癥狀等相關(guān)性BTcP，可考慮應(yīng)用脫水藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。對骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，在活動后會迅速出現(xiàn)疼痛，疼痛與骨破壞相關(guān)，此類患者可以考慮聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥和雙膦酸鹽類藥物。腹腔內(nèi)臟器官痙攣而發(fā)生的BTcP可以考慮應(yīng)用解痙藥物治療。6、癌性爆發(fā)痛的微創(chuàng)介入治療BTcP的微創(chuàng)介入治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多為難治性癌痛治療的相關(guān)研究。從臨床角度分析，由于BTcP大多與背景痛的病因相同，癌痛微創(chuàng)介入治療即可有效控制疼痛，又可減少BTcP的發(fā)生。微創(chuàng)介入治療是通過下述幾個途徑達(dá)到減少BTcP及疼痛程度：1）減少腫瘤對組織、臟器、神經(jīng)的損傷（如粒子植入術(shù)、瘤體物理或化學(xué)毀損）；2）作用于神經(jīng)傳導(dǎo)通路，減少傷害性沖動向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)（如肋間神經(jīng)損毀術(shù)、腹腔神經(jīng)叢損毀術(shù)）；3）改善組織結(jié)構(gòu)和功能，提升組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，減少事件性BTcP的發(fā)生（如經(jīng)皮椎體成形術(shù)）；4）通過改變給藥途徑或方式，提升鎮(zhèn)痛藥物治療效果或加快起效時間（如PCA、鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)）。鑒于BTcP的微創(chuàng)介入治療與難治性癌痛相關(guān)，推薦參考《難治性癌痛專家共識》[20]相關(guān)內(nèi)容。7、阿片類藥物用于癌性爆發(fā)痛解救藥物的風(fēng)險評估及管理阿片類藥物規(guī)范用于癌痛患者，一般不會出現(xiàn)濫用和成癮的問題，但考慮到BTcP的解救藥物為短效、強(qiáng)效和高脂溶性阿片類藥物