臨床神經病理性疼痛病理機制、臨床特點及治療要點

臨床神經病理性疼痛病理機制、臨床特點及治療要點神經病理性疼痛是臨床常見病、多發(fā)病，嚴重影響患者生活質量，但神經病理性疼痛治療是臨床難點。神經病理性疼痛（NP）是指損傷或疾病影響到軀體感覺神經系統(tǒng)引起的疼痛。NP通常是慢性的，疼痛持續(xù)存在或反復發(fā)作，給患者帶來極大痛苦并造成功能障礙。多種影響外周或中樞神經系統(tǒng)的疾病，如神經退行性病變、自身免疫性疾病、代謝性疾病、血管性疾病、腫瘤、感染、中毒、創(chuàng)傷、遺傳性疾病、不明原因的神經病變等，都有可能誘發(fā)NP。NP在普通人群中患病率為3.0%～17.0%。NP的治療充滿著挑戰(zhàn)，是臨床難點。提出“關口前移，早期干預，預防敏化，防治慢痛”的原則，對提高臨床NP診療水平，起到了積極的促進作用。

病理機制NP機制復雜，至今尚未完全明了。損傷和疾病導致的痛覺傳導、調制通路和認知與情感相關腦區(qū)的病理可塑性改變在其中發(fā)揮重要作用。在外周感覺神經，病理可塑性改變表現為背根神經節(jié)和三叉神經節(jié)神經元多種離子通道異常表達，如鈉通道和鈣通道上調，而鉀通道下調，引起興奮性異常升高和異位放電，導致痛覺超敏、痛覺過敏和自發(fā)性疼痛；在中樞神經系統(tǒng)，從脊髓背角到感覺皮層各級水平痛覺傳遞都出現可塑性改變。初期為功能性改變，表現為興奮性突觸傳遞效率增強，即長時程增強（LTP），在后期出現形態(tài)學改變，即興奮性突觸數量增多，而抑制性突觸數量減少，神經環(huán)路重塑；痛覺調制系統(tǒng)可塑性改變導致下行抑制系統(tǒng)功能減弱，而下行易化系統(tǒng)活動增強；認知和情感相關腦區(qū)（如海馬和前額葉等）的功能和結構改變導致認知和情感障礙，而認知功能的改變又通過干擾痛覺調制系統(tǒng)，增強痛覺感受。神經炎癥，即神經膠質細胞活化和致炎細胞因子（如TNFα和IL1β）過表達，介導慢性疼痛。致炎細胞因子通過調控多種離子通道的表達，引起神經元興奮性異常升高，通過差異性調控不同腦區(qū)的突觸可塑性，如分別上調和下調脊髓背角和海馬體的興奮性突觸數量，引起慢性疼痛和認知/情感障礙。外周和中樞神經損傷引起的血神經屏障和血腦屏障的破壞，導致外周免疫細胞浸潤到外周神經和腦實質是引起神經炎癥的重要原因。常見疾病臨床特點

一、外周神經病理性疼痛1.三叉神經痛

(1)概述三叉神經痛（TN）分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性TN是臨床上最常見的類型，又分為經典的TN（存在神經血管壓迫）和特發(fā)性TN（未發(fā)現潛在原因）。繼發(fā)性TN（存在潛在病理），又稱癥狀性TN，是指由顱內外各種器質性病變引起的三叉神經繼發(fā)性損害而致的TN。TN患病率為182/10萬，年發(fā)病率為3～5/10萬，多發(fā)生于成年及老年人。

(2)臨床特點

發(fā)生在三叉神經分布區(qū)的陣發(fā)性劇烈疼痛，多為電擊樣、針刺樣，歷時數秒至數分鐘，疼痛呈周期性，間歇期無癥狀。疼痛常由觸及扳機點而誘發(fā)，且多發(fā)生于單側，常見于上頜支和下頜支。發(fā)作嚴重時可伴有同側面肌抽搐、面部潮紅、流淚和流涎。

(3)診斷

典型原發(fā)性TNICHD3β版診斷標準如下。

①三叉神經1支或多支發(fā)作，無三叉神經外放射痛。

②至少包含下列4項中的3項。A.發(fā)作性疼痛持續(xù)1s～2min。B.疼痛劇烈。C.電擊樣、閃電樣、針刺樣銳痛。D.患側觸發(fā)痛。

③無臨床明顯神經功能缺失。

④排除ICHD3所列的其他診斷。

需符合①和②且至少3次以上單側發(fā)作。

(4)鑒別診斷

需與舌咽神經痛、牙痛、叢集性頭痛、非典型性面痛、蝶腭神經痛、三叉神經區(qū)帶狀皰疹后神經痛、顳頜關節(jié)功能紊亂綜合征、痛性眼肌麻痹綜合征、冠心病等疾病相鑒別。2.帶狀皰疹后神經痛

(1)概述帶狀皰疹后神經痛（PHN）是指帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥。PHN多見于老年人，隨年齡增加患病率增高。

(2)臨床特點

PHN最常見的部位為胸背部，其次為頭面部、頸部和腰背部，腰骶部發(fā)生率最低。患者疼痛范圍往往與皰疹區(qū)域一致或擴大。PHN患者呈持續(xù)性疼痛，陣發(fā)性加重，疼痛性質多樣，包括電擊樣、針刺樣、燒灼樣或刀割樣痛。常出現自發(fā)痛、痛覺過敏、痛覺超敏、異常感覺等。

PHN患者常有焦慮、抑郁、睡眠差、生活質量下降等伴隨癥狀。

(3)診斷及鑒別診斷

診斷主要依據患者病史及臨床表現，一般不需要其他特殊檢查。PHN需與原發(fā)性TN、舌咽神經痛、枕神經痛、肋間神經痛、原發(fā)腫瘤壓迫引起的疼痛等進行鑒別。3.痛性多神經病變

(1)概述痛性多神經病變是指由多種原因，如代謝異常、自身免疫反應、家族遺傳、感染性疾病引起，也可能是暴露于環(huán)境或職業(yè)毒素，或接受神經毒性藥物治療所致的多神經病變，并伴有疼痛癥狀的一類疾病。

常見的痛性多神經病變有痛性糖尿病周圍神經病變（PDPN）、化療致周圍神經病變（CIPN）、放療后疼痛、術后/創(chuàng)傷后疼痛、HIV感染性痛性多神經病變等。PDPN患病率為8.0%～26.0%，在2型糖尿病中更容易慢性化。CIPN患病率約為40.0%。13.0%～50.0%的HIV患者可發(fā)生HIV感染性痛性多神經病變。

(2)臨床特點

①PDPN常發(fā)生于四肢末端，足部多見，多呈持續(xù)性疼痛，常表現為針刺樣、燒灼樣、電擊樣疼痛，以靜息痛和夜間痛為著。

②CIPN臨床癥狀包括感覺障礙和神經性疼痛，如手腳對稱性的痛感和麻木；刺痛感、燒灼感或電擊樣感覺，夜間為甚；常伴有肌肉無力，后期出現運動功能受損，如肌肉萎縮或協調障礙。

③放療后疼痛是指對原發(fā)腫瘤或腫瘤轉移進行放射治療時，照射范圍內神經、骨骼或軟組織的直接或延遲性損害所致的疼痛，最常見的形式是輻射引起的慢性神經病變。

④術后或創(chuàng)傷后疼痛是指因手術或組織損傷（包括燒傷在內的各種創(chuàng)傷）而產生或加劇的疼痛。疼痛部位常位于手術范圍或組織損傷區(qū)域之內，或相對應的神經支配區(qū)域，以及由軀體深部或內臟組織手術或損傷對應的皮節(jié)區(qū)域。

⑤其他痛性多神經病變，如HIV感染性痛性多神經病變，通常表現為長筒手襪套分布區(qū)域內的感覺異常性疼痛，主要影響腳和手部。維生素B族缺乏痛性多神經病變，臨床表現主要是下肢燒灼樣疼痛或麻木感，進行性加重，肌力下降甚至出現肌萎縮，嚴重影響行走。酒精性多神經病變患者常訴足底灼痛或麻木、發(fā)熱感及腓腸肌痙攣性疼痛。

(3)診斷標準

①PDPN主要根據多倫多糖尿病神經病變專家組的診斷標準。

A.可能存在PDPN糖尿病病史，PDPN相關癥狀，如肢體末端襪套樣改變并伴疼痛。

B.較大可能性PDPN綜合考慮了兩個或更多以下情況：神經性疼痛癥狀、遠端感覺減退或踝腱反射減弱/消失。

C.確診為PDPN存在異常的神經傳導檢查。如果神經傳導正常，則可行小纖維神經功能檢查協助診斷。

②CIPN沒有特別明確的診斷標準，使用化療藥物，尤其以奧沙利鉑或紫杉醇為主的化療方案，更容易導致神經性疼痛，疼痛更嚴重，持續(xù)時間更長。建議使用棉簽或木棒評估觸覺，使用冷熱物體評估溫感，使用音叉試驗評估振感。

③其他無特殊標準，主要依據病史和臨床特點進行診斷。如B族維生素缺乏常見于肥胖癥、腫瘤等胃腸手術后以及長期慢性胃腸炎癥等。酒精性多神經病變多見于慢性酗酒10年以上。4.外周神經損傷后神經病理性疼痛變(1)定義外周神經損傷后NP是由周圍神經病變引起的持續(xù)性或復發(fā)性NP。

外周神經損傷多由牽拉損傷、卡壓傷、切割傷等創(chuàng)傷引起，神經受損后的功能恢復不完全或恢復不良會導致NP。

根據累及部位不同，外周神經損傷后NP分為幻肢痛、殘肢痛、卡壓綜合征、臂叢神經損傷及其他神經干損傷等。其中殘肢痛是截肢后肢體殘端發(fā)生的疼痛，而幻肢痛是指患者肢體被截除后,仍感覺到被截除的肢體所發(fā)生的疼痛。外周神經損傷后NP的發(fā)病率為8.0%～26.0%。

(2)臨床特點

外周神經發(fā)生損傷后導致的NP，病程持續(xù)時間長，臨床表現復雜，如感覺受損、運動障礙、自主神經功能紊亂等。臨床上多表現為神經支配區(qū)域的自發(fā)性疼痛、痛覺超敏、痛覺過敏、持續(xù)性疼痛或感覺異常。

疼痛可表現為刀割樣、閃電樣、燒灼樣、撕裂樣、射擊樣、電擊樣、針刺樣，表現各異，可為深在的或表淺的，多出現兩種以上的疼痛性質。隨活動、疲勞、精神緊張、環(huán)境或氣候改變而加重。

患者可出現肌肉痙攣、僵硬、無力、萎縮等癥狀。查體可見肌張力下降、肌肉萎縮以及腱反射減弱、消失、感覺異常等。即使原有病因去除、損傷愈合或得到有效控制，但疼痛仍遷延持續(xù)，嚴重影響患者生活質量，伴發(fā)情感障礙。

(3)診斷

外周神經損傷后NP診斷主要依賴于詳盡了解病史、系統(tǒng)的體格檢查及必要的神經電生理檢查等，尚無統(tǒng)一的診斷標準。

目前主要采用的診斷標準如下。①病史明確提示周圍神經系統(tǒng)存在相關創(chuàng)傷史或疾病。②疼痛發(fā)作與創(chuàng)傷發(fā)生有明確的時間關聯。③疼痛區(qū)域符合軀體感覺神經的解剖分布。④神經系統(tǒng)體格檢查證實存在體征與神經損害或疾病相關。⑤至少1項輔助檢查證實軀體感覺系統(tǒng)存在相關損害或疾病。5.痛性神經根病(1)定義痛性神經根病是一種以神經根病變引起周圍神經病理性疼痛的疾病，由累及頸、胸、腰或骶神經根的病變或疾病引起的持續(xù)性或復發(fā)性疼痛，屬于周圍神經病理性疼痛。

脊柱退行性改變是痛性神經根病最常見的原因，創(chuàng)傷、腫瘤、腫瘤性腦膜炎、感染、出血或缺血、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎、醫(yī)源性病變等也可引起痛性神經根病。

(2)臨床特點

主要表現為相應的神經根支配區(qū)域自發(fā)痛、痛覺過敏、感覺異常，疼痛性質可為持續(xù)性或陣發(fā)性刀割樣、燒灼樣、撕裂樣、電擊樣、針刺樣，常引起功能紊亂。

(3)診斷

診斷多依據病史、體格檢查、評估量表、影像學、神經電生理等輔助檢查以及診斷性治療。舌咽神經痛(1)定義

舌咽神經痛（GN）是一種以短暫的發(fā)作性單側疼痛為特征的疾病，疼痛性質為尖銳痛和刺痛，突然發(fā)作和停止，發(fā)生在舌咽神經分布區(qū)（下頜、耳朵、扁桃體窩和舌根）。有時累及迷走神經的咽支和耳支，疼痛主要由吞咽引發(fā)。舌咽神經痛年發(fā)病率約為0.7/100000，隨著年齡的增長而增加。

(2)診斷標準

ICHD3關于舌咽神經痛的診斷標準如下。

①單側舌咽神經分布區(qū)域的復發(fā)性、陣發(fā)性疼痛發(fā)作，應符合標準。

②疼痛應具備以下所有特征。A.持續(xù)時間：疼痛持續(xù)幾秒鐘至約2min。B.強度：重度。C.疼痛類型：尖銳痛、刺痛、射擊或電擊樣感覺。D.誘發(fā)因素：咳嗽、打哈欠、吞咽或說話會誘發(fā)或加重疼痛。

③疼痛不能用任何其他ICHD3診斷來解釋。

(3)鑒別診斷

診斷需要排除其他可能導致類似癥狀的疾病，如TN、顳動脈炎、顳下頜關節(jié)功能障礙等。臨床上常應用咽部噴入局麻藥診斷性阻滯協助鑒別診斷。

二、中樞性神經病理性疼痛1.脊髓損傷相關的中樞性神經病理性疼痛

(1)定義脊髓損傷相關的中樞性NP，簡稱為脊髓損傷后疼痛（SCIP），是脊髓損傷常見的后遺癥之一。SCIP分為兩大類。

①傷害感受性疼痛，又可分為肌肉骨骼疼痛和內臟疼痛。

②神經病理性疼痛，又可分為損傷平面以上疼痛、損傷平面疼痛及損傷平面以下疼痛。大量研究表明大約2/3的脊髓損傷患者會發(fā)生SCIP。除了運動功能障礙、括約肌功能障礙，SCIP往往是脊髓損傷患者的最大痛苦。

(2)臨床特點

①肌肉骨骼疼痛是脊髓損傷后急性期最常出現的疼痛，疼痛發(fā)作多與肌肉收縮、肢體活動、體位變化有關，疼痛可放射傳導至四肢和軀干。

②脊髓損傷后的內臟疼痛主要表現為胸腔、腹腔或盆腔的疼痛，范圍較彌散，定位不精確，性質多為鈍痛、絞痛、隱痛等。多在脊髓損傷后數月或數年才出現，常呈間斷性發(fā)生。

③脊髓損傷后引起的NP，常為劇烈的電擊樣、燒灼樣、刀割樣、針刺樣疼痛，常合并束帶樣感覺異常。

(3)診斷標準

①既往有明確的脊髓損傷史，脊髓外傷、脊髓醫(yī)源性損傷等。②至少1項輔助檢查證實疼痛符合神經解剖范圍。③至少1項輔助檢查證實存在相關的損害或疾病。大腦損傷相關的中樞性神經病理性疼痛(1)定義慢性疼痛是創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者的常見后遺癥，同時也是最常見的主訴之一。TBI患者慢性疼痛患病率超過50.0%，輕度TBI患者高達75.0%。大多數情況下，慢性疼痛位于組織損傷的身體區(qū)域。

有一些慢性疼痛位于非創(chuàng)傷部位或者與任何病理無關的身體某一部位，有可能是由中樞引起的，即“中樞性疼痛”。TBI后慢性疼痛包括頭痛、肌肉骨骼疼痛、中樞性疼痛等。

(2)臨床特點

大腦損傷后慢性頭痛有3種類型最為常見，即緊張性頭痛、偏頭痛及兩者混合癥狀。

頭痛通常為中度疼痛，65.0%患者描述為雙側疼痛，限于額部，呈搏動性和壓迫性的混合性頭痛。

中重度TBI患者中，約有12.0%可能出現復雜區(qū)域性疼痛綜合征，主要表現為肢體痙攣。一些TBI患者會出現遲發(fā)性疼痛綜合征，常在受傷后數周至數月內出現，多限于一側身體，疼痛呈持續(xù)性、且陣發(fā)性加重。

(3)診斷

依據腦外傷病史，結合典型的癥狀、體格檢查及相關影像學檢查即可診斷。卒中后中樞性疼痛(1)概述卒中后中樞性疼痛（CPSP）是指缺血性或出血性腦卒中后出現的與病灶有關的軀體疼痛與感覺異常。

CPSP發(fā)生率為1.0%～12.0%。CPSP多在腦卒中后3～6個月內發(fā)生。CPSP發(fā)展與感覺障礙密切相關。年輕、吸煙、抑郁及卒中的嚴重性是發(fā)生CPSP的高危因素。

(2)臨床特點

疼痛部位常在中樞病變對側肢體、面部或軀干，也會出現同側偏身疼痛，但疼痛癥狀輕于對側。疼痛性質呈燒灼樣、針刺樣、閃電樣、壓榨樣、冰凍樣、撕裂樣。疼痛部位基本上與感覺異常分布一致。

(3)診斷

主要根據卒中病史、疼痛史和異常感覺的癥狀，并排除其它疾病進行診斷。

推薦的CPSP診斷標準。①疼痛位于與中樞神經系統(tǒng)病灶相符的受累軀體部位。②有卒中病史，疼痛在卒中發(fā)生時或發(fā)生后出現。③臨床檢查發(fā)現有與病灶相符的感覺障礙體征。④神經影像顯示相關病灶。⑤排除其他可能疼痛的原因。4.多發(fā)性硬化相關的中樞性神經病理性疼痛(1)定義多發(fā)性硬化（MS）相關的中樞性NP是一種中樞神經系統(tǒng)的慢性炎癥脫髓鞘性疾病。疼痛在MS中很常見，通常是由神經系統(tǒng)損傷引起的，多數為中樞性NP，少數為外周神經病理性疼痛或肌肉骨骼疼痛。

50.0%～75.0%MS患者在病程的某個時間會出現慢性疼痛，有時疼痛可能是MS的首發(fā)癥狀。MS患者出現的疼痛類型通常與所受累及的神經系統(tǒng)有關。

(2)臨床特點

痛性麻木是MS中最常見的疼痛類型，45.0%患者存在這種類型的疼痛，常表現為持續(xù)燒灼樣疼痛，高溫或天氣變化時加重，可伴有觸誘發(fā)痛和痛覺過敏。疼痛通常為雙側，影響腿和足部，夜間更為嚴重，體力活動可加劇疼痛。

原發(fā)進展性MS患者還會出現頸后、下背部或身體其他部位與頸部運動相關的短暫的電擊樣、放射樣疼痛，持續(xù)時間一般不到2s，由彎曲頸部誘發(fā)，停止彎曲后可立即緩解。

(3)診斷標準

MS診斷主要依據臨床癥狀及輔助檢查結果進行綜合分析，并需要排除其他可能的疾病。

治療

一、治療原則

NP是一個持續(xù)的過程，病情可能出現反復，需要長期治療。NP治療在安全、有效、經濟的基礎上，應遵循“關口前移、早期干預、預防敏化、防治慢痛”的原則，一般首選藥物治療，適時進行微創(chuàng)介入治療，酌情配合一般治療、物理治療、中醫(yī)治療、心理治療等。

二、治療方法1.一般治療環(huán)境因素、情緒變化等均可加重NP，患者健康教育和自我管理很重要。教育患者要保持良好的生活習慣，避免熬夜和過度勞累，避免暴飲暴食、過度煙酒、過度辛辣食物等。

指導患者自我調節(jié)情緒。堅持適當的運動，參加各種有益的社交活動，與醫(yī)師建立良好的醫(yī)患關系，加強醫(yī)患的信任和尊重，鼓勵患者參與治療決策，更好地理解和接受治療，使得治療的依從性更好，有助于提高治療效果。2.藥物治療藥物治療是基礎，應使用有效劑量的推薦藥物。聯合治療耐受性良好，可改善單藥治療疼痛控制欠佳患者的鎮(zhèn)痛效果。藥物有效緩解疼痛后應避免立即停藥，仍要維持治療至少2周。

(1)常見藥物分類

①鈣離子通道藥物主要代表藥物有普瑞巴林（pregabalin）、加巴噴?。╣abapentin）、克利加巴林（crisugabalin）、美洛加巴林（mirogabalin）等。

②鈉離子通道藥物主要代表藥物有卡馬西平（carbamazepine）、奧卡西平（oxcarbazepine）、利多卡因（lidocaine）、草烏甲素（bulleyaconitineA）等。

③三環(huán)類抗抑郁藥主要代表藥物有阿米替林（amitriptyline）、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林等，但幾乎沒有證據支持使用丙咪嗪、去甲丙咪嗪及去甲替林治療NP。

④五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）主要代表藥物有度洛西?。╠uloxetine）、文拉法辛（venlafaxine）等。

⑤阿片類藥物主要代表藥物有嗎啡（morphine）、羥考酮（oxycodone）、芬太尼（fentanyl）、丁丙諾啡（buprenorphine）、他噴他多（tapentadol）、美沙酮（methadone）、氫嗎啡酮（hydromorphone）等，但沒有足夠的證據支持或反駁嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮對NP治療有效。

⑥A型肉毒桿菌毒素（BTXA）和新型抗炎藥漢防己甲素（tetrandrine）可有效應用于NP的綜合治療。

⑦富血小板血漿（PRP）神經周圍PRP注射是緩解PDPN疼痛和麻木以及增強周圍神經功能的有效療法。

⑧其它藥物如曲馬多（tramadol）、辣椒素貼劑（capsaicinpatch）、NMDA受體拮抗劑（如氯胺酮、美金剛、美沙芬等）、大麻素（cannabinoids）、抗癲癇藥（如拉莫三嗪、托吡酯等）、牛痘疫苗接種家兔皮膚炎癥提取物、中成藥（如頸舒顆粒等）、糖皮質激素（glucocorticoids）、維生素、肌松藥（如巴氯芬等）等。

(2)常見NP治療藥物循證醫(yī)學證據質量分級及推薦強度。3.物理治療

物理治療是一種常見的非侵入性、非藥物性的治療手段，在NP治療中有廣泛應用，主要包括光生物調節(jié)療法（PBMT）