糖尿病痛性神經(jīng)病變

糖尿病痛性神經(jīng)病變第一頁(yè)，共40頁(yè)糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病患者中最常見也是最易致殘的慢性并發(fā)癥之一。目前糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制包括多元醇通路亢進(jìn)、非酶蛋白質(zhì)糖基化、肌醇耗竭及脂代謝異常在內(nèi)的代謝學(xué)說(shuō)，和血供障礙學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏以及免疫學(xué)說(shuō)。產(chǎn)生背景是長(zhǎng)期高血糖。第二頁(yè)，共40頁(yè)糖尿病神經(jīng)病變?nèi)硇陨窠?jīng)病變：

①典型糖尿病周圍神經(jīng)病變，即慢性遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病變(DSPN)；②非典型的糖尿病周圍神經(jīng)病變，其典型的臨床表現(xiàn)包括疼痛和自主神經(jīng)癥狀；局灶性／多局灶性神經(jīng)病變：①多發(fā)性單神經(jīng)病變；②腰骶部神經(jīng)病變；③胸神經(jīng)病變；④頸部神經(jīng)病變。

第三頁(yè)，共40頁(yè)定義無(wú)論是何種亞型的糖尿病神經(jīng)病變，都可引起軀體的疼痛。國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)最近提出關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)痛(NP)的定義：糖尿病周圍感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)異常直接引起的疼痛。屬于神經(jīng)病理性疼痛的一種。第四頁(yè)，共40頁(yè)發(fā)病機(jī)制生理?xiàng)l件下，周圍神經(jīng)是通過小神經(jīng)纖維包括C型無(wú)髓纖維和Aδ型有髓纖維傳導(dǎo)痛覺的。而糖尿病痛性神經(jīng)病變中，大的有髓神經(jīng)纖維(Aα型和Aβ型)也參與其中。病程早期小神經(jīng)纖維的減少或缺失導(dǎo)致了感覺異常，如灼熱感和針刺感，其中，Aδ型神經(jīng)纖維的減少引起冷覺的喪失，而C型無(wú)髓纖維的減少會(huì)導(dǎo)致溫覺的喪失。第五頁(yè)，共40頁(yè)發(fā)病機(jī)制同時(shí)，小的無(wú)髓表皮纖維的逐漸丟失引起一種持久性的類似于淺表燒傷的疼痛感，以及溫覺與痛覺的慢慢消失。而伴隨的C型表皮纖維和大的有髓纖維遠(yuǎn)端的丟失也與肢體遠(yuǎn)端的感覺異常和感覺遲鈍相關(guān)。目前，糖尿病神經(jīng)病變不同階段中疼痛的產(chǎn)生機(jī)制仍未完全明確，其中小神經(jīng)受損在整個(gè)病程中的確切角色需進(jìn)一步了解。第六頁(yè)，共40頁(yè)臨床表現(xiàn)患者主訴以疼痛為主，對(duì)疼痛性質(zhì)的描述各式各樣，以燒灼樣、刀割樣、蟲咬樣、撕裂樣、針刺樣疼痛較多，夜間尤劇。其程度及時(shí)間因人而異，自輕微到劇烈，從反復(fù)的短暫性或一過性至持續(xù)疼痛均有描述。第七頁(yè)，共40頁(yè)神經(jīng)病理性疼痛典型表現(xiàn)第八頁(yè)，共40頁(yè)臨床表現(xiàn)除疼痛外，可伴有其他感覺異常，如麻木、蟻?zhàn)吒小⑸ΠW或感覺過敏、感覺減退或感覺缺失，后者尤為嚴(yán)重，因易招致足的損傷、感染及潰瘍，并有導(dǎo)致截肢的危險(xiǎn)。常伴有痛覺過敏，例如正常不引起疼痛的觸摸及冷、熱刺激均可誘發(fā)明顯的疼痛感。一般無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙，但部分患者可有跟膝反射消失。

第九頁(yè)，共40頁(yè)臨床表現(xiàn)在一項(xiàng)樣本量為105人的關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的臨床調(diào)查中數(shù)據(jù)顯示，疼痛定位更常見于：雙足96％，單足69％，腳趾67％，單側(cè)足背54％，雙手39％，足底37％，小腿37％，足跟32％。疼痛嚴(yán)重地影響患者的日常生活，特別是睡眠質(zhì)量。

GalerBS，GianasA，JensenMP．Painfuldiabeticneuropathy：epidemiology，paindescription，andqualityoflife[J]．DiabetesResClinPract，2000，47(2)：123—8．第十頁(yè)，共40頁(yè)診斷根據(jù)病史、臨床癥狀體征及神經(jīng)檢查糖尿病痛性神經(jīng)病變一般可以診斷。電生理檢查對(duì)痛性神經(jīng)病變的診斷一般意義不大，肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查常為正常結(jié)果，但不能除外本病。因其主要反映大神經(jīng)纖維病變，而糖尿病痛性神經(jīng)病變主要為小神經(jīng)纖維受累。此類患者，可以采用更為特異的神經(jīng)檢查法，如感覺定量檢測(cè)。第十一頁(yè)，共40頁(yè)診斷感覺定量檢測(cè)(quantitativesensorytesting，QST)是一種能對(duì)感覺進(jìn)行定饋判斷的神經(jīng)物理學(xué)技術(shù)，主要通過測(cè)定皮膚的溫度覺與震動(dòng)覺來(lái)定量的評(píng)估感覺神經(jīng)的功能。QST包括定量溫度覺檢查(QTT)、定量振動(dòng)覺檢查(QVT)和感覺趨勢(shì)閾值(CPTS)。其中QTT通過測(cè)定患者的冷感覺閾值和熱感覺閾值，評(píng)價(jià)有髓的Aδ纖維和無(wú)髓的C類小纖維功能，對(duì)小纖維神經(jīng)病診斷分期、長(zhǎng)期隨訪有重要作用。第十二頁(yè)，共40頁(yè)感覺定量檢測(cè)根據(jù)2008年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)推薦的神經(jīng)痛分級(jí)系統(tǒng)，當(dāng)感覺下肢疼痛，且有明確的與神經(jīng)病灶一致的感覺缺失時(shí)，認(rèn)為疼痛是神經(jīng)源性的。若還未發(fā)現(xiàn)明確的神經(jīng)病灶，但又不能排除神經(jīng)痛時(shí)，疼痛和感覺缺失的類型對(duì)我們判斷疼痛來(lái)源具有十分重要的作用。如果疼痛癥狀提示神經(jīng)痛，但是沒有臨床檢查和神經(jīng)損害的檢測(cè)可應(yīng)用，也不能排除神經(jīng)源性疼痛。因?yàn)槟承┨弁锤懈叨忍崾旧窠?jīng)源性疼痛，如雙下肢對(duì)稱性針刺樣痛及雙下肢痛覺、溫覺及震動(dòng)覺對(duì)稱性丟失是糖尿病神經(jīng)痛最具特征性的癥狀。第十三頁(yè)，共40頁(yè)感覺定量檢測(cè)在臨床上，感覺定量檢測(cè)是檢測(cè)感覺缺失和小神經(jīng)纖維功能異常的有用工具。QST作為一種診斷疼痛相關(guān)感覺異常的敏感指標(biāo)，也可在糖尿病神經(jīng)病變患者縱向評(píng)估中用來(lái)記錄感覺閾值的改變。第十四頁(yè)，共40頁(yè)糖尿病神經(jīng)病變疼痛處理指南AAN等學(xué)會(huì)共同發(fā)布糖尿病神經(jīng)病變疼痛處理指南（2011年）目前已存在治療DPN的有效方法，但多數(shù)因副作用而限制了其應(yīng)用治療對(duì)軀體功能和QOL的影響方面，較少有研究提供充分信息背景明確在DPN患者中使用的藥物(抗驚厥藥、抗抑郁藥和阿片類等)和非藥物(電刺激、磁場(chǎng)治療、低強(qiáng)度激光治療和瑜伽等)治療在減輕疼痛及改善軀體功能和生活質(zhì)量(QOL)方面的有效性目的方法對(duì)1960～2008年間的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述對(duì)特殊患者的臨床評(píng)估和治療提供可選擇的方案依據(jù)AAN有關(guān)治療性文獻(xiàn)的證據(jù)分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行分類第十五頁(yè)，共40頁(yè)C級(jí)(證據(jù)級(jí)別較弱)A級(jí)(證據(jù)級(jí)別強(qiáng))指南推薦意見B級(jí)(證據(jù)級(jí)別中等)U級(jí)(證據(jù)不充分)目前無(wú)充分證據(jù)支持或反對(duì)使用抗驚厥藥托吡酯、抗抑郁藥地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或聯(lián)用去甲替林和氟奮乃靜目前亦無(wú)充分證據(jù)顯示，使用維生素類藥物(包括α-硫辛酸等)或聯(lián)用阿米替林和電療可被用于治療DPN指南推薦意見在加巴噴丁治療中加入文拉法辛或可具更佳效果利多卡因貼片或可用于治療DPN加巴噴丁、丙戊酸鈉、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、硫酸嗎啡、曲馬多、羥考酮、辣椒素可被用于DPN治療普瑞巴林被證實(shí)有效，應(yīng)被用于DPN治療第十六頁(yè)，共40頁(yè)治療藥物1.抗癲癇藥：加巴噴丁、普瑞巴林2.阿片類鎮(zhèn)痛藥物：曲馬多、嗎啡、羥考酮3.局部麻醉藥：利多卡因4.抗抑郁劑：阿米替林、帕羅西汀、文拉法辛5.其他：牛痘疫苗致炎兔皮提取物、α-硫辛酸、單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)甘脂等第十七頁(yè)，共40頁(yè)加巴噴丁1、對(duì)NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體的拮抗作用：NMDA受體復(fù)合物活化時(shí)引起鈣離子內(nèi)流，在疼痛刺激引起的中樞敏化過程中起關(guān)鍵作用。2、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道的拮抗和對(duì)外周神經(jīng)的抑制作用：通過抑制神經(jīng)原細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，降低了興奮性氨基酸的釋放（如谷氨酸）3、對(duì)GABA(γ-氨基丁酸)介導(dǎo)的傳入通路的抑制（減少了興奮性傳入信號(hào)）引起對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：增加GABA的合成和減少GABA的降解第十八頁(yè)，共40頁(yè)加巴噴丁（派?。﹦┬?每片0.3g3h后達(dá)最大血藥濃度不與血漿蛋白結(jié)合，平均消除半衰期為5-7h首次給藥0.3gqd，第二日0.3gbid，第三日0.3gtid，觀察3-5天，若疼痛緩解，繼續(xù)該劑量治療；效果欠佳者調(diào)整劑量。第十九頁(yè)，共40頁(yè)加巴噴丁（派?。┫到y(tǒng)：腹瀉、便秘、口干、惡心、嘔吐、胃腸脹氣。代謝和營(yíng)養(yǎng)紊亂：體重增加、高血糖。神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈，嗜睡，以及周圍性水腫；共濟(jì)失調(diào)、思維異常、異常步態(tài)、不配合、感覺遲鈍。呼吸系統(tǒng)：咽炎。皮膚和附屬器官：皮疹。特殊感官：弱視、復(fù)視、結(jié)膜炎、中耳炎。第二十頁(yè)，共40頁(yè)普瑞巴林調(diào)控上行傳導(dǎo)通路神經(jīng)損傷后，脊髓背角鈣離子通道上的α2-δ亞基增量表達(dá)，促成了損傷誘發(fā)的神經(jīng)可塑性改變，引發(fā)鈣離子依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，發(fā)生中樞敏化。普瑞巴林與α2-δ亞基結(jié)合，抑制電壓門控鈣離子通道（VGCC）向背角的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)控突觸前膜VGCC的開放，減少鈣離子內(nèi)流，降低神經(jīng)元興奮性，從而起到止痛、抗焦慮和抗驚厥的作用同時(shí)改善疼痛和睡眠、情緒如焦慮和抑郁等癥狀第二十一頁(yè)，共40頁(yè)普瑞巴林調(diào)控下行抑制通路普瑞巴林與α2-δ亞基結(jié)合，抑制了GABA能神經(jīng)元（抑制性中間神經(jīng)元）的活性，從而消弱了GABA能神經(jīng)元對(duì)下行通路中NE的作用，導(dǎo)致下行抑制作用增強(qiáng)，疼痛緩解。第二十二頁(yè)，共40頁(yè)普瑞巴林（樂瑞卡）劑型:每片75mg口服后可迅速吸收，1.3h達(dá)血藥濃度峰值，24-48h后達(dá)到穩(wěn)態(tài)不與血漿蛋白結(jié)合，約90％以原型從尿中排出，平均消除半衰期為6.3h，腎臟清除率占總清除率的88％，體內(nèi)總清除率為67.0～80.0ml/min。首次給藥75mgbid，根據(jù)疼痛緩解情況調(diào)整劑量第二十三頁(yè)，共40頁(yè)普瑞巴林（樂瑞卡）頭暈和嗜睡是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。意識(shí)模糊、少尿、血尿、水腫、全身不適、肌酸激酶升高、肌無(wú)力、骨骼肌肉疼痛、肌肉僵硬均有報(bào)道，發(fā)生率較低?？赡芤鹜庵芩[，心功能III或IV級(jí)的充血性心衰患者應(yīng)慎用。第二十四頁(yè)，共40頁(yè)氨酚曲馬多片抑制傳導(dǎo)：通過抑制NO的生成，從而抑制疼痛信號(hào)向中樞部位的傳導(dǎo)抑制調(diào)節(jié)：通過抑制NE和5-HT的再攝取，從而增強(qiáng)下行通路對(duì)于疼痛的抑制性調(diào)節(jié)抑制感知：通過抑制P物質(zhì)的釋放，阻止疼痛傳入腦內(nèi)，從而降低大腦對(duì)疼痛的感知第二十五頁(yè)，共40頁(yè)氨酚曲馬多片（及通安）每片含：鹽酸曲馬多37.5mg，對(duì)乙酰氨基酚325mg口服后17分鐘即可起效曲馬多和對(duì)乙酰氨基酚血藥濃度分別在1.8h小時(shí)和0.9小時(shí)后達(dá)到峰值左旋和右旋曲馬多平均半衰期為5.1和4.7h，對(duì)乙酰氨基酚為2.5h對(duì)乙酰氨基酚主要通過肝臟的首過作用代謝；曲馬多及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟消除首次給藥1片bid，根據(jù)疼痛緩解情況調(diào)整劑量，最大劑量不超過6片/d第二十六頁(yè)，共40頁(yè)氨酚曲馬多片（及通安）不良反應(yīng)最常見的副作用是惡心、嗜睡和嘔吐，大多是一過性的，一般用藥一星期可以耐受若開始時(shí)使用低劑量，副作用可明顯減少在長(zhǎng)期使用中，最常見的副作用是便秘和惡心第二十七頁(yè)，共40頁(yè)其他鎮(zhèn)痛藥物鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼?。﹦┬停好科?00mg用法：50mgpoq12h，最大劑量不超過400mg/d鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）活性成分是羥考酮，是即釋和控釋雙重作用的劑型，其有效劑量的38％為即釋型，62％為控釋型。生物利用度是60％～87％，血清半衰期為3～4h，24～36h達(dá)到血藥穩(wěn)定濃度。用法：10mgpoq12h，可加量至30mgpoq12h，無(wú)天花板效應(yīng)第二十八頁(yè)，共40頁(yè)慢性疼痛與抑郁的相關(guān)性疼痛抑郁伴隨癥狀臨床表現(xiàn)腦功能和行為負(fù)反饋負(fù)反饋慢性疼痛往往造成患者痛苦不安，引發(fā)各種軀體與精神緊張，增加易患焦慮和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面抑郁障礙多伴隨各種軀體癥狀，且以疼痛癥狀為主疼痛會(huì)減緩抑郁的康復(fù)，同時(shí)抑郁降低患者對(duì)疼痛治療的依從性；更糟糕的是，疼痛與抑郁同時(shí)對(duì)腦功能和行為產(chǎn)生負(fù)反饋：抑郁導(dǎo)致孤獨(dú)，而孤獨(dú)進(jìn)一步引起抑郁；疼痛導(dǎo)致害怕活動(dòng)，而不活動(dòng)又產(chǎn)生更嚴(yán)重的疼痛第二十九頁(yè)，共40頁(yè)抗抑郁劑

三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)

阿米替林選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）帕羅西?。ㄙ悩诽兀?-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)

文拉法辛（怡諾思）第三十頁(yè)，共40頁(yè)其他牛痘疫苗致炎兔皮提取物（恩再適）藥理作用

☆神經(jīng)修復(fù)作用☆鎮(zhèn)痛作用☆改善冷感、麻木等神經(jīng)癥狀☆免疫調(diào)節(jié)作用☆鎮(zhèn)靜作用第三十一頁(yè)，共40頁(yè)神經(jīng)修復(fù)作用促進(jìn)PC12h細(xì)胞神經(jīng)軸突生長(zhǎng)A.生理鹽水培養(yǎng)基B.加入恩再適0.1NU/mlCopyright?2007VanworldPharmaceutical(Rugao)CompanyLimited.Allrightsreserved第三十二頁(yè)，共40頁(yè)鎮(zhèn)痛作用中樞性鎮(zhèn)痛機(jī)制：作用于5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)，激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)外周性鎮(zhèn)痛機(jī)制：抑制炎癥介質(zhì)緩激肽的生成Copyright?2007VanworldPharmaceutical(Rugao)CompanyLimited.Allrightsreserved第三十三頁(yè)，共40頁(yè)其他α-硫辛酸在水溶性或油溶性基質(zhì)中均為強(qiáng)力抗氧化劑?？寡趸饔帽憩F(xiàn)在四個(gè)方面：(1)自由基清除能力；(2)協(xié)助內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽、維生素C、維生素E的再生；(3)螯合金屬的能力；(4)對(duì)氧化蛋白的修復(fù)能力。

第三十四頁(yè)，共40頁(yè)α-硫辛酸

阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用，抑制醛糖還原酶，阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，因而可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神經(jīng)病變。第三十五頁(yè)，共40頁(yè)其他療法

對(duì)于頑固性疼痛患者，可考慮

§脊髓電刺激治療

§鞘內(nèi)藥物輸注治療第三十六頁(yè)，共40頁(yè)脊髓電刺激治療

脊髓電刺激治療（SpinalCordStimu