3擬膽堿藥2011課件

擬膽堿藥MN受體激動藥M受體激動藥N受體激動藥膽堿酯酶抑制藥乙酰膽堿、氨甲酰膽堿毛果蕓香堿煙堿新斯的明、（有機(jī)磷酸酯類）抗膽堿藥M受體阻斷藥N1受體阻斷藥膽堿酯酶復(fù)活藥阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿六甲雙胺、美加明、碘解磷定、氯磷定擬腎上腺素藥

αβ受體激動藥α受體激動藥β受體激動藥腎上腺素、麻黃堿、多巴胺去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素異丙腎上腺素抗腎上腺素藥 α受體阻斷藥β受體阻斷藥酚妥拉明、酚芐明普奈洛爾、吲哚洛爾分類代表藥傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類2

第六、七章擬膽堿藥

cholinergicdrugs

張莉蓉鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室是一類作用與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)ACh相似的藥物，按其作用方式不同，分為兩大類:

1.直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥

M、N膽堿受體激動藥

M受體激動藥

毛果蕓香堿

N受體激動藥

2.間接作用的抗膽堿酯酶藥新斯的明擬膽堿藥(cholinergicdrugs)

一、M、N膽堿受體激動藥

乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)[藥理作用]

激動M、N受體1．M樣作用：小劑量激動M受體心血管：心率減慢，心肌收縮力減弱，擴(kuò)張血管，降低血壓

平滑?。菏湛s支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮等平滑肌

眼：瞳孔括約肌收縮，縮瞳，調(diào)節(jié)痙攣腺體：汗腺、支氣管腺、消化腺等分泌增加2．N樣作用：劑量稍大，激動N受體NN興奮神經(jīng)節(jié)

NM收縮骨骼肌

卡巴膽堿carbamylcholine

結(jié)構(gòu)與作用似ACh1.耐ChE，作用強(qiáng)大持久，

2.對平滑肌選擇性強(qiáng)，毒性大。

3.治療青光眼時伴調(diào)節(jié)痙攣。、M受體激動藥

毛果蕓香堿pilocarpine（匹魯卡品）［藥理作用］激動M受體M樣作用。對眼和腺體作用最明顯。

1．對眼的作用：①縮瞳

②降低眼內(nèi)壓③調(diào)節(jié)痙攣

2．腺體：以汗腺和唾液腺最明顯。

［應(yīng)用］主要用于眼科1．青光眼

2.虹膜炎

與擴(kuò)瞳藥交替使用防炎癥粘連［不良反應(yīng)］

近視瞳孔括約肌瞳孔開大肌虹膜瞳孔副交感神經(jīng)支配交感神經(jīng)支配（1）縮瞳

毛果蕓香堿激動瞳孔括約肌的

M受體括約肌收縮瞳孔縮小毛果蕓香堿的縮瞳機(jī)制αα（2）降眼壓

鞏膜靜脈竇小梁網(wǎng)（濾簾）虹膜晶狀體睫狀體睫狀肌松弛鞏膜靜脈竇懸韌帶拉緊后房前房晶狀體虹膜懸韌帶松弛前房角睫狀肌收縮晶狀體有彈性，呈球狀。懸韌帶向外緣牽拉，使晶狀體維持較扁平。懸韌帶受睫狀肌控制。睫狀肌有環(huán)狀和輻射狀肌環(huán)狀肌優(yōu)勢支配（M受體）。毛果蕓香堿興奮環(huán)狀肌上M受體，睫狀肌的環(huán)形纖維向瞳孔中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，曲光度增加，使眼調(diào)節(jié)于近視，稱調(diào)節(jié)痙攣。（3）調(diào)節(jié)痙攣調(diào)焦距青光眼：

?閉角型：前房角狹窄，妨礙房水回流，使眼內(nèi)壓增高；

開角型：因小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇變性或硬化，阻礙房水循環(huán)

毛虹膜向中心拉緊，果根部變薄，蕓前房角間隙擴(kuò)大，香房水易經(jīng)鞏膜靜脈竇入循環(huán)，堿使眼內(nèi)壓降低。

對閉角型青光眼療效較好，藥后眼壓迅速降低，緩解或消除青光眼癥狀。對開角型青光眼有一定療效，由于此藥擴(kuò)張鞏膜靜脈竇周圍小血管，收縮睫狀肌，擴(kuò)大小梁間空間，降眼壓

三、抗膽堿酯酶藥

能抑制ChE，使突觸間隙的ACh不水解

ACh堆積，表現(xiàn)M、N樣作用。根據(jù)藥物與ChE結(jié)合后的水解速度將其分為兩類：

?可逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明和毒扁豆堿；

?難逆性抗膽堿酯酶藥，

如有機(jī)磷酸酯類?？鼓憠A酯酶藥水解10萬ACh/min/ChEACh的滅活：

ACh膽堿+乙酸進(jìn)入循環(huán)ChE

ChE活性中心

陰離子部位（—）酯解組aa

部位絲aa（+）季銨基O-C=O酯鍵

CH3離子鍵共價鍵

AChChE

復(fù)合物

酯鍵裂開

膽堿乙酰化ChE乙酸1分子80微秒ACh抗ChE藥與親和力.>>AChChE持久失活

ChE結(jié)合水解速度<<AChAch蓄積

MN樣作用水解10萬ACh/min/ChE

新斯的明(neostigmine，prostigmine)

季銨類，脂溶性低，口服吸收少。不易透過血腦屏障。［藥理作用］抑制ChE的活性1．對骨骼肌興奮作用強(qiáng)大

抑制ChE活性，ACh破壞減少；直接興奮運(yùn)動終板NM受體；促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放ACh。2．平滑?。簩ξ改c和膀胱平滑肌興奮作用較強(qiáng)

3.對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱

抗膽堿酯酶藥乙酰化ChE

的1/百萬新斯的明(+)(+)(-)［臨床應(yīng)用］

1.重癥肌無力

2.非去極化型肌松藥的解毒(筒箭毒堿)

3.手術(shù)后腹氣脹和尿渚留

4.阿托品中毒

5.陣發(fā)性室上性心動過速：擬膽堿作用［不良反應(yīng)］

過量產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動和“膽堿能危象”等，其中M樣作用可用阿托品對抗。［禁忌癥］機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻和支氣管哮喘患者。重癥肌無力：

自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙性疾病。

新斯的明:

sc或im，10～30min顯效，維持2～4h。pol～2h達(dá)峰,維持3～6h

血中ACh受體抗體與Ach受體結(jié)合抑制ACh與受體結(jié)合并誘導(dǎo)受體解體

毒扁豆堿(physostignine)又稱依色林，是從西非洲毒扁豆種子中提得的生物堿，能合成。叔胺類,脂溶性較高，各給藥途徑均易吸收，易透過血腦屏障,進(jìn)人CNS。[藥理作用]

可逆性地抑制ChE，作用似新斯的明，但能入中樞，全身作用，毒性大。除滴眼外，一般不全身用藥。

1.眼部作用：

縮瞳，降眼壓，調(diào)節(jié)痙攣

比毛果蕓香堿快、強(qiáng)、久

2.吸收后產(chǎn)生完全擬似ACh作用，

對骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時可引起呼吸麻痹。

[應(yīng)用]

主要局部用藥治療青光眼。因毒性大，滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液流人鼻腔，吸收而中毒?？鼓憠A酯酶藥的藥理作用和應(yīng)用[藥理作用]

抑制ChE

ACh堆集表現(xiàn)為

M樣和N樣作用新斯的明還直接激動N2受體，并促進(jìn)ACh釋放。

[應(yīng)用]

新斯的明：用于重癥肌無力、腹氣脹、尿渚留、肌松藥和阿托品中毒。毒扁豆堿：青光眼

加蘭他敏：脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。練習(xí)與思考1．將動眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對硫磷(1605)、敵敵畏、樂果、敵百蟲、馬拉硫磷和辛硫磷等殺蟲劑。毒性更大的塔朋、沙林和索曼還被用做化學(xué)戰(zhàn)爭毒氣。有機(jī)磷酸酯與ChE結(jié)合后，難水解，時間稍長酶活性即難以恢復(fù)。難以水解酶不能恢復(fù)活性中毒途徑：有機(jī)磷酸酯類可通過皮膚、呼吸道及消化道吸收。中毒機(jī)制：在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)，磷酰化ChE發(fā)生“老化”：磷?；疌hE的磷酰化基團(tuán)上烷基或烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷基或烷氧基磷?；疌hE

。對膽堿酯酶復(fù)活藥產(chǎn)生抵抗力。須待新生的AChE出現(xiàn)，方能恢復(fù)水解ACh的能力。酶不能恢復(fù)活性中毒表現(xiàn)1.M樣作用心臟：心動過緩血管：血壓下降平滑?。簮盒摹I吐、腹痛、胸悶、氣短、呼吸困難、小便失禁眼睛：瞳孔縮小、視力模糊、眼痛腺體：流涎、流淚、流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部濕啰音2.N樣作用骨骼肌：肌肉震顫、抽搐、嚴(yán)重者肌無力、呼吸肌麻痹神經(jīng)節(jié)：心動過速、血壓升高3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用頭暈、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩燥不安［急性中毒］[慢性中毒]多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)血中AChE活性持續(xù)明顯下降，表現(xiàn)不強(qiáng)烈，出現(xiàn)頭痛、乏力、失眠等神經(jīng)衰弱癥狀。[死亡]中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞(支氣管平滑肌痙攣和呼吸道腺體分泌增多致)、肺水腫和呼吸肌麻痹等。死亡在中毒5min～24h內(nèi)。急性中毒的解救原則

1．清除毒物，避免繼續(xù)吸收

溫水或肥皂水清洗皮膚；

2％碳酸氫鈉或鹽水洗胃，用硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲口服中毒，不用堿液洗胃，因會使其變成敵敵畏而增加毒性。對硫磷中毒忌用高錳酸鉀洗胃，否則可氧化成對氧磷而增加毒性。

2.及早用M受體阻斷藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

M--R阻斷藥:

阿托品,

及早,

足量,

反復(fù)注射

輕度:

肌內(nèi)注射,0.5~1.0mg,2~3次/日

中度:

肌內(nèi)或靜脈注射

1~2mg,

每0.5~2h

一次

重度:

靜脈注射

1~3mg,

每15~30min

一次

解救原理:

阿托品能迅速解除有機(jī)磷酸酯類中毒的M樣癥狀,

也能解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,但不能阻斷N2受

體,制止骨骼肌震顫。

膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定氯解磷定肟類化合物

膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的ChE恢復(fù)活性的藥物

肟類分子帶正電的季銨氮與磷?；疌hE的陰離子部位以靜電引力結(jié)合，其肟基與磷?；疌hE的磷酰基以共價鍵結(jié)合，形成磷酰化ChE和PAM復(fù)合物，后者再裂解成磷酰化肟類。同時AChE游離,恢復(fù)活性。

碘解磷定(pyraloximemethoiodide)簡稱派姆(PAM)：

[藥理作用]

PAM+游