骨軟化癥專(zhuān)題知識(shí)講座

病歷

患者男

42歲

主

訴:反復(fù)左側(cè)肋痛、腳踝痛1年余

1年余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)左側(cè)肋骨疼痛、腳踝痛，肋痛時(shí)伴有前胸部受壓感疼痛逐漸加重，半年前外院，查骨密度：腰椎骨質(zhì)疏松改變，診斷“骨質(zhì)疏松癥”治療“鹿瓜多肽、紅花黃色素、彌可保、骨化三醇”等治療，疼痛有所緩解。入院前1月余?！肮腔肌焙笤俅纬霈F(xiàn)左側(cè)胸痛、腳踝痛，伴有前胸部受壓感，1周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)肩部疼痛，外院查血鈣2.62mol/L,血磷1.86mol/L就診我院，門(mén)診擬診“骨質(zhì)疏松？”收入住院。既往史:10年前發(fā)現(xiàn)“乙型肝炎”，曾服用拉米夫定，近5年來(lái)口服“阿德福韋酯”，肝功能基本正常2年余前發(fā)現(xiàn)“腎結(jié)石”，曾行“碎石手術(shù)”，目前未診治。個(gè)人史，婚育史，家族史均無(wú)特殊。入院前檢查（2012-06-02）骨密度示：腰椎骨質(zhì)疏松改變。（2012-06-02）腰椎CT示：L4/5、L5/S1椎間盤(pán)膨出。（2012-11-14）乙肝六項(xiàng)：HBsAg

>232.5ng/ml，HBcAb

>3.975U/ml。肝功正常診斷是什么住院期間檢查低鈣、低磷、低鉀、肌酐升高血鈣2.03mmol/L↓，血磷0.51mmol/L↓24小時(shí)尿鈣

24hCa

10.75

mmol/24h

，24小時(shí)尿磷

24hIP

17.82

mmol/24h

全段甲狀旁腺激素

iPTH

41.4

pg/ml

（11

–

67）1,25-羥基維生素D3

Vit-D3

20.21

↓

ng/ml

30總I型膠原基端延長(zhǎng)肽125.10ug/lN端-骨鈣素55.35ng/ml肝功能：ALP250U/L↑（10–121），余正常血?dú)夥治觯簆H7.357pCO25.43kPaBE-2.4mmol/LTCO223.5mmol/L↓2013-01-25

尿常規(guī)：尿糖

GLU

3+，尿潛血

BLD

1+，尿PH值

PH

7.0，尿蛋白

PRO

1+，紅細(xì)胞信息

RBCINF

均一性紅細(xì)胞24小時(shí)尿蛋白0.80g/24h↑空腹血糖正常。血?dú)夥治觯簆H7.357pCO25.43kPaBE-2.4mmol/LTCO223.5mmol/L↓Fanconic綜合征引起的骨軟化癥？又是什么原因?qū)е碌腇anconic綜合征？尿本周蛋白

陰性白蛋白43.5g/L球蛋白20.30g/L白/球2.14

血K輕鏈

KAP

5.96

g/L

↑

（0

-

1.85）

λ輕鏈

LAM

0.300

g/L

（0

-

5.0）總免疫球蛋白EIgE24.0IU/ml正常。免疫全套：C30.502g/L↓C40.153g/L↓，余正常。乙型肝炎病毒DNA<1000IU/mL。腫瘤標(biāo)記物全套均正常。全身骨骼ECT：1.雙側(cè)多根肋骨、右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、四肢骨及其大關(guān)節(jié)、雙側(cè)足關(guān)節(jié)、左側(cè)脛骨下段局部骨代謝活躍，考慮為代謝性骨病可能。骨密度：左股骨近端局部骨礦密度測(cè)量均值減低，提示骨質(zhì)疏松，Z值-2.84SD。彩超：膽囊壁上強(qiáng)回聲斑，右腎強(qiáng)回聲斑（結(jié)石可能）肝胰脾左腎，甲狀腺、甲狀旁腺未見(jiàn)明顯異常聲像胸部CT：雙肺下葉纖維條索，甲狀腺密度不均，左腎多發(fā)小結(jié)石。腎上腺CT：雙側(cè)腎上腺未見(jiàn)明顯異常，雙腎多發(fā)小結(jié)石。血液系統(tǒng)疾病所致的Fanconic綜合征？骨髓細(xì)胞學(xué)：未見(jiàn)漿細(xì)胞增多。免疫蛋白固定電泳：未檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白。因患者血K輕鏈升高，請(qǐng)血液科會(huì)診，考慮多發(fā)性骨髓瘤可能，故轉(zhuǎn)血液科繼續(xù)診治，轉(zhuǎn)科后進(jìn)一步骨髓細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)漿細(xì)胞增多，免疫蛋白固定電泳未檢測(cè)到單克隆免疫球蛋白，血液科排除骨髓瘤給予辦理出院。診斷；腎小管功能受損，獲得性FS依據(jù)：（1）糖尿、蛋白尿；（2）腎小管酸中毒：低鉀血癥，高氯性代謝性酸中毒，反常性堿性尿；（3）活檢病理：近端小管病變，有刷狀緣脫落。（4）鈣磷代謝紊亂所致骨軟化?。簢?yán)重低磷血癥、高堿性磷酸酶活性，血鈣正常，PTH正常，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。與鈣磷代謝有關(guān)的離子：主要是鈣、磷、鎂與鈣磷代謝有關(guān)的器官：主要是骨、腎、腸調(diào)節(jié)鈣磷代謝的三大激素：甲狀旁腺激素（PTH）降鈣素(CT)1，25雙羥維生素D[1,25(OH)2vitD]校正后血清鈣經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣=1、（mmol/L)血清鈣（mmol/L)-[0.02X白蛋白(g/l)]+0.8

2、（mg/dL)

血清鈣（mg/dL)+0.8X[4-白蛋白（g/dl）]

2.尿鈣

24小時(shí)尿鈣易受飲食的影響

正常尿鈣：成人<350mg/24小時(shí)（8.75mmol約1克元素鈣/日飲食）小兒<4~6mg/kg/24小時(shí)

如血漿蛋白濃度正常：血鈣<1.88mmol/l（7.5mg/dl）時(shí)尿鈣排量明顯減少或等于零磷成人體內(nèi)約有磷400~800克，

85%存在于骨和牙齒中1.血磷

正常成人空腹血磷2.6~4.5mg/dl(x0.34)

兒童為4~7mg/dl（腎尚未發(fā)育完全）

正常情況下，血磷的穩(wěn)定主要由尿磷的排泄調(diào)節(jié)

2.尿磷經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的磷大部分被腎小管（主要是近端腎小管）再吸收正常腎磷閾

0.65mmol/l（2mg/dl），當(dāng)血磷低于此值時(shí)，尿磷等于或接近零。24小時(shí)尿磷700-1500mg（正常血磷）3、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時(shí)的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）1型原膠原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（PINP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）為國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）推薦敏感性相對(duì)較好的二個(gè)骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物不同骨病的礦物質(zhì)和有機(jī)質(zhì)的比例有機(jī)質(zhì)礦物質(zhì)正常骨軟化骨質(zhì)疏松纖維囊性骨炎骨吸收>骨形成（正常）骨吸收

>骨形成

代謝性骨病的分類(lèi)代謝性骨病礦化異常;佝僂病/骨軟化癥骨轉(zhuǎn)換異常;pagets;甲旁亢低骨量;骨質(zhì)疏松癥；成骨不全高骨量;骨硬化癥低骨量的常見(jiàn)代謝性骨病

骨質(zhì)疏松甲狀旁腺疾?。杭着钥?/p>

骨軟化

骨軟化癥骨軟化癥是指發(fā)生在骨骺生長(zhǎng)板已經(jīng)閉合的成人骨基質(zhì)礦化障礙

單位體積內(nèi)類(lèi)骨質(zhì)鈣化不足。骨的有機(jī)成分，鈣鹽含量降低，骨質(zhì)變軟。組織學(xué)變化主要是未鈣化的骨樣組織增多，骨骼失去硬度變軟、變形，尤以負(fù)重部位為著。骨礦化

類(lèi)骨質(zhì)形成后13天開(kāi)始礦化

正常骨骼礦化需要的條件：細(xì)胞外液供應(yīng)足夠的鈣和無(wú)機(jī)磷成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞功能正常骨基質(zhì)膠原正常礦化部位有合適的pH（約為7.6）骨基質(zhì)中無(wú)過(guò)多的礦化抑制劑

GlimcherMJ：MetabolicBoneDisease.Philadelphia,WBSaundersCo.,1990,pp42-68骨軟化癥的病理變化類(lèi)骨質(zhì)的大量堆積類(lèi)骨質(zhì)的容積和寬度均增加礦化前沿減少礦化時(shí)間延長(zhǎng)礦鹽沉積率減低病因分為以下幾類(lèi)1飲食中攝人維生素D不足或日照缺乏。2.維生素D需要量增加而未及時(shí)補(bǔ)充(如妊娠、哺乳)。3.維生素D吸收和代謝障礙(如胃腸大部切除術(shù)后,慢性肝、膽、胰疾病,肝硬化,先天性1a羥化酶缺陷和維生素D受體突變等)。4.某些腫瘤。5.重金屬中毒。6.遺傳性、獲得性或腫瘤性低磷血癥。7.腎病綜合征、慢性腎衰竭和腎小管性酸中毒、Fanconi綜合征。8.其他:鈣缺乏、骨基質(zhì)生成障礙、高氟攝人及某些藥物等。常見(jiàn)原因維生素D缺乏或抵抗低磷血癥腫瘤相關(guān)性骨軟化癥骨軟化癥的臨床表現(xiàn)骨痛，負(fù)重后疼痛加重特別明顯活動(dòng)常受限，步態(tài)搖擺、步行困難，病理性骨折，四肢長(zhǎng)骨、肋骨、骨盆和脊柱骨均可發(fā)生胸廓兩側(cè)內(nèi)陷，胸腔縮小、駝背兩側(cè)肋緣可及髂嵴或其間距明顯縮短。骨盆三葉畸形，身高縮短，可達(dá)10cm以上。部分患者有手足搐溺和麻木生化檢查血清堿性磷酸酶水平顯著升高（almostallexceptrenaltubuledisease）鈣代謝異常－－鈣源性磷代謝異常－－磷源性鈣源性－－生化異常血清鈣水平明顯降低血磷水平也可能降低并可繼發(fā)性甲旁亢，因此血PTH水平增高。營(yíng)養(yǎng)缺乏佝僂病常有血清25羥維生素D水平降低，通常會(huì)小于10ng/ml，偶爾會(huì)10-20ng/ml血清1,25（OH）2D3水平可能并無(wú)明顯下降維生素D代謝異常（1α羥化酶缺乏）常會(huì)出現(xiàn)單純1,25（OH）2D3水平降低維生素D抵抗者1,25（OH）2D3的水平升高

磷源性－－生化異常血鈣水平通常在正常范圍特征性的改變?yōu)檠姿斤@著降低血磷值≤1.5mg/dl,即0.48mmol/L為嚴(yán)重低磷血癥血清25（OH）D水平和PTH水平可能在正常范圍多數(shù)的患者血清1,25（OH）2D3水平可在正常范圍。體內(nèi)1a羥化酶的活性可能會(huì)降低。Osteomalacia:BonescanNormalOsteomalaciaAPviewlooser’szonefroglegviewlooser’szone范可尼綜合征，（Fanconisyndrome)是各種原因所致的近端腎小管多種重吸收功能障礙，臨床突出表現(xiàn)為氨基酸尿、腎性糖尿、磷酸鹽尿，三者均存在時(shí)稱(chēng)之為完全型Fanconi綜合征，具備兩種表現(xiàn)時(shí)稱(chēng)為不完全型Fanconi綜合征常合并低分子蛋白、碳酸氫鹽和尿酸丟失過(guò)多，導(dǎo)致低磷血癥、低分子蛋白尿、高氯性代謝性酸中毒（近端腎小管酸中毒）、低尿酸血癥長(zhǎng)期鈣磷代謝紊亂可導(dǎo)致維生素D抵抗的代謝性骨病，包括兒童佝僂病和成人骨軟化癥。兒童Fanconi綜合征患者多為遺傳所致，而成人患者多為后天獲得性疾病。范可尼綜合征先天性：一種常染色體隱性遺傳疾病，腎小管近端多種轉(zhuǎn)運(yùn)系缺陷，可能由于酶缺陷所致。獲得性：由于外來(lái)或內(nèi)生毒性物質(zhì)損壞腎小管所致，外來(lái)：金屬鎘、汞、鉛、過(guò)期變質(zhì)的四環(huán)素等內(nèi)生：多發(fā)性骨髓瘤的本周蛋白、肝豆?fàn)詈俗冃缘你~、胱氨酸病中的胱氨酸、糖原沉著病中的糖原、奶糖血癥中的磷奶糖范可尼綜合征病因1范可尼綜合征病因21）藥物中毒：馬兜鈴酸(關(guān)木通、廣防己、青木香等)、氨基糖甙類(lèi)抗生素、順鉑、異磷酰胺、丙戊酸鈉、阿德福韋、西多福韋、雷尼替丁、舒拉明鈉、賴(lài)氨酸、延胡索酸；2）腫瘤性疾病所致異常蛋白血癥：多發(fā)性骨髓瘤、輕鏈蛋白、淀粉樣變性；3）重金屬中毒：鉻、鉛中毒；4）免疫因素：干燥綜合征或藥物過(guò)敏5）腎臟疾病

骨骼病變的主要原因：低磷血癥酸中毒成人獲得性范可尼綜合癥合并骨軟化對(duì)補(bǔ)充磷和維生素D治療的反應(yīng)良好。存在酸中毒，應(yīng)加以糾正。范可尼綜合征阿德福韋酯所致的FS阿德福韋酯為嘌呤類(lèi)衍生物，經(jīng)細(xì)胞酶磷酸化形成具有抗病毒活性的阿德福韋二磷酸鹽，與三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，終止病毒鏈延長(zhǎng)，抑制病毒反轉(zhuǎn)錄酶，使病毒復(fù)制受到抑制本藥很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形經(jīng)腎排出，具有潛在腎毒性，其主要作用于腎近曲小管，影響近曲小管重吸收功能，致其對(duì)磷重吸收減少，血磷降低和血清肌酐水平升高ADR發(fā)生機(jī)制阿德福韋酯（嘌呤類(lèi)衍生物）在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，主要經(jīng)腎排出，有研究顯示腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)阿德福韋酯等核苷酸類(lèi)似物有較強(qiáng)的親和力,可以主動(dòng)攝取阿德福韋使其在腎臟近曲小管有較高的藥物濃度，使近端小管線(xiàn)粒體腫大、變形，線(xiàn)粒體數(shù)量明顯減少，細(xì)胞色素氧化酶缺乏細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失ADR發(fā)生機(jī)制阿德福韋酯引起腎毒性的病理改變主要為近曲小管上皮細(xì)胞廣泛水腫，細(xì)胞壞死，空泡形成，刷狀緣萎縮;近曲小管細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)障礙，核過(guò)大，腎間質(zhì)纖維化及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而腎小球和遠(yuǎn)端腎小管正?；蜉p度異常致其對(duì)磷重吸收減少，血磷降低和血清肌酐水平升高治療一般