新藥立項(xiàng)及新藥研究開發(fā)整體思路

新藥開發(fā)研究整體思路新藥研發(fā)的重要性越來(lái)越為人們所注意，目前國(guó)內(nèi)藥物研究市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)可以用白熱化來(lái)形容。2005年之前，科研院所一直都是我國(guó)新藥研發(fā)的主體，特別是一些具有高科技含量的創(chuàng)新藥物，幾乎都由國(guó)內(nèi)的各醫(yī)藥大學(xué)及國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)基地承擔(dān)開發(fā)。不過(guò)近幾年來(lái)，除了原有國(guó)有藥研機(jī)構(gòu)繼續(xù)引領(lǐng)市場(chǎng)外，民營(yíng)藥研機(jī)構(gòu)的發(fā)展也勢(shì)如猛虎?？梢哉f(shuō)，只要控制了研發(fā)，就掌握了市場(chǎng)的話語(yǔ)權(quán)（輝瑞一個(gè)“萬(wàn)艾可”的年銷售額達(dá)一百多億美元就是最好的證明）。以下內(nèi)容，我就個(gè)人認(rèn)識(shí)對(duì)國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀、新藥立項(xiàng)和新藥開發(fā)基本程序進(jìn)行簡(jiǎn)單的闡述。一．新藥研發(fā)相對(duì)營(yíng)銷、生產(chǎn)，周期長(zhǎng)，不確定性高，回報(bào)慢對(duì)于一般的企業(yè)來(lái)說(shuō)，生存問(wèn)題沒(méi)有解決的時(shí)候，研發(fā)的迫切性和重要性都不如營(yíng)銷和生產(chǎn)。所以，按照對(duì)企業(yè)生存的重要性排序，營(yíng)銷＞生產(chǎn)＞研發(fā)。但是，企業(yè)進(jìn)入市場(chǎng)成熟期后，現(xiàn)有產(chǎn)品的老化已經(jīng)無(wú)法滿足銷售的飛速增長(zhǎng)，需要不斷的新產(chǎn)品來(lái)為企業(yè)換血。那時(shí)，對(duì)企業(yè)的重要性，應(yīng)該是研發(fā)第一，然后是營(yíng)銷和生產(chǎn)。二．國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)活力突現(xiàn)新藥研發(fā)的重要性越來(lái)越為人們所注意，目前國(guó)內(nèi)藥研市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)可以用白熱化來(lái)形容。在此之前，科研院所一直都是我國(guó)新藥研發(fā)的主體，特別是一些具有高科技含量的創(chuàng)新藥物，幾乎都由國(guó)內(nèi)的各醫(yī)藥大學(xué)及國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)基地承擔(dān)開發(fā)。不過(guò)近幾年來(lái)，除了原有國(guó)有藥研機(jī)構(gòu)繼續(xù)引領(lǐng)市場(chǎng)外，民營(yíng)藥研機(jī)構(gòu)的發(fā)展也勢(shì)如猛虎。可以說(shuō)，只要控制了研發(fā)，就掌握了市場(chǎng)的話語(yǔ)權(quán)。輝瑞一個(gè)“萬(wàn)艾可”的年銷售額達(dá)一百多億美元就是最好的證明。有數(shù)據(jù)顯示，近三四年來(lái)，在每年呈送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的新藥（含仿制藥）中，有半數(shù)以上的品種來(lái)自于民營(yíng)小藥企?？梢钥吹?，新藥研發(fā)領(lǐng)域除了原有的國(guó)有藥研機(jī)構(gòu)繼續(xù)扮演“國(guó)家隊(duì)”角色以外，另外一股不容忽視的研發(fā)力量悄然興起，氣勢(shì)逼人，這就是被稱為“非國(guó)家隊(duì)”的民營(yíng)藥研機(jī)構(gòu)。民營(yíng)藥企正在形成一股敏捷的新勢(shì)力，打破了原來(lái)的藥業(yè)研發(fā)格局，成為了市場(chǎng)的新寵。據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，在目前我國(guó)的藥研公司中，民營(yíng)性質(zhì)的占據(jù)了相當(dāng)大的比例。就拿江蘇省來(lái)說(shuō)，該省的200多家藥研機(jī)構(gòu)中，民營(yíng)的占了三分之一以上。有媒體曾報(bào)道，目前我國(guó)小型藥研公司有1000多家，其中民營(yíng)性質(zhì)的將近300家。三．我國(guó)藥物研發(fā)現(xiàn)狀我國(guó)制藥業(yè)與國(guó)際水平間存在著巨大的差距，其存在的問(wèn)題主要有以下幾個(gè)方面：我國(guó)制藥企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，整體實(shí)力不夠強(qiáng)。我國(guó)制藥企業(yè)的科研開發(fā)能力薄弱，創(chuàng)新條件差，產(chǎn)品科技含量低。市場(chǎng)開發(fā)能力和服務(wù)水平層次較低。如果不迅速采取相應(yīng)的有效措施加以調(diào)整，并加大改革力度，則很可能因喪失市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力而面臨被迫停業(yè)或被兼并的局面。其中，制藥企業(yè)自主科技創(chuàng)新能力的薄弱是最主要的問(wèn)題。特別是科研機(jī)構(gòu)遠(yuǎn)離生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)市場(chǎng)，所進(jìn)行的開發(fā)活動(dòng)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化過(guò)程的技術(shù)細(xì)節(jié)缺乏考慮，而生產(chǎn)企業(yè)由于技術(shù)創(chuàng)新能力的不足，又難以把握產(chǎn)品技術(shù)核心。這造成了科研成果轉(zhuǎn)化率低下，錯(cuò)失新產(chǎn)品商業(yè)化的最佳時(shí)機(jī)。盡管制藥行業(yè)已經(jīng)在新藥研發(fā)、經(jīng)營(yíng)管理方面進(jìn)行了協(xié)調(diào)統(tǒng)一、調(diào)整與完善，但對(duì)新藥立項(xiàng)（包括醫(yī)藥信息工作）的重要性和必要性尚缺乏相應(yīng)的認(rèn)識(shí)。國(guó)外著名制藥企業(yè)對(duì)此極為重視，企業(yè)內(nèi)部設(shè)有專門的醫(yī)藥信息服務(wù)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)對(duì)新藥立項(xiàng)前的諸多方面進(jìn)行全面、系統(tǒng)的調(diào)研和信息資源的開發(fā)利用工作，以保證企業(yè)在新產(chǎn)品研制中能夠把握國(guó)內(nèi)外同類藥物研制的進(jìn)展?fàn)顩r，使自己的研究盡可能走在同類研究的前列，有一個(gè)較高的起點(diǎn)避免重復(fù)投資或者發(fā)生專利侵權(quán)行為。因此，在進(jìn)行新藥研發(fā)時(shí)，項(xiàng)目的前期可行性調(diào)研、分析對(duì)科技成果的成功轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。四．新藥立項(xiàng)我覺(jué)得項(xiàng)目的決策權(quán)屬于企業(yè)老總或董事會(huì)，公司上層做項(xiàng)目決策時(shí)考慮的因素會(huì)很多，這對(duì)我們這些中低層是很難體會(huì)的，畢竟所處的位置不同。搞技術(shù)的有推薦好項(xiàng)目的義務(wù)。我認(rèn)為在這里討論的重點(diǎn)應(yīng)該側(cè)重于如何做好一個(gè)項(xiàng)目的調(diào)研報(bào)告，為公司領(lǐng)導(dǎo)決策項(xiàng)目提供參考意見(jiàn)。對(duì)于同樣的項(xiàng)目和品種，不同的人會(huì)有不同的看法，不同的企業(yè)來(lái)運(yùn)做會(huì)有不同的命運(yùn)。好與壞是相對(duì)的。一個(gè)品種市場(chǎng)很大，大家都看好，競(jìng)爭(zhēng)必然激烈，能否收回投資也是個(gè)未知數(shù)。有的品種，大家都不看好，可能是一匹黑馬，能給決策者帶來(lái)可觀的利潤(rùn)。對(duì)于一個(gè)項(xiàng)目的可行性研究，諸多因素都需要考慮，如市場(chǎng)、技術(shù)、資金、銷售模式、銷售網(wǎng)絡(luò)、相關(guān)政策、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、社會(huì)效益、短期和長(zhǎng)期計(jì)劃、適應(yīng)證、適應(yīng)人群、地域特點(diǎn)等等。如果有人把上面所有因素在每個(gè)項(xiàng)目中都加以了分析和考慮，那么他只能是一個(gè)“文”人，適合去出版著作，而不會(huì)是一個(gè)切實(shí)的項(xiàng)目經(jīng)理。對(duì)于具體的項(xiàng)目，要具體分析。在眾多的因素中，那些是重要因素，那些是次要因素，那些是長(zhǎng)期影響因素，那些是短期影響因素，那些是主導(dǎo)地位，那些是從屬位置，首要的，次要的……等等，這些都是需要事先做出判斷、比較和分析的。而所有這一切，都需要扎實(shí)的項(xiàng)目管理和運(yùn)作知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)的積累、不斷的學(xué)習(xí)和自身經(jīng)歷的提升?？傊?，項(xiàng)目經(jīng)理總是與項(xiàng)目一起成長(zhǎng)的！我個(gè)人認(rèn)為，長(zhǎng)遠(yuǎn)看，在項(xiàng)目選擇時(shí)，應(yīng)該長(zhǎng)期項(xiàng)目和短期課題相結(jié)合，創(chuàng)新和仿制并舉。創(chuàng)新項(xiàng)目、長(zhǎng)期項(xiàng)目體現(xiàn)公司的水平；仿制項(xiàng)目、短期項(xiàng)目可以很快給公司帶來(lái)利潤(rùn)，使機(jī)構(gòu)很好的生存。創(chuàng)新項(xiàng)目、長(zhǎng)期項(xiàng)目應(yīng)該把基礎(chǔ)研究做深、做透，爭(zhēng)取厚積薄發(fā)，一炮走紅；仿制項(xiàng)目、短期項(xiàng)目應(yīng)講究快速，項(xiàng)目確定下來(lái)后，應(yīng)盡快做，爭(zhēng)取早日投入市場(chǎng)。從具體某個(gè)項(xiàng)目看，應(yīng)首先考慮經(jīng)濟(jì)效益和企業(yè)實(shí)際，接著才是技術(shù)和政策等方面的可行性。4.1.研發(fā)新品種不能脫離市場(chǎng)（經(jīng)濟(jì)效益）新藥研發(fā)的最終目的是把產(chǎn)品推向生產(chǎn)，一方面為廣大人民群眾提供優(yōu)質(zhì)的藥品，另一方面獲得相應(yīng)的利潤(rùn)，使自己的企業(yè)獲得可持續(xù)穩(wěn)定地增長(zhǎng)的動(dòng)力。廠家要盈利，因此他希望它生產(chǎn)的藥不但要療效好還要能賣得好，這就需要市場(chǎng)的支撐，包括：1、藥物有哪些適應(yīng)癥？各適應(yīng)癥的發(fā)病率、患病人群構(gòu)成（性別、年齡、城鄉(xiāng)分布等）、適應(yīng)癥的病情特征（急性、慢性、兇險(xiǎn)程度等）；2、現(xiàn)有治療藥物的種類、優(yōu)缺點(diǎn)、市場(chǎng)占有率等；3、和現(xiàn)有藥物相比，所研制藥物有哪些優(yōu)點(diǎn)？如果開發(fā)的藥物每年只有百萬(wàn)分之一的發(fā)病率，試問(wèn)除了國(guó)家扶持，那個(gè)企業(yè)愿意做賠本的買賣。所以新藥立項(xiàng)時(shí)最重要的就是將來(lái)有沒(méi)有利益，以及這個(gè)利益是不是能實(shí)現(xiàn)。研發(fā)人員不能埋頭做技術(shù)，要能適時(shí)和市場(chǎng)營(yíng)銷人員進(jìn)行廣泛、深入的溝通，討論市場(chǎng)環(huán)境的變化，追蹤熱點(diǎn)產(chǎn)品的進(jìn)展，探討新品開發(fā)的方向……這種腦力激蕩最能產(chǎn)生靈感，好的點(diǎn)子往往就在這種碰撞中產(chǎn)生。如果溝通不好，甚至沒(méi)有溝通，就可能出現(xiàn)，研發(fā)人員辛辛苦苦做出的產(chǎn)品不適合當(dāng)前的市場(chǎng)環(huán)境。研發(fā)部門和營(yíng)銷部門鬧矛盾是很多企業(yè)普遍存在的現(xiàn)象，大家鬧得不愉快事小，企業(yè)卻因此蒙受損失。因此建立、建全通暢、高效、融洽的溝通渠道對(duì)處在企業(yè)兩極的研發(fā)和營(yíng)銷部門尤其重要。有的公司就是為了單純的追求經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)而去改劑型。注射液一般都是比較貴的，因此利潤(rùn)也大，醫(yī)生拿的回扣也多，所以醫(yī)生都喜歡用注射液。廠家自然也是不亦樂(lè)乎。同時(shí)，改劑型（4類新藥）也可增加好幾年的新藥保護(hù)期。所以藥劑專業(yè)才這么火熱，大家都在拼命想辦法改劑型，這樣是最短、平、快的做法。不過(guò)，在新的藥品注冊(cè)管理法出臺(tái)以后，這種改劑型的熱潮是否會(huì)減緩呢？4.2.研發(fā)新品種不能脫離企業(yè)實(shí)際立項(xiàng)前需要考察項(xiàng)目與公司的適配度。若不從考慮公司的實(shí)際情況，盲目的從流跟進(jìn)，將會(huì)使自己在研發(fā)工作中處于被動(dòng)地位，弄不好將會(huì)承擔(dān)很大的風(fēng)險(xiǎn)！企業(yè)的實(shí)際包括：1）生產(chǎn)范圍：有沒(méi)有通過(guò)GMP認(rèn)證的該類藥品生產(chǎn)線，如果進(jìn)行擴(kuò)項(xiàng)，擴(kuò)項(xiàng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)在考慮問(wèn)題之列；2）營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)：長(zhǎng)期做抗生素的，該領(lǐng)域網(wǎng)絡(luò)健全，渠道通暢，然后再改做心腦血管產(chǎn)品，怎么搭建網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)展渠道？很可能等到費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、費(fèi)錢搭建好網(wǎng)絡(luò)，市場(chǎng)已經(jīng)變化了；3）資本實(shí)力：不顧企業(yè)自身的資本情況，盲目投資新品，或者上大項(xiàng)目，最終導(dǎo)致資金鏈斷裂，現(xiàn)金流枯竭，企業(yè)難以為繼，只好被兼并、破產(chǎn)、關(guān)門……4.3．新品種研發(fā)的延續(xù)研發(fā)一個(gè)新品種是要耗費(fèi)企業(yè)大量的物力、人力、財(cái)力的，如果決策層方向正確，決策得當(dāng)；管理層配合無(wú)間，調(diào)度得法；執(zhí)行層積極認(rèn)真，踏實(shí)負(fù)責(zé)，再加上一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣，那么這個(gè)品種操作成功的可能性很大。但是，這種成功并不能保證你在市場(chǎng)中無(wú)往不利，如果沒(méi)有相應(yīng)的后續(xù)研發(fā)，恐怕在目前中國(guó)的市場(chǎng)環(huán)境中，很快就會(huì)成為昨日黃花。因此，一定要保證該新品種研發(fā)的延續(xù)性，這包括：1）劑型的研發(fā)：有片劑，能不能增加膠囊、粉針、注射液……；2）新適應(yīng)癥的開發(fā)：有難度，但是如果開發(fā)成功，可大大延緩該產(chǎn)品的衰退期；3）同類產(chǎn)品的研發(fā)：這方面最為重要，因?yàn)橹挥性丛床粩嗟拈_發(fā)同類別產(chǎn)品，在上一個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入成熟晚期時(shí)，立即有新品種跟上，所搭建的營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)、建立的銷售渠道才能進(jìn)入良性循環(huán)；4）高、低端同類產(chǎn)品配套，形成市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)：同時(shí)研發(fā)高、低端產(chǎn)品，高端走臨床，低端走市場(chǎng)（OTC），互不抵觸兩相宜。療效要確切、技術(shù)創(chuàng)新研究出來(lái)的新藥，非常重要的一點(diǎn)是療效要好！也許在以前，療效一般甚至無(wú)效的藥經(jīng)過(guò)廣告等媒體的宣傳，賣得挺好，但那只是過(guò)去，面對(duì)愈來(lái)愈規(guī)范的市場(chǎng)秩序和愈來(lái)愈理性的消費(fèi)者，療效是首要因素（當(dāng)然在安全的前提下）！再者，要有創(chuàng)新，最簡(jiǎn)單的一個(gè)例子，藿香正氣軟膠囊是一個(gè)劑改4類新藥，它每年銷售額超億元，有多少中藥品種能做到這一點(diǎn)！它成功正是因?yàn)榻鉀Q了原口服液氣味太沖，不易為消費(fèi)者接受的缺點(diǎn)，從這一點(diǎn)來(lái)講，劑改也是一個(gè)做新藥的好路子，尤其是新法規(guī)的出臺(tái)，大家目光都盯著一塊蛋糕，如大家有興趣統(tǒng)計(jì)一下近一段時(shí)間受理的新藥，劑改品種已經(jīng)占到9成，但是，無(wú)任你怎么改，一定要有創(chuàng)新，至少能解決原劑型的缺陷！其他政策的可行性（專利\行政保護(hù)\藥材資源）應(yīng)盡量避免專利沖突（現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的專利很混亂，要避開授權(quán)的專利也不是難事）；或者研究開發(fā)的品種自己能獲得知識(shí)產(chǎn)權(quán)是首先考慮的。國(guó)家政策性支持的藥物應(yīng)積極開發(fā)（比如“十一五”、“十二五”重點(diǎn)針對(duì)的十大類疾病藥物）。起始原料或中間體是否容易獲得，或是不可能得到。技術(shù)的可行性（現(xiàn)有基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)）合成路線是難，還是容易，或是不可能的；合成路線是否安全，環(huán)保；合成步驟要少；有沒(méi)有國(guó)家禁止使用的溶媒，整個(gè)工藝要求適合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求；起始原料是否易得；對(duì)每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析，若無(wú)此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個(gè)廠家；對(duì)合成成本的分析，判斷合成該產(chǎn)品是否值得；判斷制劑處方工藝的難易，原料及輔料是否可能獲得；制劑所用的設(shè)備是否現(xiàn)有，制劑成本高低；質(zhì)量分析方法的可行性，檢測(cè)儀器是否需購(gòu)買；質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，對(duì)照品是否易得等等?？赡艽嬖诘娘L(fēng)險(xiǎn)（含一些不可預(yù)料的因素）技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、政策風(fēng)險(xiǎn)及不可預(yù)料風(fēng)險(xiǎn)。一條線的反復(fù)跟蹤目前較為關(guān)鍵但是又普遍容易忽視的一項(xiàng)工作 所謂立項(xiàng)調(diào)研絕不應(yīng)該是一個(gè)點(diǎn)上的工作,而應(yīng)當(dāng)成為一條線。我們這個(gè)行業(yè)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，不確定因素多，產(chǎn)品成熟期長(zhǎng)。因此即使一個(gè)多次論證通過(guò)的“好項(xiàng)目”，我想，在立項(xiàng)之處乃至后來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，也沒(méi)有哪個(gè)敢拍著胸脯說(shuō)，該項(xiàng)目100%沒(méi)問(wèn)題。因此，必須把項(xiàng)目調(diào)研貫穿于整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程之中，要對(duì)最初的立項(xiàng)結(jié)論進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不斷考證，主要包括:1）全新藥物（國(guó)內(nèi)外未上市）的最新藥理研究進(jìn)展；2）國(guó)外已上市藥物不良反應(yīng)報(bào)道的持續(xù)關(guān)注；3）立項(xiàng)以后,是否可能出現(xiàn)的新授權(quán)專利的情況；4）國(guó)內(nèi)相關(guān)項(xiàng)目最新研發(fā)近況。其實(shí)，對(duì)于項(xiàng)目的分析報(bào)告都是大同小異,但是具體到每一項(xiàng),都是很難做的。比如，國(guó)際專利查詢，就是耗時(shí)耗力的事情，而且還不一定能檢索到。每一個(gè)項(xiàng)目都涉及到將來(lái)的市場(chǎng)評(píng)估，這些市場(chǎng)評(píng)估的數(shù)據(jù)如何收集？在諸多的數(shù)據(jù)中怎么樣分辨出真實(shí)數(shù)據(jù)？這個(gè)是相當(dāng)?shù)碾y的?？吹降膱?bào)道，有時(shí)候同一個(gè)人，今天和明天說(shuō)的是不同的數(shù)據(jù)，都是不可信的?；蛟S專業(yè)些的調(diào)查公司提供的數(shù)據(jù)，應(yīng)該比較準(zhǔn)確了吧，但是，拿到了數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)產(chǎn)品的年銷售額為2億，實(shí)際投產(chǎn)銷售后很可能只能買到幾百萬(wàn)。所以，如何建立模型預(yù)測(cè)市場(chǎng)容量及將來(lái)的市場(chǎng)分額，還有將來(lái)的收益問(wèn)題？這些都是很難的，而且是相當(dāng)?shù)膶I(yè)，不是我們天天坐辦公室或做實(shí)驗(yàn)?zāi)芙鉀Q的。總之，新藥研發(fā)立項(xiàng)工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問(wèn)題很多，這是一個(gè)需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問(wèn)題。六．新藥開發(fā)基本程序通過(guò)立項(xiàng)會(huì)議后，確定開發(fā)一個(gè)候選藥物，我們就得及時(shí)的設(shè)立開發(fā)方案，著手進(jìn)行研究。這里，我就創(chuàng)新藥物的開發(fā)進(jìn)行探討（其他類新藥的開發(fā)程序與創(chuàng)新藥大同小異，只需加減而已）。創(chuàng)新藥物，針對(duì)化藥和中藥而言，就是化藥1.1類（通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑）或中藥1類（未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑）。創(chuàng)新藥物的研發(fā)，大致程序是：（1）發(fā)現(xiàn)具有一定活性的先導(dǎo)化合物（研究時(shí)間為2年）；（2）對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得一系列結(jié)構(gòu)類似的化合物，并對(duì)化合物進(jìn)行活性篩選，篩選出1－2個(gè)候選藥物（2年）；（3）對(duì)候選藥物進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前研究，根據(jù)研究結(jié)果確定一個(gè)候選藥物申請(qǐng)臨床研究，獲得一個(gè)臨床批件（3－4年）；

（4）臨床研究（3－5年）；（5）獲得新藥批件（1年）；（6）獲得生產(chǎn)批件（半年）。而完成整個(gè)開發(fā)研究需要12－15年，投資經(jīng)費(fèi)大約為1億元（國(guó)內(nèi)）。就國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀而言，一般企業(yè)不會(huì)樂(lè)意從頭開始研發(fā)（時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用大、風(fēng)險(xiǎn)大），而往往是待別人（科研院校、研究所）完成基礎(chǔ)研究之后，進(jìn)行投資，再開發(fā)。這里的基礎(chǔ)研究包括先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和候選藥物的確定，而這些基礎(chǔ)研究往往是不規(guī)范的。企業(yè)投資后，只需要進(jìn)行規(guī)范的臨床前和臨床研究，這樣可以減少開發(fā)時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)。因此，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)主要研究?jī)?nèi)容如下：臨床前研究藥學(xué)研究（1）原料藥生產(chǎn)工藝的研究。包括：工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)考察等；工藝驗(yàn)證、中試研究。原料藥生產(chǎn)工藝的研究流程圖如下：以得率為考察指標(biāo)，進(jìn)行三批次中試研究，考察穩(wěn)定的工藝參數(shù)原料藥制備工藝起始原料原料藥，中試研究；原料藥粗品以得率為考察指標(biāo)，正交或單因素優(yōu)化精制條件（結(jié)晶溶媒、層析洗脫劑等）以得率為考察指標(biāo)，進(jìn)行小到大多批次驗(yàn)證以得率為考察指標(biāo)，正交或單因素優(yōu)化反應(yīng)條件

（溶媒溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）

以得率為考察指標(biāo)，進(jìn)行三批次中試研究，考察穩(wěn)定的工藝參數(shù)原料藥制備工藝起始原料原料藥，中試研究；原料藥粗品以得率為考察指標(biāo)，正交或單因素優(yōu)化精制條件（結(jié)晶溶媒、層析洗脫劑等）以得率為考察指標(biāo)，進(jìn)行小到大多批次驗(yàn)證（2）確證原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要雜質(zhì)。包括理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、水分、灰分、pKa、溶解度等）、平面結(jié)構(gòu)（元素分析（必要時(shí)采用高分辨質(zhì)譜）、UV、IR、NMR、MS、熱分析（差熱或熱重）、粉末X-衍射（XRPD））及空間結(jié)構(gòu)（比旋度、單晶X-衍射（XRSD）以及旋光色散（ORD入圓二色譜（CD、手性色譜）等。原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要雜質(zhì)的研究流程圖如下：平面結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)其他平面結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)其他（元素分析UV、（元素分析UV、IR、NMR、

MS、XRPD）（比旋度、

手性色譜、

CD、ORD等）（熔點(diǎn)、熱分析、

化學(xué)法、灰分、

溶解度、pKa等）主要組成成分的相對(duì)含量及理化性質(zhì)（3）制劑工藝研究與工藝驗(yàn)證：根據(jù)前期成藥性基礎(chǔ)研究結(jié)果，擬選擇適合劑型進(jìn)行開發(fā)。包括處方篩選；工藝優(yōu)化；配伍穩(wěn)定性研究；中試研究。制劑工藝研究的流程圖如下：I劑型選擇！ ，處方篩選原料藥根據(jù)前期成藥性基礎(chǔ)研究結(jié)果，

擬選擇適合劑型進(jìn)行開發(fā);中試研究以成型效果及成型率為考察指標(biāo)，

一正交或單因素優(yōu)化輔料及用量 .藥物制劑:工藝優(yōu)化:進(jìn)行三批次中試研究，、考察穩(wěn)定的工藝參數(shù)，原料藥根據(jù)前期成藥性基礎(chǔ)研究結(jié)果，

擬選擇適合劑型進(jìn)行開發(fā);中試研究以成型效果及成型率為考察指標(biāo)，

一正交或單因素優(yōu)化輔料及用量 .藥物制劑:工藝優(yōu)化:進(jìn)行三批次中試研究，、考察穩(wěn)定的工藝參數(shù)，以成型效果及成型率為考察指標(biāo)，■,正交或單因素優(yōu)化成型工藝 .（4）原料藥及其制劑質(zhì)量研究：起始原料、原料藥、輔料及其制劑的鑒別和檢查、含量測(cè)定的研究；制定原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起始原料、輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。原料藥及其制劑質(zhì)量研究流程圖如下：（5）原料藥及其制劑穩(wěn)定性研究：包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。原料藥及其制劑穩(wěn)定性研究流程圖如下：

(6)包裝材料和容器的選擇：選擇適合于擬開發(fā)劑型的包裝材料和容器，考察其對(duì)藥品質(zhì)量的適應(yīng)性。6.1.2藥理毒理學(xué)研究(1)原料藥及其制劑主要藥效學(xué)及作用機(jī)理研究試驗(yàn)：委托SPF實(shí)驗(yàn)室完成。主要藥效學(xué)及作用機(jī)理研究流程圖如下：檢測(cè)指標(biāo)與處理機(jī)理研究藥效研究檢測(cè)指標(biāo)與處理機(jī)理研究藥效研究攝食量、飲水量、體重；與主要適應(yīng)癥相關(guān)各項(xiàng)生理、病理指標(biāo)ELESA、免疫組化、Westernblot、Rea山me-PCR、RT-PCR、放射免疫、電生理/攝食量、飲水量、體重；與主要適應(yīng)癥相關(guān)各項(xiàng)生理、病理指標(biāo)（2）原料藥及其制劑一般藥理研究：委托GLP實(shí)驗(yàn)室完成。按《化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。（3）原料藥及其制劑急性毒性研究：委托GLP實(shí)驗(yàn)室完成。按《化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。（4）原料藥及其制劑長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：委托GLP實(shí)驗(yàn)室完成。按《化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行；長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。一般藥理、急性毒性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究流程圖如下：一般藥理學(xué)研究原料藥及制劑;中試樣品:急性毒性實(shí)驗(yàn)研究長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究［小鼠和大鼠；1每組1只一」;大鼠：二二二每組20只-'i3個(gè)劑量組：大鼠：「一每組一0只一般藥理學(xué)研究原料藥及制劑;中試樣品:急性毒性實(shí)驗(yàn)研究長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究［小鼠和大鼠；1每組1只一」;大鼠：二二二每組20只-'i3個(gè)劑量組：大鼠：「一每組一0只!；數(shù)個(gè)劑量組：;數(shù)個(gè)劑量組：犬：一一每組4只二3個(gè)劑量組：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)I呼吸系統(tǒng)行為表現(xiàn)、姿態(tài)、步態(tài)、有無(wú)流涎、肌顫及瞳孔變化等藥前后的呼吸頻率、節(jié)律和呼吸深度等給藥前后血壓、心電圖和心率等變化觀察指標(biāo)：體重、飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物、死亡時(shí)間及中毒反應(yīng)等。對(duì)瀕死及死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行.一大體解剖， 結(jié)果分析：每種反應(yīng)的劑量-反應(yīng)

及時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系；計(jì)

算最大給藥劑量、最

大無(wú)毒性反應(yīng)劑量、

最大耐受量、致死量等L每天給藥」;觀察6個(gè)月\混在飼料給藥;'觀察9個(gè)月；觀察指標(biāo)：一般行為表現(xiàn)、尿液檢查

血液生化指標(biāo)、血液指標(biāo)

病檢器官、心電圖n導(dǎo)聯(lián)

恢復(fù)期觀察等結(jié)果分析：毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度（

毒性起始時(shí)間、程度、持

續(xù)時(shí)間及可逆性）；動(dòng)物

中毒或死亡原因；分析討

論需在臨床、治療可控性

研究中的注意問(wèn)題（5）制劑安全性試驗(yàn)（注射劑）：委托GLP實(shí)驗(yàn)室完成。過(guò)敏性（局部、全身）、刺激性試驗(yàn)、溶血性試驗(yàn)按《化學(xué)藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。（6）原料藥及其制劑的遺傳毒性試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)）、生殖毒性試驗(yàn)、致癌毒性試驗(yàn)：委托GLP實(shí)驗(yàn)室完成。按《藥物生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物致突變毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。（7）藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)：研究原料藥及其制劑在體內(nèi)的分布、代謝、排泄及血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律。受試樣品：為中試或中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品。受試動(dòng)物：Beagle犬和大鼠。給藥方式、劑量：根據(jù)藥效試驗(yàn)結(jié)果確定給藥方式，單次給藥（如有必要，需研究多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)），設(shè)置三個(gè)劑量組。采血點(diǎn)的設(shè)定：需進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)摸索；在吸收相取2－3個(gè)點(diǎn)，平衡相3－5個(gè)點(diǎn)，消除相4－6個(gè)點(diǎn)。整個(gè)采樣時(shí)間持續(xù)3－5個(gè)半衰期；分布試驗(yàn)：大鼠，一個(gè)有效劑量給藥，研究心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織，至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別代表吸收相、平衡相和消除相的藥物分布。排泄實(shí)驗(yàn)：大鼠，一個(gè)有效劑量給藥，按一定的時(shí)間間隔分段收集尿、糞、膽汁的樣品，測(cè)定藥物濃度，計(jì)算糞、尿、膽汁排出的速度及總排出量。生物轉(zhuǎn)化：整體試驗(yàn)，SD大鼠，收集大鼠15小時(shí)內(nèi)的尿液和膽汁，了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況，包括轉(zhuǎn)化類型、主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶。體外試驗(yàn)，肝微粒體溫孵法和離體肝臟灌流法。分析：HPLC-UV法分析亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯在體內(nèi)的分布、代謝、排泄及學(xué)藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律。（8）與臨床試驗(yàn)醫(yī)院（GCP基地）協(xié)商，研究制定臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案。（9）將藥學(xué)、藥理毒理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行書面總結(jié)，整理相關(guān)資料，上報(bào)（先報(bào)省局初審，再到國(guó)局審批）申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究。（10）補(bǔ)充申報(bào)資料，協(xié)助完成現(xiàn)場(chǎng)檢查。（11）獲得臨床批件臨床研究（1）I期臨床試驗(yàn)：包括單次給藥耐受性試驗(yàn)、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、

連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，為制定臨床給藥方案提供依據(jù)。(2)整理I期臨床試驗(yàn)資料，申請(qǐng)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。(3)II期臨床試驗(yàn)：部分病例觀察，治療作用的初步評(píng)價(jià)階段，初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用的安全性，也為III期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。(4)整理II期臨床試驗(yàn)資料，申請(qǐng)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。(5)III期臨床試驗(yàn)：大量病例觀察，治療作用的確證階段，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用的安全性。新藥制劑I期臨床試驗(yàn)1期臨床試驗(yàn)〕[期臨床試驗(yàn)、IVW臨床試驗(yàn)?zāi)褪苄?、、試?yàn)」藥代動(dòng)

力學(xué)試驗(yàn)組加0例

主要病證＞0例（病例＞000；_