藥物代謝動力學課件

2第二章藥物代謝動力學第二章藥物代謝動力學（藥動學）

學習重點掌握基本參數(shù)及概念:生物利用度、血漿半衰期、表觀分布容積、肝藥酶抑制劑和誘導劑、首關消除、離子障、pKa、肝腸循環(huán)等.掌握藥物消除動力學：零級動力學,一級動力與藥物半衰期(t1/2)的理論與實際意義.熟悉藥物的跨膜轉運:被動轉運和主動轉運.了解吸收、分布、生物轉化與排泄極其影響因素。2第二章藥物代謝動力學

第二章藥物代謝動力學（藥動學）

藥物代謝動力學（pharmacokinetics)研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄等的量變過程。

第一節(jié)藥物的轉運（transport)

藥物要達到作用部位，必須跨過具有類脂質的生物膜,所以亦稱藥物的跨膜轉運。一、藥物通過細胞膜的方式

1、被動轉運（passivetransport)分為簡單擴散和濾過兩種，多數(shù)藥物按前者進行轉運。該轉運是藥物由高濃度一側向低濃度一側轉運，其特點:不需載體、不能逆差轉運、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。2第二章藥物代謝動力學

第二章藥物代謝動力學（藥動學）

藥物代謝動力學（pharmacokinetics)研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄等的量變過程。

第一節(jié)藥物的轉運（transport)

藥物要達到作用部位，必須跨過具有類脂質的生物膜,所以亦稱藥物的跨膜轉運。一、藥物通過細胞膜的方式

1、被動轉運（passivetransport)分為簡單擴散和濾過等，多數(shù)藥物按前者進行轉運。該轉運是藥物由高濃度一側向低濃度一側轉運，其特點；不需載體、不能逆差轉運、不消耗能量、無飽和性和競爭性抑制現(xiàn)象。2第二章藥物代謝動力學被動轉運（1）簡單擴散：藥物依照脂溶性通過細胞膜。藥物有解離型和非解離型兩種互變形式：解離型藥物脂溶性?。O性大），較難擴散；非解離型藥物脂溶性大（極性?。?，易擴散。（2）過濾（膜孔擴散）：小分子藥物可直接通過生物膜的膜孔而擴散。（3）易化擴散：也稱不耗能載體轉運。有載體、有競爭性抑制現(xiàn)象、但不消耗能量、不能逆差轉運。（特殊轉運）2第二章藥物代謝動力學

簡單擴散的條件：脂溶性（極性）、分子質量、濃度差。脂溶性：絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，均有解離型與非解離型，后者脂溶性高。

現(xiàn)以弱酸性藥物為例說明（Henderson-Hassalbalch方程）

HAKa為解離常數(shù)，是指酸或堿在解離平衡時溶液中解離型與非解

Ka=離型濃度的比值。

-logKa=-log=-log[H+]

-

log

pKa=pH-logpH-pKa=log取反對數(shù)得[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]pH分配學說：藥物轉運的速度取決于接觸藥物的環(huán)境pH和藥物的pKa。H++A-2第二章藥物代謝動力學

10pH-pKa

=

即

當pH=pKa時[HA]=[A-

]

弱堿性藥物則相反10pKa-pH=即

例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血漿中，解離型各是多少？胃液中：101.4-3.4==10-2=1/100[HA]占99%.[A-]占1%

血漿中：107.4-3.4==104=10000/1[A-]占99.99%[HA]占0.01%

離子障：是指非離子型藥物可以自由透過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側的現(xiàn)象。][[HA]A-[離子型][非離子型][BH+

][B]][[HA]A-[A-][HA][離子型][非離子型]pKa是弱酸或弱堿性藥物溶液在50%解離時的pH值2第二章藥物代謝動力學

10pH-pKa

=

即

當pH=pKa時[HA]=[A-

]

弱堿性藥物則相反10pKa-pH=即

例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4的血漿中，解離型各是多少？胃液中：101.4-3.4==10-2=1/100[HA]占99%.[A-]占1%

血漿中：107.4-3.4==104=10000/1[A-]占99.99%[HA]占0.01%

離子障：是指非離子型藥物可以自由透過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側的現(xiàn)象。][[HA]A-[離子型][非離子型][BH+

][B]][[HA]A-[A-][HA][離子型][非離子型]2第二章藥物代謝動力學簡單擴散的規(guī)律：1.弱酸藥在酸性體液中，或弱堿藥在堿性體液中的解離度小，藥物易通過生物膜擴散轉運；當生物膜兩側pH值不等時，弱酸藥易由較酸側進入較堿側，弱堿性藥則相反，易由較堿側進入較酸側。2.弱酸藥（巴比妥類、阿司匹林）可由胃中轉運到較堿的血漿中去，而弱堿藥（嗎啡、利血平）則很少自胃中吸收。3.細胞外液（pH=7.4）較細胞內液（pH=7.0）為堿，所以弱酸藥在細胞外液中濃度高，堿化體液后，可加速弱酸藥由細胞內液向細胞外液擴散，有利于解除弱酸藥中毒（巴比妥類）。4.堿化尿液可使弱酸藥在腎小管的被動重吸收減少，有利于弱酸藥經腎排泄。2第二章藥物代謝動力學

二、影響藥物通透細胞膜的因素藥物通透細胞膜的速度與利用的膜面積大小有關。藥物通透細胞膜的速率與膜兩側的濃度差、膜面積、藥物分子的脂溶度、細胞膜的厚度等因素有關。血流量的改變也可影響細胞膜兩側的藥物濃度差。血流量豐富、流速快、可使藥物的跨膜速率增高。2、主動轉運：也稱逆流轉運。特點：①逆濃度梯度透過細胞膜；②細胞膜為轉運提供載體；③消耗能量；④具有飽和性（競爭性抑制）如青霉素與丙磺舒。2第二章藥物代謝動力學第二節(jié)藥物的體內過程

一、吸收

1、胃腸道給藥(口服)

（1）胃：在胃內吸收較少。因胃內容物排空迅速、吸收表面積小、胃內又是酸性環(huán)境。（2）腸：大部分藥物在此吸收。因小腸全長280cm，直徑4cm，表面積達200m2.。血流量大。腸內容物pH為4.8～8.2，有利于弱酸或弱堿性藥物吸收

吸收分布生物轉化排泄指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。2第二章藥物代謝動力學

藥物在胃腸吸收途徑為；胃腸粘膜毛細血管門靜脈肝臟體循環(huán).

某些藥物在通過肝臟時，經過滅活代謝，進入體循環(huán)的藥量減少，叫做首關消除（firstpasselimination)。

影響胃腸道吸收的因素：

1）藥物本身的理化性質（溶解度和解離速度）；

2）胃腸內容物；

3）胃腸蠕動；

4）藥物相互作用及其他?？谇换蛑蹦c給藥吸收面積小，但避免首關消除

2第二章藥物代謝動力學2、注射給藥：有皮下注射、肌肉注射等。(靜脈注射)

藥物通過毛細血管壁進入血液循環(huán)，一般吸收快而完全。影響注射吸收的因素：

1）制劑的溶解度；2）局部組織的血流量。3、呼吸道給藥:（吸入)肺泡表面積大（200m2)、血流量大。氣體、揮發(fā)性藥物或藥物溶液經霧化后均可吸收。4、皮膚粘膜給藥：完整皮膚吸收能力很差，但脂溶性高的藥物如硝酸甘油、敵百蟲等可由皮膚吸收。促皮吸收劑氮酮等可促進藥物經皮吸收。粘膜吸收能力強。5、舌下給藥:

舌下給藥可避免口服后被肝臟代謝,如硝酸甘油.舌下給藥可避免首關效應.6、局部用藥：鼻、眼、喉、陰道、直腸等部位產生局部作用。2第二章藥物代謝動力學

二、分布

指藥物從血液向組織間液和細胞內液轉運的過程。一般來說：組織血流量大者，藥物分布的較快；組織對藥物親和力大者，藥物分布的較多。

影響分布的因素：

1.藥物的理化性質、脂溶性、毛細血管通透性及局部的pH值等因素有關；

2.藥物與血漿蛋白的結合：酸性藥物多與白蛋白結合，堿性藥物多與α1酸性糖蛋白結合。

（血漿蛋白）結合型藥物的特點：（1）不能通過細胞膜，不易從腎小球濾過；（2）暫時失去藥理活性；（3）結合是疏松、可逆的；2第二章藥物代謝動力學

（4）具有飽和性和競爭性：在同時應用兩種蛋白結合率都很高的藥物時，可發(fā)生競爭性置換現(xiàn)象。如抗凝血藥華法林（結合率99%），保泰松（結合率98%）。

血漿蛋白結合率：治療量時，在血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分率。用量加大，血藥濃度增高時，結合量增加，而結合率降低。

3、器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的組織轉移，這種現(xiàn)象稱為再分布（redistribution)。肝、腎、腦等血流量大，脂肪、結締組織等則較小。如硫噴妥鈉的分布。當分布達到“平衡”時，各組織中藥物濃度并不均等，這種“平衡”稱為假平衡。2第二章藥物代謝動力學

4、細胞結合：某些藥物與細胞成分具有特殊親和力。從而使藥物在這些組織中的濃度高于血漿濃度：

碘---甲狀腺、氯喹---肝臟、四環(huán)素---骨齒。5、體內屏障：（1）血腦屏障：腦組織毛細血管內皮細胞間連接緊密，外表面幾乎全部為星形膠質細胞所包圍。許多分子量大、極性高的藥物不能穿透，脂溶性高或分子量小的藥物可透過。（2）胎盤屏障：通透性與一般毛細血管無差別，一般藥物可通過屏障進入胎兒體內。

（3）血眼屛障:吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低于血液，此現(xiàn)象是血眼屛障所致。2第二章藥物代謝動力學

三、代謝（生物轉化）（biotransformation）

藥物在體內的化學結構的變化稱為生物轉化。（一）藥物代謝的作用代謝是藥物在體內消除的重要途經。（二）藥物代謝的部位肝臟是藥物代謝的主要器官，還有胃腸道、肺、皮膚、腎臟等。（三）藥物代謝的步驟

氧化、還原或水解、結合2第二章藥物代謝動力學

三、代謝（生物轉化）（biotransformation）

藥物在體內的化學結構的變化稱為生物轉化。主要在肝進行，能將脂溶性藥物轉化為極性大、水溶性高的代謝物而利于排出。生物轉化與排泄統(tǒng)稱為消除（elimination)。

1、生物轉化步驟：

第一步為氧化、還原或水解，通常使藥物失效，但少數(shù)反而活化，如環(huán)磷酰胺轉化為醛磷酰胺才有抗癌作用。

第二步為結合，結合后的產物藥理活性降低或消失，水溶性增加易經腎排出。

2第二章藥物代謝動力學2、肝藥酶：是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的簡稱，主要成分是細胞色素p-450酶系統(tǒng)，簡稱CYP（還原型CYP與一氧化碳結合時，在波長450nm處有一最大吸收峰，故名）。參與許多生理代謝物及數(shù)百種藥物的轉化。

特性：專一性低，易飽和，個體差異大，易受藥物的誘導或抑制。

肝藥酶誘導劑：是指能誘導提高肝藥酶活性的藥物，是藥物產生耐受性的原因之一。

肝藥酶抑制劑：是指能降低、抑制肝藥酶活性的藥物，如氯霉素等與苯妥英鈉的合用。2第二章藥物代謝動力學

藥物轉化后其生物活性的變化形式：

1.由活性藥物轉化為無活性代謝物。這是藥物最普通的轉化方式；

2.由無活性藥物轉化為活性代謝物。環(huán)磷酰胺醛磷酰胺；

3.由活性藥物轉化為仍有活性的代謝物。非那西汀撲熱息痛；

4.由無毒或毒性小的藥物轉化為毒性代謝物。異煙肼乙酰異煙肼。2第二章藥物代謝動力學

四、排泄排泄（excretion)是藥物的原型或其代謝物由機體排出體外的過程。

1、腎排泄：腎臟是主要的排泄器官（1）腎小球濾過：腎小球毛細血管膜的通透性較大。（2）腎小管分泌：是主動過程，需要載體；（3）腎小管重吸收：通過主動或被動過程重吸收。脂溶性藥物重吸收多，水溶性藥物重吸收少；增加尿量可降低腎小管細胞兩側的藥物濃度梯度，減少其重吸收，因而增加某些藥物的排泄。

弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄多；弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收少，排泄多。2第二章藥物代謝動力學

2

、消化道排泄：通過胃腸道壁脂質膜自血漿內以被動擴散方式排入胃腸腔內,腸細胞膜上的P-糖蛋白也可將藥物從血液內分泌排入腸道.3、膽汁排泄：有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸結合后、隨膽汁排到小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)，膽道引流病人藥物血漿半衰期將明顯縮短。4、乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂質，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排泄。5、其他途徑排泄：肺、汗腺、唾液及淚液等，但量很少。2第二章藥物代謝動力學

第三節(jié)體內藥量變化的時間過程時效關系：藥物效應隨時間的推移而變化的關系。時量關系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關系。峰值濃度（Cmax）：藥物在體內達到的最大濃度。達峰時間（Tpeak）：從給藥時至峰值濃度的時間。曲線升段主要是吸收過程曲線降段主要是消除過程潛伏期持續(xù)期殘留期2第二章藥物代謝動力學

第三節(jié)體內藥量變化的時間過程時效關系：藥物效應隨時間的推移而變化的關系。時量關系：血藥濃度隨時間的推移而變化的關系。峰值濃度（Cmax）：藥物在體內達到的最大濃度。達峰時間（Tpeak）：從給藥時至峰值濃度的時間。曲線升段主要是吸收過程曲線降段主要是消除過程AUC：曲線下面積2第二章藥物代謝動力學藥動學基本參數(shù)及概念

1.生物利用度（bioavailability)是指服用藥物后能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度。F=A/D×100%A：進入體循環(huán)的藥量；

D：服藥劑量。

絕對生物利用度Ｆ＝×100%

相對生物利用度：是在同一給藥途徑下，對不同制劑進行AUC比較。

F=×100%

口服等量藥物后AUC靜注定量藥物后AUC受試藥AUC標準藥AUCAUC（曲線下面積）：血藥濃度隨時間變化的積分值；代表藥物被吸收的總量。2第二章藥物代謝動力學藥動學基本參數(shù)及概念

1.生物利用度（bioavailability)是指服用藥物后能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度。F=A/D×100%

A：進入體循環(huán)的藥量；

D：服藥劑量。

絕對生物利用度Ｆ＝×100%

相對生物利用度：是在同一給藥途徑下，對不同制劑進行AUC比較。

F=×100%

口服等量藥物后AUC靜注定量藥物后AUC受試藥AUC標準藥AUC2第二章藥物代謝動力學2.藥物血漿半衰期（t1/2，消除半衰期）：血漿藥物濃度降低一半所需的時間。意義后述。3.表觀分布容積（Vd）：當血漿和組織內藥物分布達到平衡時，藥物在體內以相同于血漿濃度分布時所占體液的容積。即體內藥量（A）與血漿藥物濃度（C）之比。

Vd=

單位：L或L/kg如：A藥體內藥量600μg，血藥濃度3μg/L，

Vd=600/3=200LB藥體內藥量600μg，血藥濃度60μg/L，

Vd=600/60=10LA（mg）C0（mg/L）2第二章藥物代謝動力學

如給予同一劑量的不同藥物，血藥濃度大則分布容積小，表示藥物在體內分布范圍窄；血藥濃度小則分布容積大，表示藥物在體內分布范圍廣，組織中藥物較多，有濃集現(xiàn)象。4.清除率（clearance，CL）：單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除干凈。

CL=ke·Vd

單位：L·h-1

ke為消除速率常數(shù)。5.消除速率常數(shù)（ke）：表示單位時間內藥物被消除的百分比，用h-1或min-1表示。不表示單位時間內消除的實際藥量，而是體內藥量瞬時消除的百分率。因為藥量是不斷地從體內消除，體內剩余藥量時刻變化著，故單位時間內實際消除的藥量隨時間遞減。2第二章藥物代謝動力學第三節(jié)房室模型這個房室不是解剖學上的概念。根據(jù)藥物在體內的轉運規(guī)律，將機體分為一個或若干個獨立單元，以數(shù)學的方法對藥物在體內的吸收、分布和清除的特性作出模式圖。

一室模型：假定給藥后可立即均勻地分布到機體的各個部位，在血漿、組織和體液間處于動態(tài)平衡的“均一體”。在體內分布迅速達到平衡。

二室模型：假定機體由2個房室組成，既中央室和周邊室，藥物進入體內首先分布到中央室，然后再分布到周邊室。2第二章藥物代謝動力學

第四節(jié)藥物消除動力學

藥物在體內隨時間變化可用下列基本通式表達：

=-

k·Cn

單位時間內血藥濃度的瞬時變化率，即血漿中藥物消除速度與血漿中藥物濃度（C）和消除速率常數(shù)（ke）成正比。

n是微分方程中的階次，n=1時為一級動力學；n=0時為零級動力學。dcdt2第二章藥物代謝動力學一、一級消除動力學

是指體內藥物的血藥濃度以恒定的比值進行消除（恒比消除）。血漿藥物濃度越高。單位時間內消除的藥量亦多。其方程式為；

=－ke·C

將上式積分得Ct=C0e-ke·t

取自然對數(shù)lnCt=lnC0–ke·t換算成常用對數(shù)logCt=logC0-

t

t=log

×

dcdtke2.303C0Ctke2.3032第二章藥物代謝動力學C0Ctt=log

×

當Ct=1/2C0

時，t=t1/2

則：t1/2=log2×=0.301×

所以t1/2=

ke2.303ke2.303ke2.303ke0.6932第二章藥物代謝動力學t1/2=

大多數(shù)藥物在常用量時，按一級消除動力學消除。特點：1.每一藥物都有特定的ke，體內藥物單位時間按一恒定百分比消除（恒比消除）；2.血漿半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑量）的t1/2；3.一次給藥，經過5個t1/2

后，體內剩余藥量低于3.13%時，認為藥物從體內基本清除。4.規(guī)則重復給藥，經過5個t1/2

后，消除速度與給藥速度相等，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。ke0.693藥物經過若干t1/2

后體內剩余百分比t1/2

倍數(shù)體內剩余分數(shù)體內剩余百分比

0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.782第二章藥物代謝動力學t1/2=

大多數(shù)藥物在常用量時，按一級消除動力學消除。特點：1.每一藥物都有特定的ke，體內藥物單位時間按一恒定百分比消除（恒比消除）；2.血漿半衰期恒定，每一藥物有特定（不依賴劑量）的t1/2；3.一次給藥，經過5個t1/2

后，體內剩余藥量低于3.13%時，認為藥物從體內基本清除。4.規(guī)則重復給藥，經過5個t1/2

后，消除速度與給藥速度相等，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。ke0.6932第二章藥物代謝動力學血藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css）規(guī)則重復給藥，經過一定時間（5個t1/2）后基本達到平衡時的藥物濃度稱穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值。此時藥物吸收量與消除量基本達到平衡。恒速靜脈滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達Css

；分次給藥血藥濃度則上下波動，給藥間隔時間越長則波動越大。達到穩(wěn)態(tài)濃度后，如果調整劑量，需再經過5個t1/2才能達到新的穩(wěn)態(tài)濃度。2第二章藥物代謝動力學

在分次恒量給藥時，達到Css時，體內藥量（Ass)是維持劑量（Dm）與體內上一劑量殘留藥物的和，藥物在體內不斷積累最終達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css）。則當時的血漿藥物濃度（Cp）的極限值為2Cmax。2第二章藥物代謝動力學

大多數(shù)藥物在體內按一級消除動力學消除，重復給藥達到穩(wěn)態(tài)濃度的特點是：1.重復給藥，間隔時間不變，增加每次用藥的劑量，不能加速到達坪值（Css）的時間，但可以增加坪值的高度；反之，降低坪值的高度。2.重復給藥，單位時間內用藥總量不變，縮短給藥間隔時間，則血藥濃度波動減小，不影響達到坪值的時間及高度；反之，增大給藥間隔時間，則血藥濃度波動增大，也不影響達到坪值的時間及高度。3.重復給藥，間隔時間為1個t1/2，首次劑量加倍，可以迅速到達坪值。除少數(shù)t1/2特長或特短的藥物外，一般可以采用每隔一個t1/2給予半個有效量并將首次劑量加倍，是有效、安全、快速的給藥方法。2第二章藥物代謝動力學2第二章藥物代謝動力學

二、零級消除動力學

是指血漿藥物按恒定的量進行消除，其速率與血藥濃度無關，不呈比例消除。多數(shù)情況下是藥量過大，超過機體最大消除能力的緣故。其方程式為：

=-KC0

=-K

積分得Ｃt=C0-Ktt=

當：Ct=1/2C0

時t=t1/2t1/2=K為等差差值，實際是機體消除藥物的最大速度。dcdtC0－CtK0.5C0K2第二章藥物代謝動力學零級消除動力學特點1.血漿藥物按恒定的速度進行消除（恒量消除），其消除速度與血漿濃度無關。2.t1/2不恒定（依賴劑量的t1/2隨血藥濃度的高低而變化。3.重復給藥，Css隨劑量增加而超比例地增加，到達Css的時間無限長，非常容易引起蓄積中毒。4.停藥后，藥物從體內清除的時間依原血藥濃度而定。藥物消除過程：A藥（按一級動力學消除），ke=0.1h-1t1/2

血藥濃度（mg/L）

100150225312.546.2553.1361.5670.78藥物消除過程：B藥（按零級動力學消除），K=10mg·h-1。

時間（h）血藥濃度（mg/L）時間（h）血藥濃度（mg/L）

100730190