奧美拉唑合成藥物的制備課件

奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑物發(fā)展史奧美拉唑上市以來.質(zhì)子泵抑制劑己成為胃酸相關(guān)性疾病治療的臨床應(yīng)用廣泛,療效最好的藥物.消化性潰瘍病的治愈率也提高了近20%吒I研究發(fā)展史1973年C嘰唧等證實(shí)在壁細(xì)胞微粒體內(nèi)存在H吖KLAlP酶,即質(zhì)子泵(ProtonPump).當(dāng)時(shí)認(rèn)為味唑環(huán)結(jié)構(gòu)對Ⅱ爰體拮抗作用是必須的.但研究發(fā)現(xiàn)某些含昧唑環(huán)的化臺物強(qiáng)烈抑制胃酸分泌又不具有H2受體拮抗作用.而是對H'/K'-ATP酶起抑制時(shí).每7扣96小時(shí)所有質(zhì)子泵要更新一遍.

奧美拉唑合成藥物的制備Ⅲ吸收人血后.進(jìn)入到壁細(xì)胞的分泌小管,小管泡腔中的酸性環(huán)境后.與H+結(jié)合,失去膜通透性,井在酸的作用下,進(jìn)一步形成活化產(chǎn)物.話化產(chǎn)物與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合.使質(zhì)子泵生括.從而抑制質(zhì)子泵的泌酸功能.3藥理作用3.1抑酸作用:臭美拉唑20--40m暑/d,蘭索拉唑30mg/d.泮托拉唑40m呂舊,雷貝拉唑10me/d,服藥1周,均可抑制24小時(shí)胃酸I的90%.奧美拉唑20mg,d口服.胃潰瘍病人胃液pH由服藥前(3.3±2.1)上升至(5.9±2.1)(P<0.05),十二指腦潰瘍病人胃液pH作用,由此發(fā)現(xiàn)了PPI.1979年HB8耐研究所臺成了奧美拉唑f0恥一prezole).1988年奧美拉唑(I刪)在瑞士上市.隨后上市的有蘭索拉唑,泮托拉唑,冒貝拉唑(Rabeprazole,1998年在日本上市),埃索美拉唑(Esomepmzole.2000年在英國上市),萊米諾拉唑奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑在國內(nèi)外生產(chǎn)狀況奧美拉唑(渥米哌唑，omepmzole，LOSEC，MOPRIAL，簡寫OPZ)為近年國內(nèi)外臨床應(yīng)用的新型、高效安全的抗消化道潰瘍藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為(5一methoxyl一2((4一methoxy一3，5一dimethyl一2一pyridiny1)methy1)sulfiny1)benzimidaol，屬苯并瞇唑類衍生物?，。奧美拉唑的抗消化道潰瘍作用及其作用機(jī)理與其理化性質(zhì)密切相關(guān)。奧美拉唑?yàn)橹苄匀鯄A性藥物，易濃集于酸性環(huán)境中．特異地分布于胃粘膜壁細(xì)胞的分泌膜中。在酸性的條件下奧美拉唑轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺(sulphenamide)的活性形式，然后通過二硫鍵與壁細(xì)胞分泌膜中的H一K一ATP酶(又稱質(zhì)子泵)呈不可逆性結(jié)合而抑制該酶的活性，使壁細(xì)胞分泌胃酸功能明顯減弱，故奧美拉唑又稱為質(zhì)子泵阻斷藥。奧美拉唑合成藥物的制備80％，隨著胃酸分泌量降低，胃內(nèi)pH升高．一般停藥后3—4d胃酸分泌可恢復(fù)到原有水平。臨床藥理研究表明，奧美拉唑可迅速緩解疼痛和燒灼感等癥狀．對十二指腸潰瘍愈合率高于雷尼替丁等H受體阻斷藥．并復(fù)發(fā)率較低141~對反流性食管炎患者的雙盲研究表明，奧美拉唑可明顯減輕胃液對食管的損傷作用．緩解臨床癥狀并促進(jìn)痊愈，其療效明顯優(yōu)于雷尼替丁】。近年．國內(nèi)應(yīng)用奧美拉唑治療消化道潰瘍，并與西米替丁進(jìn)行對照性研究表明．奧美拉唑?qū)ξ笣兒褪改c潰瘍愈合率顯著高于西米替丁】?，F(xiàn)在國產(chǎn)奧美拉唑已研制成功，并與進(jìn)口藥進(jìn)行了化學(xué)、藥理和臨床等多方面的對比研究。采用雙盲、隨機(jī)分組，對162倒(37例胃潰瘍和125例十二指腸潰瘍)進(jìn)行奧美拉唑治療．另有118例用法莫替丁對照治療。。奧美拉唑合成藥物的制備正常志愿者一次口服奧美拉唑，其抗酸作用可維持24h之久，多次口服(一周)可使基礎(chǔ)胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制1．奧美拉唑的藥代動力學(xué)和體內(nèi)處置由于奧美拉唑口服易被酸降解破壞，早期研究多應(yīng)用其緩沖懸浮劑．而今則主要應(yīng)用其臨床常用的腸溶膠囊劑進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。正常受試者一次和多次口服不同劑量的奧美拉唑的藥代動力學(xué)規(guī)律及其主要藥代參數(shù)見表1。研究表明，奧美拉唑膠囊劑口服吸收較快，但不規(guī)則，峰時(shí)間(0．5—7h)，峰濃度(0．22—1．16mg／1)和AUC(039—278mg／l_h)等參數(shù)均存在著明顯的個(gè)體差異性，并且發(fā)現(xiàn)奧美拉唑多次口服給藥的AUC參數(shù)明顯高于單次給藥，分析其原因可能有二：奧美拉唑合成藥物的制備(1)多次給藥后機(jī)體對奧美拉唑的消除能力達(dá)到飽和程度而轉(zhuǎn)入零級消除動力學(xué)，使血藥濃度明顯增高IOJ但必須指出多次給藥時(shí)消除t和消除速率常數(shù)等參數(shù)卻無明顯改變，并大多數(shù)受試者在服藥后24h往往已檢測不出血藥濃度；(2)由于奧拉唑可被酸降解破壞的性質(zhì)，在多次給藥后胃酸分泌明顯，減少環(huán)境pH升高，這樣可能增加藥物的吸收過程，使血藥濃度明顯上升。Andresson等““尚發(fā)現(xiàn)不同給藥方法，劑型及給藥次數(shù)均可影響體內(nèi)藥物的血藥濃度及生物利用度。多次口服奧美拉唑可使AUC增加25％和生物利用度提高36％，而靜脈多次給藥AUC參數(shù)則無明顯改變。根據(jù)藥一時(shí)曲線及消除藥代參數(shù)，奧米拉唑在體內(nèi)消除迅速，但其抗胃酸分沁的效應(yīng)卻可持續(xù)24h之久，故血藥濃度和藥理效應(yīng)不相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)其藥效和AUC參數(shù)卻有一定的相關(guān)性。奧美拉唑合成藥物的制備

奧美拉唑吸收入血后主要和血漿白蛋白結(jié)臺．其血漿蛋白結(jié)合率為g5—96％。藥物可迅速分布于細(xì)胞外液，其Vd為0．14±0．03l／kg，并選擇性地濃集于胃壁細(xì)胞分泌膜中。奧美拉唑不易透過血腦屏障，但易透過胎盤。奧美拉唑在體內(nèi)完全以代謝方式進(jìn)行消除，大多數(shù)正常受試者一次口服常用量(20mg)的消除t約為1h左右。血藥濃度在給藥后4—6h基本消失。其中約有80％代謝物從腎臟排泄和18％左右代謝物由膽汁分泌，最后從糞便中排出[13J~2．奧美拉唑的代謝及其羥化代謝多態(tài)性奧美拉唑在人體內(nèi)完全被肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系統(tǒng)催化下迅速氧化代謝。生成代謝產(chǎn)物主要為5’一羥奧美拉唑(5一hydroxy—omeprazole)．奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑砜(omepmzolesulphone)和少量奧美拉唑硫醚(omeprazolesulfid)?．見圖1。代謝物中僅5’羥奧美拉唑具有微弱的抑制胃酸分泌作用。文獻(xiàn)報(bào)道，人群中無論是一次給藥或多次給藥．奧美拉唑的氧化代謝存在著明顯的個(gè)體差異性．主要表現(xiàn)為某些個(gè)體對藥物的羥化代謝能力低下或發(fā)生缺陷，使原型藥物消除緩慢，消除t，延長和AUC明顯增加，代謝物5’一羥奧美拉唑生成明顯降低．但通過S一原子氧化代謝的代謝物奧美拉唑砜生成顯著增加。據(jù)此，作者認(rèn)為人群中存在著奧美拉唑羥化代謝的多態(tài)性，即在人群中可分為奧美拉唑羥化快代謝者(OPZ—EMs)和慢代謝者(OPZ—PMs)兩種不同的表型。奧美拉唑合成藥物的制備許多研究尚表明．奧美拉唑羥化代謝的多態(tài)性和S一美芬妥英羥化代謝的表型相關(guān)[141即s一美芬妥英的慢代謝者對奧美拉唑的羥化代謝能力亦表現(xiàn)低下，并已知s一美芬妥英羥化代相關(guān)。謝被細(xì)胞色素P4502C類酶所催化．而該酶的活性受CYP2C亞群基因的調(diào)控。因而認(rèn)為奧美拉唑的羥化代謝同樣被P4502C類同I酶所催化，并其羥fE代謝的多態(tài)性主要受遺傳基因變異的影響[151o近年研究尚表明西方白種人、中國人和朝鮮人三個(gè)不同種族的人群均存在有奧美拉唑羥化代謝的多態(tài)性．同樣均與s一美芬妥英羥化代謝表型密切。奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑的生產(chǎn)企業(yè)·產(chǎn)品名稱：奧美拉唑·產(chǎn)品分類：藥品/化學(xué)原料藥·英文名稱：Omeprazole·批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980202·主要規(guī)格：原料藥原料藥·批準(zhǔn)日期：2002-10-16聯(lián)系方式公司名稱：汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠奧美拉唑合成藥物的制備

2008-05-19珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠40mg/支/盒2010-10-26峨眉山通惠制藥有限公司40mg*10支0.63元2010-10-26遼寧天龍藥業(yè)有限公司40mg*1支1.50元2010-10-26浙江元2010-10-26浙江亞太藥業(yè)股份有限公司40mg*1瓶1.86元

奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑鎂腸溶膠囊國藥準(zhǔn)字Z20065477價(jià):￥18.00元奧美拉唑鎂腸溶膠囊￥20.00￥18.00元吉法酯片進(jìn)口藥品注冊證號H20090150價(jià):￥49.00元本信息來自：21世紀(jì)藥店網(wǎng)，網(wǎng)上藥店，網(wǎng)上買藥，全國客服熱線：4006668866奧美拉唑合成藥物的制備產(chǎn)品名稱：注射用奧美拉唑鈉海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司商標(biāo)名/商品名：招商區(qū)域：全國產(chǎn)品類別：其他藥品類別：OTC

批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字號生產(chǎn)單位：海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)有限公司劑型：規(guī)格：成份：用法用量：

奧美拉唑合成藥物的制備注射用奧美拉唑鈉馬鞍山豐原制藥有限公司40mg*10瓶瓶1000注射用胞磷膽堿鈉福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司0.5g支900注射用苯巴比妥鈉上海新亞藥業(yè)有限公司0.1g*1000瓶1000注射用復(fù)方甘草酸苷哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司40mg支600注射用更昔洛韋浙江亞太藥業(yè)股份有限公司0.25g瓶400注射用果糖二磷酸鈉(帶水)珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠10g瓶60注射用果糖二磷酸鈉(帶水)珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠5g瓶60注射用降纖酶長春國奧藥業(yè)有限公司10單位支1000注射用降纖酶遼寧天龍藥業(yè)有限公司5u*10支支600注射用利福霉素鈉黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司0.25g支600注射用腦蛋白水解物山西普德藥業(yè)有限公司60mg支600注射用腦蛋白水解物（尤尼泰海南通用同盟藥業(yè)有限公司30mg*30支支600奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑國藥準(zhǔn)字H10980202原料藥汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)鮀濱制藥廠

奧美拉唑腸溶片產(chǎn)品信息發(fā)布時(shí)間：2009-2-23更新時(shí)間：2010-1-5招商單位：上海華氏制藥天平制藥廠商標(biāo)名/商品名：華澳美產(chǎn)品性質(zhì)：處方藥招商區(qū)域：全國藥品類別：西藥產(chǎn)品---消化系統(tǒng)批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19980124生產(chǎn)單位：上海華氏制藥有限公司天平制藥廠劑型：腸溶片規(guī)格：20mg14片成份：奧美拉唑，化學(xué)名5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亞砜}-1H-苯并咪唑用法用量：口服，不可咀嚼。奧美拉唑合成藥物的制備1、國內(nèi)市場,奧美拉唑持續(xù)升溫奧美拉唑以全球數(shù)十億人二十年的使用驗(yàn)證了其卓著的療效和可靠的安全性。較之其它質(zhì)子泵制劑類產(chǎn)品，奧美拉唑具體安全性高，性價(jià)比合理的特征。是第一個(gè)由處方走向OTC的同類產(chǎn)品，從醫(yī)生到病人的認(rèn)知度、信任度都是首當(dāng)其沖。2、常態(tài)穩(wěn)定性好，確保定位釋放很多患者在使用此類藥物一段時(shí)期后感覺到療效不穩(wěn)定的問題，此問題可能與制劑的穩(wěn)定性（含量不變，性質(zhì)變化）和定位釋放（是否全部在腸道溶解吸收有關(guān)。腸溶片比膠囊、微丸等的優(yōu)勢在于：華澳美解決了奧美拉唑制劑的兩大問題：常態(tài)穩(wěn)定性問題和準(zhǔn)確釋放（全部腸溶）問題。奧美拉唑合成藥物的制備3、先進(jìn)工藝，進(jìn)口輔料，進(jìn)口品質(zhì)，國產(chǎn)價(jià)格上海華氏制藥天平制藥廠是國內(nèi)首家取得歐洲認(rèn)證獲得國際制劑OEM訂單的廠家。華澳美壓片、包衣、鋁包皆為全進(jìn)扣設(shè)備，泡罩-鋁塑單片包裝外加雙鋁復(fù)合膜隔離袋，包衣采用世界著名“卡樂康”最先進(jìn)水溶性包衣材料及技術(shù)（國內(nèi)同類廠家仍采用醇溶性包衣材料）。4、知名度高，銷量最大，同品名批文廠家最少，推廣成本最低最具推廣效益奧美拉唑是上世紀(jì)八十年代首個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，至今藥物已經(jīng)具有二十多年臨床治療史，驗(yàn)證了其卓著的療效和可靠的安全性。奧美拉唑腸溶片是口服拉唑類批文最少的品種。正是其知名度高，銷量最大，廠家最少，使得推廣成本最低，同比銷售收益最大。奧美拉唑合成藥物的制備5、我們推廣的優(yōu)勢：，減少流通環(huán)節(jié)，直對終端商，推薦客戶者可按比例提成直接面對終端經(jīng)銷商，減少中間環(huán)節(jié)，建立長期穩(wěn)定的合作關(guān)系；信譽(yù)卓著，不直接經(jīng)營者，可介紹客戶，成交后按比例提成。通用名稱：注射用奧美拉唑鈉商品名稱：堅(jiān)樂批發(fā)價(jià)格：單位：件包裝：規(guī)格：40mg掛網(wǎng)價(jià)格：7.20元零售價(jià)格：8.30元生產(chǎn)廠家：廣東陽江制藥廠有限公司批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑的劑型奧美拉唑腸溶膠囊奧美拉唑腸溶片奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑鈉腸溶片注射用奧美拉唑鈉奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑的作用原理、臨床用途藥理作用是近年來研究開發(fā)的作用機(jī)制不同于H2受體拮抗作用的全新抗消化性潰瘍藥。它特異性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的氫鉀ATP酶的活性，從而抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氫鉀ATP酶又稱做"質(zhì)子泵"，故本類藥物又稱為"質(zhì)子泵抑制劑"。奧美拉唑合成藥物的制備作用與用途本品作用于胃腺壁細(xì)胞，為H+-K+-ATP酶抑制劑，選擇性對胃酸分泌有明顯抑制作用，起效迅速，適用于胃及十二指腸潰瘍，返流性食管炎和胃泌素瘤。能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，對H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用。本品對胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動脈血壓、靜脈血紅蛋白、動脈氧分壓、二氧化碳分壓及動脈血pH。奧美拉唑合成藥物的制備靜脈注射本品后，體內(nèi)分布在肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，分布容積為0.19～0.48L/kg，與細(xì)胞外液體積相當(dāng)。T1/2為0.5～1小時(shí)，慢性肝病患者為3小時(shí)。本品主要在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，代謝產(chǎn)物主要為硫醚、砜和羥基衍生物。對胃酸的分泌無作用，代謝完全，僅少數(shù)以原形排泄。約有80%的代謝物經(jīng)腎排出，部分（18～23%）隨糞便排出。有腸肝循環(huán)過程，血漿蛋白結(jié)合率高，達(dá)95%左右。腎衰患者對本品的清除無明顯變化，肝功能受損者清除半衰期可有延長。①消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。②應(yīng)激狀態(tài)時(shí)并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；③亦常用于預(yù)防重癥疾病（如腦出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）胃手術(shù)后預(yù)防再出血等；④全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。奧美拉唑合成藥物的制備成人口服：治療胃及十二指腸潰瘍及反流性食管炎：每日早晨吞服20mg。胃內(nèi)食物充盈時(shí)，可減少吸收，故應(yīng)餐前或空腹口服。本品治療十二指腸潰瘍療程通常為2-4周，治療胃潰瘍及反流性食管炎療程為4-8周。編輯本段副作用可有頭痛、腹瀉、便秘、腹痛、惡心或嘔吐等，個(gè)別患者有轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素增高、皮疹、眩暈、嗜睡、失眠等反應(yīng)。編輯本段禁忌證①對本品過敏者禁用。②孕婦及哺乳期婦女慎用。③當(dāng)懷疑胃潰瘍時(shí)，應(yīng)首先排除癌癥的可能性，以免延誤診斷。④嚴(yán)重肝腎功能不全者慎用。

用法及不良反應(yīng)奧美拉唑合成藥物的制備

1.不良反應(yīng)及發(fā)生率與雷尼替丁相似，主要有惡心，上腹痛等。皮疹也有發(fā)生，一般是輕微和短暫的，大多不影響治療。2.本品具有酶抑制作用，一些經(jīng)肝臟細(xì)胞色素Ｐ４５０系統(tǒng)代謝的藥物，如雙香豆素、安定、苯妥英鈉等，其藥物半衰期可因合用本品而延長。3.使用本品前，必須排除惡性腫瘤的可能性。因?yàn)槭褂帽酒窚p輕癥狀而使診斷延誤。4.孕婦與哺乳期婦女慎用。本品尚未用于兒童。奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑的工藝合成路線奧美拉唑(omeprazole，1)，化學(xué)名為5-甲氧基一2一[[(4一甲氧基一3，5一二甲基．2．吡啶基)甲基]亞硫?；鵠．1苯并咪唑，是英國AstraZeneca公司開發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑，現(xiàn)已在多國上市，臨床主治消化性胃潰瘍和反食性胃炎HJ。1的合成方法較多，常用2，3，5．三甲基吡啶經(jīng)氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、堿性水解、氯化亞砜氯化，與2一巰基一5一甲氧基苯并咪唑奧美拉唑合成藥物的制備縮合成硫醚，最后氧化制得l。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)，在硝化制得2，3，5．三甲基．4．硝基毗啶．Ⅳ．氧化物(3)后，不經(jīng)甲氧基化反應(yīng)，直接在乙酐中重排，再經(jīng)鹽酸水解得2一羥甲基一3，5一二甲基一4一硝基吡啶(4)，4-b氯化亞砜反應(yīng)得2．氯甲基．3，5．二甲基．4．硝基吡啶鹽酸鹽(5)，5~12．巰基．5．甲氧基苯并瞇唑在甲醇鈉參與下縮合成硫醚，同時(shí)4．硝基被甲氧基取代，得5．甲氧基一2一[(4一甲氧基一3，5一二甲基吡啶一2一基)甲硫基]一1一苯并咪唑(6)，優(yōu)化反應(yīng)條件為用28％甲醇鈉為甲氧基取代劑，與5的摩爾比奧美拉唑合成藥物的制備合成奧美拉唑的新方法本發(fā)明是關(guān)于合成５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］亞磺?；荩保龋讲⑦溥虻囊粋€(gè)新穎的方法，上述化合物俗稱奧美拉唑。并且本發(fā)明也涉及其藥用劑型的制備，因而也與其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用有關(guān)。制備奧美拉唑的新方法包括在有機(jī)溶劑中，在鈦絡(luò)合物存在條件下，任選地在堿存在條件下，用氧化劑氧化５－甲氧基－２－［［（４－甲氧基－３，５－二甲基－２－吡啶基）甲基］硫代］－１Ｈ－苯并咪唑這個(gè)步驟。奧美拉唑合成藥物的制備申請日：1998年11月03日公開日：2000年02月02日授權(quán)公告日：2004年04月14日申請人/專利權(quán)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司申請人地址：瑞典南泰利耶發(fā)明設(shè)計(jì)人：H·科頓;M·拉松;A·馬特松專利代理機(jī)構(gòu)：中國專利代理(香港)有限公司代理人：馬崇德譚明勝專利類型：發(fā)明專利奧美拉唑合成藥物的制備奧美拉唑制備中使用的設(shè)備奧美拉唑腸溶微丸設(shè)備

奧美拉唑合成藥物的制備反應(yīng)釜分類

反應(yīng)釜主要是用于石油，聚合物，化學(xué)產(chǎn)品，橡膠制品，農(nóng)藥，染料，醫(yī)藥，食品，用來完成硫化，硝化，加氫，烷基化，縮合過程中，如壓力容器，如反應(yīng)釜，反應(yīng)釜，罐分解，聚合和材料通常碳錳鋼，不銹鋼，鋯，鎳基（哈氏合金，蒙乃爾，鎳康）合金及其它復(fù)合材料;

奧美拉唑合成藥物的制備干燥器分類干燥器可按操作過程、操作壓力、加熱方式濕物料運(yùn)動方式或結(jié)構(gòu)等不同特征分類。按操作過程，干燥器分為間歇式(分批操作)和連續(xù)式兩類；按操作壓力，干燥器分為常壓干燥器和真空干燥器兩類，在真空下操作可降低空間的濕分蒸汽分壓而加速干燥過程，且可降低濕分沸點(diǎn)和物料干燥溫度，蒸汽不易外泄，所以，真空干燥器適用于干燥熱敏性、易氧化、易爆和有毒物料以及濕分蒸汽需要回收的場合；奧美拉唑合成藥物的制備按加熱方式，干燥器分為對流式、傳導(dǎo)式、輻射式、介電式等類型。對流式干燥器又稱直接干燥器，是利用熱的干燥介質(zhì)與濕物料直接接觸，以對流方式傳遞熱量，并將生成的蒸汽帶走；傳導(dǎo)式干燥器又稱間接式干燥器，它利用傳導(dǎo)方式由熱源通過金屬間壁向濕物料傳遞熱量，生成的濕分蒸汽可用減壓抽吸、通入少量吹掃氣或在單獨(dú)設(shè)置的低溫冷凝器表面冷凝等方法移去。這類干燥器不使用干燥介質(zhì)，熱效率較高，產(chǎn)品不受污染，但干燥能力受金屬壁傳熱面積的限制，奧美拉唑合成藥物的制備結(jié)構(gòu)也較復(fù)雜，常在真空下操作；輻射式干燥器是利用各種輻射器發(fā)射出一定波長范圍的電磁波，被濕物料表面有選擇地吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃窟M(jìn)行干燥；介電式干燥器是利用高頻電場作用，使?jié)裎锪蟽?nèi)部發(fā)生熱效應(yīng)進(jìn)行干燥。按濕物料的運(yùn)動方式，干燥器可分為固定床式、攪動式、噴霧式和組合式；按結(jié)構(gòu)，干燥器可分為廂式干燥器、輸送機(jī)式干燥器、滾筒式干燥器、立式干燥器、機(jī)械攪拌式干燥器、回轉(zhuǎn)式干燥器、流化床式干燥器、氣流式干燥器、振動式干燥器、噴霧式干燥器以及組合式干燥器等多種。奧美拉唑合成藥物的制備總結(jié)奧美拉唑的藥理與臨床評價(jià)2007-02-01奧奠拉哇(Ometarazole)足瑞士Afa公司開發(fā)盼強(qiáng)效、持久性抗消化硅潰瘍新藥，美國MefckSharp＆Dohme藥廠已生產(chǎn)有商品L0sec。其化學(xué)名為5甲氧基一立((4-~-3，5一二甲基一2一毗啶)一甲基]一亞硫?；?H-~,易溶于堿性溶液。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：。奧美拉唑合成藥物的制備薛疆怍甩與西脒替丁等H：受體阻滯劑不同，本晶能特弊性作用于胃牯膜壁細(xì)1I61上酸分泌最后一步通道H’，K-ATP酶(又名質(zhì)子泵)。用放射性標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)壁細(xì)胞上沉積有津品，用單克瞳抗體也發(fā)現(xiàn)壁售丑胞預(yù)端的泌酸檄管致管機(jī)泡【坷有本品沉積著，。這些部位罡H，K：一AsP酶的所在處。奧美拉唑能與此酥臺的巰基相培管；然后酶恂玨酸作用沖受抑制。單劑i]服本品20+40，或6OmgE可使困受5一肽胄浩索刺激措的酸努泌下降19，w和70。不論是籀礎(chǔ)酸排泄(夜問)、或是其他備莉激(如組豫=苯’環(huán)腺苷酸)所引起的泌酸作甩，奧美拉唑均可榔制之。如每天服翻filg，胃H可話l上升室53，酸分泌可由0．15下降瑩O．002retool／升}堆劑口服6Omg，基l黜胃酸排艟可凝少9l5一肽胃奧美拉唑合成藥物的制備泌索g【起酸排泄減少95，經(jīng)服7最后兩者均可使酸排泄減少iob：逸}日i酸分泌作用常與藥物所給劑量呈正相關(guān)，也與重復(fù)給藥有關(guān)。如單次服20rag或60‘rag,抑酸作用分別為36％和9o，可分別持續(xù)24和72小時(shí)}40m~／天的劑量連續(xù)給5天，其稚酸作用可迭95或100。奧拉美唑不僅有強(qiáng)而持久的抑制酸分泌作用，而且幔l胃粘摸血慌置增_加，錒提高精膜組織前列腺索E濃度，從而對損傷胃粘膜提供細(xì)胞保護(hù)作用。以上所述都是奧美拉噎抗消化性潰瘍病的物質(zhì)基礎(chǔ)與能量菸礎(chǔ)。奧美拉唑的藥物動力學(xué)優(yōu)勢提供了臨床用荮的優(yōu)’良條件。在宅腹時(shí)胃腸道可迅速吸收，進(jìn)食后服吸收略有減慢，服后有95藥l物即與血漿蛋白結(jié)臺，再分布至血液或消化道各組織。一般服后30～4O分鐘，奧美拉唑合成藥物的制備血漿濃度即達(dá)肆值，血液與時(shí)間曲線下面積(AUC)可因重復(fù)給藥麗增加(每天給一次3Omg的平均Aucn3，l，連給7天后平均AUC可迭2019g·”，1，增加85％)，口服半衰期為l～2小時(shí)。一般在服藥后68小時(shí)，太部分代謝產(chǎn)物<羥基與飄衙生物，即缺尿積扭f約‘抽跌戔使'}i}{毽零上無蓄積作用奧美拉唑合成藥物的制備04年～06奧美拉唑腸溶膠囊銷量-價(jià)格相關(guān)分析；奧美拉唑合成藥物的制備2003-2009年奧美拉唑產(chǎn)業(yè)與宏觀經(jīng)濟(jì)周期相關(guān)奧美拉唑合成藥物的制備質(zhì)子泵抑制劑市場前景看好消化性潰瘍是一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來極大的痛苦，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。消化性潰瘍藥物治療成為目前研究開發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。20世紀(jì)80年代問世的質(zhì)子泵抑制劑（Protonpumpinhibitors，PPIS）是目前治療消化性潰瘍病抑制胃酸分泌最有效的藥物，其特點(diǎn)是作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低細(xì)胞中氫離子-鉀離子-三磷酸腺苷酶的活性，從而抑制胃酸分泌第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑，該藥1988年由阿斯特拉公司開發(fā)成功，并在瑞典首先上市。繼奧美拉唑之后，制藥業(yè)又相繼開發(fā)了蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑等質(zhì)子泵抑制劑，奧美拉唑合成藥物的制備人們關(guān)注質(zhì)子泵抑制劑市場的現(xiàn)狀和進(jìn)展。本文就近年來長江流域上海、杭州、南京、武漢、成都和重慶六市樣本醫(yī)院質(zhì)子泵抑制劑用藥情況，結(jié)合臨床應(yīng)用和國內(nèi)外醫(yī)藥市場動態(tài)進(jìn)行分析。1.1資料取自長江流域六市178家樣本醫(yī)院（上海81家、杭州19家、南京21家、武漢24家、成都15家和重慶18家）2006-2008年質(zhì)子泵抑制劑購藥數(shù)據(jù)，國外資料來自IMSWorldReview有關(guān)報(bào)道。1.2方法根據(jù)世界通用的統(tǒng)計(jì)方法，計(jì)算長江流域上海等六市質(zhì)子泵抑制劑常用品種、金額、排序、份額等，結(jié)合臨床應(yīng)用和國內(nèi)外醫(yī)藥市場動態(tài)進(jìn)行分析。奧美拉唑合成藥物的制備2結(jié)果與分析2.1長江流域上海等六市2006-2008年質(zhì)子泵抑制劑購藥金額情況上海等六市質(zhì)子泵抑制劑常用品種為奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑，其中用藥金額名列第1是奧美拉唑，第2是泮托拉唑。據(jù)臨床應(yīng)用證明，質(zhì)子泵抑制劑作用強(qiáng)，止痛速度快，持續(xù)時(shí)間長，療程短，潰瘍愈合的時(shí)間比H2受體拮抗劑快。用于十二指腸潰瘍胃潰瘍、反流性食管炎及卓-艾綜合征，其不良反應(yīng)相對較少，但使用前必須排除癌癥可能，否則易掩蓋癌癥癥狀而延誤診斷。根除幽門螺桿菌（HP）感染，可與阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑等藥物聯(lián)合使用，推出的治療方案有二聯(lián)療法、三聯(lián)療法和四聯(lián)療法等。長江流域上海等六市2006-2008年質(zhì)子泵抑制劑購藥金額情況奧美拉唑合成藥物的制備

質(zhì)子泵抑制劑在世界藥品市場中抗?jié)兯幬镤N售金額第1位一直保持了12年，2003年以后被降膽固醇及三酰甘油藥物超過。近年來質(zhì)子泵抑制劑在世界醫(yī)藥市場銷售金額穩(wěn)步增長，2006年為241億美元，2007年為256億美元，2008年為265億美元。2.2長江流域上海等六市2006-2008年質(zhì)子泵抑制劑品種分析2.2.1奧美拉唑1988年由阿斯特拉公司開發(fā)成功，并在瑞典首先上市，1989年通過美國FDA批準(zhǔn)在美國銷售，商品名為洛賽克。該品曾于1998-2000年連續(xù)3年成為全球暢銷藥之冠，是20世紀(jì)消化性潰瘍治療史上的新里程碑。10多年來阿斯利康制藥公司的產(chǎn)品洛賽克在患者中影響深刻，是治療消化性潰瘍最主要的藥物之一。奧美拉唑靜脈注射治療上消化道出血療效是迅速而肯定的，明顯優(yōu)于法莫替丁靜脈注射，且不良反應(yīng)少。奧美拉唑合成藥物的制備多年來，上海等六市奧美拉唑銷售金額逐年上升，穩(wěn)居消化系統(tǒng)用藥金額第1位，在全部藥物排序中也名列前茅。以奧美拉唑在上海醫(yī)院暢銷藥排序?yàn)槔?006年列第4位，2007年列第3位，2008年列第2位。奧美拉唑行政保護(hù)結(jié)束后，國內(nèi)有100多家企業(yè)陸續(xù)申報(bào)了260多個(gè)產(chǎn)品。江蘇常州第四制藥廠、江蘇聯(lián)環(huán)制藥廠等40多家企業(yè)的產(chǎn)品上市，市場競爭愈加激烈。江蘇無錫阿斯利康制藥公司的洛賽克，由于品牌效應(yīng)，價(jià)格雖然比國產(chǎn)品貴，但仍受患者青睞，2008年銷售金額占杭州醫(yī)院市場的62.92%、占武漢醫(yī)院市場的49.79%、占成都醫(yī)院市場的65.76%、占重慶醫(yī)院市場的27.45%；江蘇常州第四制藥廠產(chǎn)品產(chǎn)量最大，銷售金額占上海醫(yī)院市場的52.02%；江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)公司產(chǎn)品占南京醫(yī)院市場的39.75%。奧美拉唑合成藥物的制備2.2.2埃索美拉唑在世界藥品市場中洛賽克由于受到仿制藥和新的質(zhì)子泵抑制劑的影響，2003年以后呈下滑趨勢，被排斥在前10名外。該公司新推出的洛賽克的S-異構(gòu)體埃索美拉唑（商品名耐信，Nexicim）替代了部份的洛賽克，使洛賽克市場逐步萎縮，耐信能在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，比洛賽克作用更強(qiáng)，在控制胃酸水平減輕疼痛癥狀和促進(jìn)愈合方面更有效[2]。耐信的全球銷售金額逐年增長，是近年來最熱銷的藥品之一。2002年全球銷售金額為19.98億美元，比2001年增長了2倍多；2003年銷售金額為38億美元，比2002年又增長了62%，在世界暢銷藥中排序第7位；2004年銷售金額為48億美元，排序上升笫4位；2005年為57億美元，排序第3位；2006年為67億美元，排序第2位；2007年為72億美元，奧美拉唑合成藥物的制備排序笫3位；2008年為78億美元，排序第3位。而埃索美拉唑在國內(nèi)起步稍晚，由于藥品價(jià)格貴，醫(yī)保政策限制等原因，姍姍來遲，近年來奧美拉唑仍唱主角，上海等六市醫(yī)院用藥增勢不改。但埃索美拉唑不甘落后，上海、杭州、武漢等市用量呈追趕趨勢。2.2.3泮托拉唑泮托拉唑在質(zhì)子泵抑制劑用藥金額排名中列第2，是由德國百克頓（BYKGULDEN）大藥廠開發(fā)的第3個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，1994年在南非首次上市，目前已入圍全球銷售前5