流感抗病毒藥物治療進(jìn)展

流感抗病毒藥物治療進(jìn)展匯報(bào)人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)01概述概述一、流感病毒基礎(chǔ)信息病毒分類：流感病毒屬于正黏病毒科，是有包膜的負(fù)鏈RNA病毒，按抗原特性分為甲型、乙型、丙型和丁型，其中甲型流感病毒對(duì)人類健康威脅最大。危害數(shù)據(jù)：世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球每年因流感致29萬-65萬例呼吸道疾病相關(guān)死亡；我國2010-2011至2014-2015年流感季，平均每年有8.8萬例流感相關(guān)超額死亡。在甲型流感病毒里，H1N1和H3N2亞型可引發(fā)季節(jié)性與大流行性感染

。防治難點(diǎn)：流感病毒突變迅速、抗原變化難預(yù)測(cè)，使得疫苗生產(chǎn)滯后，難以及時(shí)保護(hù)人群。概述二、流感治療策略依據(jù)我國《流行性感冒診療方案（2020年版）》，重癥或有重癥流感高危因素的流感樣病例，應(yīng)盡早接受抗流感病毒經(jīng)驗(yàn)性治療，以此減少并發(fā)癥、降低病死率，所以藥物治療很關(guān)鍵。概述三、現(xiàn)有抗流感藥物情況已批準(zhǔn)藥物類型：美國FDA批準(zhǔn)用于流感治療的小分子抗病毒藥物有神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）、M2離子通道抑制劑、病毒RNA聚合酶抑制劑（巴洛沙韋）

。藥物局限：M2離子通道抑制劑因流感病毒廣泛耐藥，不再用于臨床；NAI的代表藥奧司他韋，僅在癥狀出現(xiàn)48h內(nèi)用藥才有效，且部分病毒突變已產(chǎn)生耐藥性。概述四、研究新進(jìn)展通過查閱近年文獻(xiàn)，目前流感治療領(lǐng)域有這些新方向：長效NAI：改良傳統(tǒng)NAI，延長作用時(shí)間，突破奧司他韋時(shí)效性限制。病毒RNA聚合酶抑制劑：如巴洛沙韋，抑制病毒RNA聚合酶，干擾病毒復(fù)制。病毒核蛋白抑制劑：針對(duì)病毒核蛋白，阻止病毒組裝、復(fù)制。其他：還有些處于研究階段、具治療前景的藥物與方法，待深入挖掘。02NAI（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）NAI（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）NAI作用機(jī)制流感病毒相關(guān)蛋白流感病毒表面有血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）兩種關(guān)鍵糖蛋白。HA助力病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，而NA負(fù)責(zé)切割細(xì)胞表面唾液酸，促使子代病毒從宿主細(xì)胞釋放。NAI作用機(jī)制NAI正是通過抑制NA活性來抗擊流感病毒。NAI（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）已獲批的NAI藥物常見NAI：獲FDA批準(zhǔn)用于流感治療的NAI包含奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋。長效NAI：辛酸拉尼米韋屬于拉尼米韋的前藥，是長效NAI。它有強(qiáng)大的抗病毒能力，能抑制各亞型甲型、乙型流感病毒的NA活性，連奧司他韋耐藥毒株也不例外。NAI（神經(jīng)氨酸酶抑制劑）辛酸拉尼米韋應(yīng)用情況上市情況：其吸入制劑2010年在日本上市，用于治療急性單純型甲型或乙型流感，自2013年起還用于流感預(yù)防。臨床優(yōu)勢(shì)：2016年雙盲多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，暴露后吸入單劑拉尼米韋預(yù)防，可降低臨床流感感染風(fēng)險(xiǎn)。它只需單次吸入給藥就能實(shí)現(xiàn)治療效果，極大提升患者依從性，為不便口服、靜脈用藥的人群提供了理想用藥方案。03病毒RNA聚合酶抑制劑病毒RNA聚合酶抑制劑流感病毒RNA聚合酶結(jié)構(gòu)與作用流感病毒RNA聚合酶是異源三聚體復(fù)合物，含3個(gè)亞單位：負(fù)責(zé)合成病毒RNA的PB1結(jié)合宿主細(xì)胞pre-mRNA的PB2有內(nèi)切酶活性、奪取pre-mRNA帽狀結(jié)構(gòu)的PA它在病毒復(fù)制里有關(guān)鍵作用，成抗流感新靶點(diǎn)。病毒RNA聚合酶抑制劑（一）PA抑制劑巴洛沙韋上市情況：2018年獲FDA批準(zhǔn)治12歲及以上單純型流感，2021年中國上市。前體藥轉(zhuǎn)化成巴洛沙韋酸，抑制PA亞基內(nèi)切酶活性，對(duì)甲型、乙型流感及NAI耐藥毒株均有效。臨床效果：Ⅰ期臨床顯示，中國成年人單次服40或80mg耐受性佳，和其他亞洲人群差異不大。CAPSTONE-1試驗(yàn)：?jiǎn)蝿┌吐迳稠f比安慰劑更能縮短成人H3N2感染后癥狀緩解中位時(shí)間，首日病毒載量下降幅度超奧司他韋。CAPSTONE-2試驗(yàn)：高?；颊甙Y狀出現(xiàn)48h內(nèi)用，可縮流感癥狀緩解時(shí)間、減并發(fā)癥。miniSTONE-2試驗(yàn)：1-12歲兒童單次口服巴洛沙韋，緩解癥狀效果與5天奧司他韋方案類似。還能預(yù)防流感暴露感染，相關(guān)臨床試驗(yàn)正推進(jìn)。病毒RNA聚合酶抑制劑（一）PA抑制劑巴洛沙韋耐藥突變：臨床試驗(yàn)現(xiàn)PA亞基I38T/M/F突變，I38X替代突變關(guān)聯(lián)病毒滴度、檢測(cè)時(shí)間及初期癥狀緩解時(shí)間變化未治療兒童的E23K突變也降H1N1對(duì)其敏感性，或在人群傳播。聯(lián)合用藥：體外和小鼠模型中巴洛沙韋聯(lián)合奧司他韋有協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合用藥減少巴洛沙韋單一治療的PA-I38X突變但FLAGSTONE試驗(yàn)顯示，巴洛沙韋與NAI聯(lián)合治療重癥流感患者，沒有觀察到較NAI單藥有更好的效果，因此提出不建議將這兩種藥物聯(lián)合使用作為常規(guī)治療方法。其他PA抑制劑：臨床前研究發(fā)現(xiàn)ANA-0、RO-7，可抑制PA亞基，減輕小鼠致病性，提生存率。病毒RNA聚合酶抑制劑（二）PB1抑制劑法匹拉韋上市情況：2014年日本批治成人現(xiàn)有抗病毒藥無效/不佳的流感，2020年我國因COVID-19潛在療效獲批。雖對(duì)COVID-19輕中度感染效果一般，但能抑制流感PB1亞基，對(duì)耐NAI、金剛烷胺毒株有效，幾乎不抑制人類DNA合成

。聯(lián)合治療：國內(nèi)臨床研究顯示，法匹拉韋與奧司他韋聯(lián)合，比奧司他韋單藥可縮短重癥流感患者康復(fù)時(shí)間。耐藥突變：甲型流感PB1亞基K229R突變致耐藥，PA亞基P653L突變可彌補(bǔ)適應(yīng)度影響，兩種突變共存時(shí)，對(duì)法匹拉韋敏感性降30倍。病毒RNA聚合酶抑制劑（三）PB2抑制劑匹莫迪韋作用機(jī)制：阻止病毒PB2亞基與宿主mRNA帽結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制復(fù)制。2017年獲FDA快速審批資格，體外與奧司他韋協(xié)同，對(duì)甲型流感（含多種耐藥毒株）有效，對(duì)乙型無效。臨床效果：TOPAZ臨床研究顯示，治急性單純型甲型流感，可降病毒載量，與奧司他韋聯(lián)用效果更優(yōu)；未發(fā)表數(shù)據(jù)顯示，高危門診患者聯(lián)用也能縮流感癥狀持續(xù)時(shí)間，有降低敏感性的突變被發(fā)現(xiàn)。ZSP1273：抑制PB2亞基“奪帽”活性阻斷RNA合成，Ⅰ

期臨床在健康成年人中耐受性好，待后續(xù)試驗(yàn)驗(yàn)療效。04以病毒核蛋白為靶點(diǎn)的藥物以病毒核蛋白為靶點(diǎn)的藥物病毒核蛋白靶點(diǎn)概述流感病毒核蛋白（NP）包裹病毒RNA，形成病毒核糖核蛋白體（vRNP），在病毒基因組復(fù)制等多個(gè)關(guān)鍵生命周期環(huán)節(jié)起介導(dǎo)作用，且在流感病毒里高度保守，所以NP蛋白成了抗流感病毒藥物的潛在作用靶點(diǎn)。以病毒核蛋白為靶點(diǎn)的藥物萘普生作用機(jī)制：萘普生屬于非甾體抗炎藥，除抗炎外，還能與NP蛋白結(jié)合，借此阻斷NP核輸出，最終抑制流感病毒復(fù)制。臨床效果：Ⅱb/Ⅲ

期臨床試驗(yàn)表明，克拉霉素-萘普生-奧司他韋聯(lián)合治療，讓H3N2流感感染住院患者30天、90天的病死率下降，住院時(shí)長縮短。針對(duì)住院兒童流感患者的研究顯示，該聯(lián)合用藥組比奧司他韋單藥組退熱更快，流感病毒滴度下降也更迅速。優(yōu)勢(shì)：萘普生已上市且臨床應(yīng)用廣泛，相比其他新型抗流感藥物，將它開發(fā)成專門抗流感藥物耗時(shí)或許更短。以病毒核蛋白為靶點(diǎn)的藥物FA-6005作用機(jī)制：臨床前研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A-6005能夠抑制vRNP活性，阻斷其在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸，還能通過多種機(jī)制干擾病毒生命周期，這些效果在細(xì)胞及動(dòng)物模型中都得到了驗(yàn)證。現(xiàn)狀：目前有待開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估其效果與安全性，判斷其能否真正應(yīng)用于臨床流感治療。05針對(duì)病毒血凝素的藥物針對(duì)病毒血凝素的藥物硝唑尼特藥物背景與作用機(jī)制：硝唑尼特是噻唑類抗感染藥，起初用于抗寄生蟲，后續(xù)發(fā)現(xiàn)它能在翻譯后水平，通過干預(yù)病毒血凝素（HA）成熟、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、嵌入宿主細(xì)胞膜以及離開宿主細(xì)胞這些步驟，來抗擊流感病毒。協(xié)同效應(yīng)與預(yù)防效果：與奧司他韋在體外有協(xié)同抗病毒活性，于動(dòng)物模型里還能預(yù)防病毒向下呼吸道傳播。針對(duì)病毒血凝素的藥物硝唑尼特臨床試驗(yàn)效果：門診患者使用硝唑尼特，按600mg、每日2次，持續(xù)5天的方案治療，流感癥狀持續(xù)時(shí)間會(huì)縮短；在重癥流感患者中，它和標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用，在縮短住院時(shí)間上沒有顯著成效。優(yōu)化化合物進(jìn)展：經(jīng)過優(yōu)化后的化合物4a/4d，抗病毒活性提升至原來的10倍，體外與奧司他韋、扎那米韋有協(xié)同效應(yīng)，還需更多臨床研究評(píng)估。針對(duì)病毒血凝素的藥物單克隆抗體及相關(guān)療法單克隆抗體：針對(duì)流感病毒HA蛋白的單克隆療法，能補(bǔ)充小分子抗病毒藥物，像CR6261、VIS410、MHAA4549A等單克隆抗體已進(jìn)入臨床研究評(píng)估階段，只是目前療效不太理想。血漿和免疫球蛋白：高滴度抗流感血漿和免疫球蛋白也步入臨床研究評(píng)估流程，后續(xù)仍有待深入探索，觀察其在流感治療上能否發(fā)揮有效作用。06其他其他阿奇霉素多重作用：阿奇霉素不僅有抗菌活性，還具備抗病毒與免疫調(diào)節(jié)能力，能增強(qiáng)抗病毒模式識(shí)別受體表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性，減輕炎癥反應(yīng)。作用機(jī)制：體外實(shí)驗(yàn)顯示，它通過抑制內(nèi)體酸化，阻斷pH依賴的病毒與內(nèi)體膜融合，強(qiáng)力抑制各亞型甲型流感病毒，這也提示內(nèi)體酸化或是抗流感藥物開發(fā)新靶點(diǎn)。臨床效果：臨床研究表明，阿奇霉素作輔助用藥，對(duì)重癥流感患者有顯著抗炎效果，且不影響病毒清除。與奧司他韋聯(lián)用，能加快住院患者恢復(fù)，減少繼發(fā)性細(xì)菌感染，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)流感患者益處明顯。其他克拉霉素克拉霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類藥物，能降低H5N1、H7N9流感病毒感染食蟹猴的肺部細(xì)胞因子水平，減輕病情。預(yù)防性使用的效果比治療性使用更顯著。其他雷帕霉素基礎(chǔ)特性：雷帕霉素是mTOR抑制劑，屬于抗腫瘤、免疫抑制藥物。臨床應(yīng)用：老年人群臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用低劑量mTOR復(fù)合物1抑制劑，可改善流感疫苗接種反應(yīng)，降低1年內(nèi)流感感染率。有個(gè)案顯示，它與奧司他韋聯(lián)用，成功救治H5N6高致病性禽流感患者，或?yàn)橹匕Y流感治療新方法。其他干細(xì)胞治療針對(duì)重癥流感引發(fā)的急性肺損傷，干細(xì)胞治療潛力巨大。它能調(diào)節(jié)宿主免疫與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織再生，減輕肺部損傷。例如，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯著降低了H7N9感染所致急性呼吸窘迫綜合征患者病死率。其他天然化合物藻類代謝物、槲皮素等天然化合物被發(fā)現(xiàn)有抗流感病毒活性，后續(xù)有待深入探究與開發(fā)，看能否轉(zhuǎn)化為有效的抗流感藥物。07流感治療前景展望流感治療前景展望一、NAI的困境與突破方向NAI的支柱地位與局限：當(dāng)下，神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）穩(wěn)坐流感治療一線用藥的位置，是治療體系里的關(guān)鍵力量。不過，它存在明顯短板，必須在癥狀出現(xiàn)后的48小時(shí)內(nèi)啟用，這極大限制了實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景。此外，已經(jīng)出現(xiàn)的耐藥突變，正嚴(yán)重削弱現(xiàn)有NAI藥物的治療效果。研發(fā)新思路：基于上述難題，開發(fā)那些即便在癥狀出現(xiàn)48小時(shí)之后使用，依舊能起效的藥物，迫在眉睫。與此同時(shí)，拓展研發(fā)路徑，多多鉆研作用于不同靶點(diǎn)的抗流感病毒藥物，防止因過度依賴單一靶點(diǎn)藥物，引發(fā)耐藥問題。流感治療前景展望二、聯(lián)合用藥趨勢(shì)聯(lián)合用藥已然是流感治療未來的大趨勢(shì)。一方面，搭配使用作用于各異靶點(diǎn)的藥物，能夠降低病