急性冠狀動脈綜合征合并心力衰竭的診斷及治療進展

急性冠狀動脈綜合征合并心力衰竭的診斷及治療進展徐兵石曉鳳上海市仁和醫(yī)院心內(nèi)科上海200431急性冠狀動脈綜合征（acutecoronarysyndromes,ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定性心絞痛（UA），急性非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI），急性ST段抬高的心肌梗死（STEMI）或猝死。急性心力衰竭是ACS常見和重要的并發(fā)癥之一，全球急性冠狀動脈事件注冊登記(theGlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents,GRACE)表明ACS合并急性心力衰竭患者在院內(nèi)及發(fā)病6月內(nèi)的生存率明顯較無急性心力衰竭ACS患者降低。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對于ACS合并急性心力衰竭的診斷及治療均有了更新及完善。一診斷1ACS概念的現(xiàn)代分類及危險分層：ACS的分類與以往截然不同，目前主要是依據(jù)心電圖ST段是否抬高而將其分為ST段抬高的ACS（絕大多數(shù)為STEMI）和無ST段抬高的ACS（包括UA和NSTEMI）。冠脈造影觀察表明前者梗死相關(guān)血管多為完全閉塞病變，其冠狀動脈內(nèi)為含大量纖維蛋白的紅色血栓；而后者多為存在不同程度不規(guī)則狹窄的開放血管，其內(nèi)有富含血小板的白色血栓。此兩種分類的治療對策有很大差異。ACS危險分層的因素包括：高齡（年齡≥70歲）；休息時心絞痛時間長；ST段壓低＞0.1mV；低血壓；心力衰竭；TnI或TnT或CK-MB增高；C反應(yīng)蛋白(CRP)增高；左室功能下降（LVEF＜0.40血流動力學(xué)不穩(wěn)定）；嚴重心律失常（提示室速，室顫）；嚴重冠脈病變；心梗早期不穩(wěn)定性心絞痛。有以上危險因素的ACS患者系高?；颊?。2臨床診斷及分級：ACS患者由于動脈粥樣硬化斑塊破潰，血栓形成，突然引起冠狀動脈血流中斷或顯著減少，心肌缺血，壞死，其發(fā)生急性心力衰竭是由于心臟機構(gòu)、血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌以及基因等方面對心臟壞死或心肌缺血的去適應(yīng)的一個復(fù)雜過程，短期內(nèi)大量丟失心肌細胞引起心肌收縮功能降低是急性心肌梗死患者發(fā)生心衰最顯而易見的原因。對沒有心肌壞死的不穩(wěn)定心絞痛的患者，缺血引起心肌頓抑或冬眠可能是引起左室收縮功能不全的原因之一，冬眠或頓抑的心肌與正常的心肌之間在心室收縮過程中室壁張力的差異將加重心力衰竭的發(fā)生，同時缺血誘發(fā)心肌松弛受損，左室充盈壓生高，引發(fā)心室舒張功能障礙和冠脈灌注壓的減少，后者進一步觸發(fā)低灌注的惡性循環(huán)，缺血還可以引起急性二尖瓣反流，造成肺淤血，加重心衰。依據(jù)病人的臨床表現(xiàn)，可將ACS心衰患者按Killip進行分級：病人沒有充血性心力衰竭的征象屬I級，發(fā)生率占40%-50%，住院病死率6%；II級病人有雙肺底啰音或S3奔馬律，發(fā)生率30%-40%，住院病死率17%；病人有急性肺水腫屬III級，發(fā)生率10%-15%，住院病死率38%；心原性休克患者屬IV級，發(fā)生率5%-10%，住院病死率81%⑴。3心肌標(biāo)志物檢測⑵⑴CK-MB(creatininekinase-MB):此酶往往要在胸痛后6-10h才能提供MI的診斷，此酶的敏感性在MI發(fā)病3h只有30%，6-9h達97%。但此酶若伴有骨骼肌的損傷也可增高，此酶也可見于腸道平滑肌，字宮肌中，尤其是CK酶很高，而CK-MB不甚高，此時診斷MI的價值就更小。近年來用單克隆抗體，酶免疫測定，免除了電泳法時效緩慢的缺點，發(fā)病后2-4h敏感性可達90%。最近還研究CK-MB進入血中經(jīng)羥肽酶分解為兩個亞型，即CK-MB1和CK-MB2。CK-MB是早期AMI極好的生物標(biāo)志，特異性高于肌紅蛋白(MG),以CK-MB1≥1.0u/l，CK-MB2/CK-MB1比值>1.5為診斷標(biāo)準，使其敏感性又有所提高，并比單純CK-MB的增高更快。⑵肌紅蛋白(myoglobin,MG)：此標(biāo)志物可來自骨骼肌和心肌，腎衰時也可增高，因而其特異性就不很高，MG為小的血紅素，并非心肌的特異物，但在心肌損傷時能很快釋放出來，即在出現(xiàn)癥狀后的1-2h就可見于血清中，其高峰為AMI后的4-5h，在AMI后的1-3h內(nèi)血清中測出的敏感性可達62%-100%。由于其半衰期很短，故在較晚的AMI的診斷價值很小。在MI者出現(xiàn)胸痛后1-5h就可進入血循環(huán)。MG陰性，除外MI的價值很大，若3h還陰性，就可除外MI。但若陽性，則需除外其他情況。其除外MI的價值超過CK-MB和TnT。MG若在2h內(nèi)不成倍增高或比基線增高未超過100mg/l，則無MI可能。⑶cTnT和cTnI：此為心肌特異性的肌鈣蛋白，心肌收縮與舒張所必需，其敏感性，特異性比CK-MB高，因該蛋白不存在人體的其他部位，即使CK-MB不高，MI后的死亡率與肌鈣蛋白亦成正比。肌鈣蛋白對手術(shù)后MI的診斷也無影響。此為大分子蛋白從腎臟排除緩慢，MI后3h即開始增高，可在血中存留14天，對再發(fā)MI的診斷尤其有幫助，還可以診斷微小心梗，故對UA和NSTEMI的鑒別有極大幫助。GUSTOIIA研究證實心肌缺血出現(xiàn)的12h，其cTnI增高（>0.1ug/l），其此后30天中的病死率明顯增高。CTnT也有預(yù)后價值，若超過>0.4ug/l，則病死率明顯增高。這兩者對UA也同樣有意義。若患者胸痛后4h或達6h這兩種肌鈣蛋白仍為陰性，就可除外MI。cTnT的特異性比cTnI略低，因在肌病，腎衰時也可陽性，而cTnI一般為陰性。心肌標(biāo)志物的檢測為ACS診斷及危險分層提供重要依據(jù)，同時也對判斷ACS患者是否發(fā)生心衰提供重要線索。4腦利鈉肽及N-末端腦利鈉肽(brainnatriureticpeptide,BNP;Nt-proBNP)的測定：BNP是1988年由Sudon等⑶首先從豬腦內(nèi)分離出來的一種心血管肽類激素。它是鈉利尿肽系統(tǒng)的主要成員，半衰期為23分鐘。BNP是一個含有32個氨基酸的多肽，在它的基因序列中有不穩(wěn)定堿基序列“TATTTAT”，這個不穩(wěn)定堿基序列的存在提示BNP的合成是爆發(fā)式的。BNP主要產(chǎn)生于心肌細胞。在正常人體中，BNP以顆粒形式貯存于左右心房，心室的BNP含量約為心房含量的1/50-1/100⑷，但心房分泌BNP的能力并不與其含有的高濃度相當(dāng)，去除小鼠的心房心臟分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%⑸，這提示BNP主要由心室分泌。BNP在生成過程中等量產(chǎn)生Nt-proBNP，研究表明Nt-proBNP具有更高的血漿濃度和穩(wěn)定性，便于臨床檢測。BNP在正常狀態(tài)下在心室中貯備很少，心室壁的張力增加是BNP釋放的主要原因，輕度心室負荷增加即可使它的mRNA的表達增高，BNP的合成增多，這意味著BNP可以作為左室功能障礙敏感和特異的指標(biāo)。急性心梗后，BNP在16-20h達到高峰，然后血漿水解降低，在2天內(nèi)維持穩(wěn)定。在心肌梗死后第3天，其水平再次升高，在第3天或第4天達到高峰。在有左室功能不全或臨床有心力衰竭表現(xiàn)的患者，其峰值更高⑹。根據(jù)Laplace法則，AMI后梗死區(qū)域的擴張可以使心室壁張力上升，BNP的分泌與BNP的mRNA的表達主要集中在梗死區(qū)與非梗死區(qū)交界的邊緣地帶，此處室壁機械張力最大，BNP的第二次高峰的形成可能與梗死膨展引起的室壁張力增高有關(guān)。這為ACS患者早期診斷心衰并積極治療提供了一種簡單易行的方法。二治療1再灌注治療⑴ST段抬高的ACS治療關(guān)鍵在于早期開通梗死相關(guān)的動脈，迅速恢復(fù)心肌血流，可減輕心肌損傷程度，降低并發(fā)癥，并該善預(yù)后。時間依賴的“開通血管”（openvasculouture）假設(shè)包括4方面：即達到早期恢復(fù)血流；完全的心外膜血流；完全的心肌微循環(huán)血流；血流持續(xù)恢復(fù)。目前開通梗死相關(guān)動脈的主要方法有靜脈溶栓治療與直接經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)。我國于20世紀80年代開始STEMI的靜脈溶栓治療，溶栓藥物主要以尿激酶為主。國內(nèi)鏈激酶溶栓治療STEMI的多中心臨床試驗，結(jié)果顯示60分鐘內(nèi)輸注150萬u鏈激酶溶栓治療在國人是安全有效的，臨床開通率66.6%，出血發(fā)生率9.8%，35天死亡率8.4%，與國外報道相似⑻。進入90年代后我國溶栓才逐步規(guī)范與完善。重組組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶對比研究協(xié)作組比較了小劑量rt-PA與尿激酶治療STEMI的療效，表明50mgrt-PA對國人也能起到良好的溶栓效果⑼。新近的多中心臨床研究正在評價新型溶栓藥物—tenecteplase(TNK-tPA)對國人STEMI患者溶栓治療的安全性與有效性，該藥物半衰期相對較長，可單次靜脈推注，操作方便，很適合院前緊急溶栓治療。直接PCI是STEMI另一種有效的再灌注治療方式。直接PCI與溶栓治療比較，梗死相關(guān)動脈(IRA)再通率高，達到心肌梗死溶栓試驗(TIMI)3級血流明顯多，再比塞率低，缺血復(fù)發(fā)少，且出血（尤其腦出血）的危險性低。根據(jù)Wearer等對10個直接PTCA與溶栓治療的隨機對照試驗，共有2606例AMI患者的匯總分析，其30天病死率在直接PCI組顯著低于溶栓組(4.4%比11.9%,P<0.01),直接PCI明顯減少腦出血總發(fā)生率(6.7%比2.0%,P=0.007)及出血性腦卒中發(fā)生率(0.1%比1.1%,P<0.001)。ACC/AHA指南提出適合再灌注治療而有溶栓治療禁忌證者，直接PCI可作為一種再灌注治療手段(IIa類適應(yīng)證)。STEMI合并急性肺水腫甚至心原性休克患者，血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者，SHOCK試驗的資料表明，直接PCI與初始內(nèi)科治療組比較，可明顯降低6個月病死率（50.3%b比63.1%,P=0.027）。但由于客觀條件，就診轉(zhuǎn)運延誤等問題，目前對于STEMI再灌注治療的選擇仍有分歧。目前眾多學(xué)者認為對再灌注治療究竟選擇溶栓還是直接PCI首先取決于時間窗：發(fā)病3小時內(nèi)若無溶栓禁忌證應(yīng)首選溶栓治療，研究顯示STEMI發(fā)病3小時內(nèi)行溶栓治療的獲益優(yōu)于直接PCI；發(fā)病3-6小時內(nèi)，溶栓及直接PCI效果相當(dāng)；發(fā)病6小時后直接PCI效果明顯優(yōu)于溶栓治療。為了發(fā)揮這兩種方法的優(yōu)勢并克服兩種方法的局限性，目前在此基礎(chǔ)上提出了一種可能提高再灌注效果的有前途的策略---易化PCI(facilitatedPCI)。廣義而言，易化策略包括聯(lián)合應(yīng)用抗血小板，抗栓和（或）減量溶栓治療，在盡可能充分利用藥物治療的普遍和迅速的基礎(chǔ)上，同時利用PCI進一步改善再灌注血流，防止血管閉塞。溶栓易化PCI:PACT試驗(Plasminogen-activatorAngioplastyCompatibilityTrial)比較了直接PTCA合半量阿替普酶(alteplase)聯(lián)合PTCA的效果，這種策略的安全性得到證實，中風(fēng)和大出血在兩組間差異無顯著性。溶栓聯(lián)合GPIIb/IIIa受體抑制劑易化PCI:TIMI-14(ThrombolysisinMyocardialInfarction-14),GUSTO-V(TheGlobalUseofStrategiestoOpenOccludedCoronaryArteriesinAcuteCoronarySyndrome-V),SPEED(StrategiesforPatencyEnhancementintheEmergencyDepartment),INTRO-AMI(theintegrilinandlow-dosethrombolysisonacutemyocardialinfarction)等試驗分別聯(lián)合阿替普酶，瑞替普酶或鏈激酶聯(lián)合阿昔單抗或依替巴肽。這些試驗結(jié)果顯示聯(lián)合用藥可獲得更多的TIMI3級血流和更少的聯(lián)合終點事件。⑵非ST段抬高的ACS早期干預(yù)方面長期爭議的焦點問題是早期介入治療抑或保守治療，尤其是早期介入治療的對象和時機問題。早期公布的TIMIIIIB試驗和VANQWISH試驗(VeteransAffairsNon-Q-WaveInfarctionStrategiesin-Hospital)均未對早期介入提供有利的支持。FRISCII(FraguimandfastRevascularisationduringInstabilityinCoronaryarterydisease)研究第一個證實非ST段抬高的ACS患者在給與低分子肝素以及阿斯匹林和抗心絞痛藥物治療的情況下，早期侵入性治療較保守治療明顯降低終點事件（死亡和MI）發(fā)生率。TACTICS-TIMI18(TreatAnginawithAggrastatanddetermineCostofTherapywithanInvasiveorConservativeStrategyThrombolysisInMyocardialInfarction-study18)研究結(jié)果顯示在給與血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗劑tirofiban的前提下，早期侵入性治療策略優(yōu)于保守治療策略。非常值得注意的是，上述兩個研究均表明高危患者獲益更大，而在低位患者兩種治療策略有著相似的臨床結(jié)果。新公布的RITA-3(RandomizedInterventionTrialofunstableAngina3)研究結(jié)果進一步證實在中等危險非ST段抬高的ACS患者常規(guī)早期介入治療優(yōu)于保守治療。鑒于以上臨床試驗結(jié)果，最新的ACC/AHA指南建議對TnI升高的非ST段抬高的ACS患者進行早期介入治療。2?受體阻滯劑的應(yīng)用?受體阻滯劑是神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，其對心力衰竭治療的機制是由于阻斷了神經(jīng)內(nèi)分泌激活和心肌重構(gòu)之間的惡性循環(huán)，其對慢性收縮性心力衰竭的長期治療效果及預(yù)后均有極大的改善。針對慢性收縮性心力衰竭的大型臨床實驗：CIBIS-II,MERIT-HF和COPERNICUS都因患者病死率的顯著下降而提前結(jié)束。但在ACS合并心力衰竭的患者，特別是急性肺水腫患者，?受體阻滯劑的應(yīng)用目前仍存在爭議，臨床應(yīng)用率極低。GRACE亞組研究⑼提示ACS合并急性心力衰竭的患者在發(fā)病住院期間及6月內(nèi)的死亡率明顯高于ACS無心力衰竭的患者，其主要原因之一是不能及時加用?受體阻滯劑。目前尚無?受體阻滯劑對急性心力衰竭的隨機臨床試驗。哥德堡研究，CAPRICORN試驗,COPERNIUS試驗表明，?受體阻滯劑對急性心梗后，慢性心力衰竭急性失代償后有一定益處。2004年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)?受體阻滯劑專家共識文件建議，按照ESC急性心力衰竭指南所推薦的：有顯著急性心力衰竭的患者，包括肺部羅音超過基底部者中，應(yīng)用?受體阻滯劑必須謹慎。在這些患者中，如有進行性心肌缺血和心動過速，可考慮應(yīng)用美托洛爾（IIb類推薦，證據(jù)水平C級）。然而。對于急性心衰穩(wěn)定后的急性心梗患者，?受體阻滯劑應(yīng)盡早使用（IIa類推薦，證據(jù)水平B級）。慢性心衰患者應(yīng)在急性發(fā)作穩(wěn)定后（通常為4天以后）開始?受體阻滯劑治療（I類推薦，證據(jù)水平A級）。美托洛爾，比索洛爾或卡維地洛口服應(yīng)從極小劑量開始，逐步緩慢的上調(diào)至目標(biāo)劑量，根據(jù)患者個體反應(yīng)確定。3腦鈉肽的應(yīng)用ACS合并心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，如血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，交感神經(jīng)及內(nèi)皮素等縮血管-抗利尿系統(tǒng)占了主導(dǎo)地位，機體會調(diào)動擴血管-利尿系統(tǒng)包括心利鈉系統(tǒng)，去對抗上述系統(tǒng)的作用，若后者的作用不足以對抗前者的作用時，心功能不全會逐步從無癥狀向終末期進展?；谏鲜鰴C制，人們試圖通過增加血中BNP濃度來治療心力衰竭。重組人腦鈉肽(rhBNP)能產(chǎn)生有效的，快速的，劑量相關(guān)性的擴血管作用，并在靜脈滴注期間一直持續(xù)發(fā)揮作用。它能降低全身性血管阻力，全身性動脈壓，肺毛細血管鍥壓，右房壓及平均肺動脈壓。所產(chǎn)生的擴血管作用不引起心率的變化，有利尿，提高心輸出量和（或）降低醛固酮的水平的作用。在失代償性心力衰竭住院患者中，rhBNP能改善患者的癥狀，并能很好的為患者所耐受，比硝酸甘油，多巴胺，米力農(nóng)等更好的緩解急性心力衰竭的癥狀，它的主要不良反應(yīng)為劑量相關(guān)性的低血壓。因此，rhBNP是一個用于急性失代償性心力衰竭住院患者治療的很有前途的擴血管藥物⑽⑾?。Scios公司生產(chǎn)的Nesiritide（重組人腦利納肽）已通過FDA許可并已經(jīng)在美國上市，這是10年來FDA唯一批準上市的治療急性失代償性心力衰竭的藥物。4醛固統(tǒng)拮抗劑的應(yīng)用近年來大量的研究顯示，在心衰的發(fā)生，發(fā)展過程中，神經(jīng)激素系統(tǒng)長期過度增強是慢性心衰進行性惡化的一個重要原因。調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是心衰治療的關(guān)鍵。醛固酮拮抗劑是繼ACE-I和?受體阻滯劑后第三個能降低心衰患者死亡率的藥物⑿。EPHESUS試驗為隨機雙盲安慰及對照試驗，入選了6600例AMI合并有心力衰竭體征，左室射血分數(shù)≤40%的患者。在AMI后3-14天，理想藥物治療的基礎(chǔ)上，隨機分別接受選擇性醛固酮拮抗劑eplerenone（依普利酮）25mg/d，逐增至目標(biāo)量50mg/d（平均43mg/d）或安慰劑。平均隨訪16個月。與安慰及比較，eplerenone使總死亡率下降15%，心血管死亡率下降17%，心臟猝死下降<1%，因心力衰竭住院減少15%，各種原因的住院減少23%，各亞組分析結(jié)果一致。Eplerenone治療未見乳腺增生(0.5%比0.6%)或勃起功能障礙（兩組均為0.9%）增多。eplerenone組的嚴重高血鉀明顯多于安慰劑組（5.5%比3.9%），主要見于基線肌酐清除率低于50ml/min的患者。而eplerenone組的低血鉀顯著少于安慰機組（8.4%比13.1%）.該試驗的主要研究者Pitt指出，醛固酮阻斷可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進一步降低死亡率和并發(fā)癥，應(yīng)代表這一患者群的一類新的治療藥物。5鈣增敏劑RUSSLAN(RaandomizedstudyonSafetyandEffectiveeessofLevosimendaninPatientswithLeftVentricularFailureDuetoanAcuteMyocardialInfarction)研究新型正性肌力藥鈣增敏劑Levosimendan對急性心梗伴急性心衰患者的療效與安全性，504名患者隨機雙盲接受四種不同治療計量和安慰劑，用藥后14天治療組的死亡率明顯降低（19.6%vs11.7%P=0.03），隨著劑量加大，低血壓的副作用增多。Levosimendan0.1–0.2ug/(kg.min)靜點是安全的。6骨髓細胞移植治療心力衰竭2003年美國心臟病學(xué)院(AmericaCardiologycollege,ACC)第52屆科學(xué)年會上休斯敦TexasHeartInstitute報告了心肌內(nèi)注射自體骨髓單核細胞治療心功能不全安全，未見相關(guān)的嚴重并發(fā)癥。其后Strauer等的研究發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)動脈內(nèi)植入自身骨髓單核細胞可顯著縮小梗死區(qū)（由30%±13%降為12%±7%，P=0.005），且顯著小于接受標(biāo)準治療的急性心?；颊撸≒=0.04），每搏輸出量，左室收縮末期容積，收縮能力，梗死區(qū)心肌灌注顯著改善。Wollert設(shè)計了首個隨機對照臨床試驗評價MI后冠狀動脈內(nèi)自體骨髓細胞(BMC)移植的效果。共入選60例STEMI患者，均成功進行了梗死相關(guān)動脈PCI。隨機分為對照組（30例）和BMC移植組（30例）。結(jié)果顯示，對照組患者在6個月時MRI測量的左室功能（LVEF）沒有改善（51.3%比52%,P=NS），BMC移植組患者的LVEF則有6.7%的增加（50%比57%，P=0.0026）。三預(yù)后新近發(fā)表的GRACE亞組研究表明，即使是心肌損傷指標(biāo)正常的ACS患者若合并有心力衰竭則較無心力衰竭的ACS患者院內(nèi)及6個月的生存率明顯降低。GRACE研究是一項關(guān)于住院ACS患者的多中心前瞻性研究。共有14個國家的95家醫(yī)院參加。共有16166名患者進入了該亞組分析：13707名ACS患者既往無而本次發(fā)病確診合并有心力衰竭或心原性休克，其中1778人（13%）心功能Killp分級為II級或III級。確診有心力衰竭的患者在住院期間及發(fā)病6月內(nèi)死亡率均比無心力衰竭的ACS患者明顯增高（分別為12.0%比2.9%,P<0.0001;8.5%比2.8%,P<0.0001）。不穩(wěn)定性心絞痛合并心力衰竭的患者死亡率也較無心衰的UA患者增高(6.7%比1.6%,P<0.0001).用logistic回歸分析，心力衰竭是一項預(yù)測院內(nèi)死亡率的獨立危險因素(oddsration,2.2;P<0.0001)。合并心衰的ACS患者單次住院時間明顯延長及再入院率高。合并心衰的患者行PCI治療，應(yīng)用?受體阻滯劑，他汀類藥物率較低，這也促使了合并心力衰竭的ACS患者死亡率高。參考文獻⑴陳在嘉，高潤霖，主編。冠心病。北京：人民衛(wèi)生出版社，2002。980-981⑵何秉賢。急性冠狀動脈綜合征心肌標(biāo)志物檢測的現(xiàn)狀。中華心血管雜志，2003，31：67-68⑶SudonT,Kangawak,MinaminoN,etal.A