非酒精性脂肪肝的中醫(yī)藥治療

非酒精性脂肪肝

的中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病的基本概念非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)是除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪性脂肪變?yōu)樘卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎（NASH)和肝硬化。關(guān)鍵病理因素：胰島素抵抗、遺傳易感性等相關(guān)危險因素：肥胖、糖尿病等當(dāng)前我國酒精性脂肪肝(ALA)患病率(4.5%-15%)居高不下，而非酒精性脂肪肝(NAFLD)患病率不斷升高，達14%~24%，并且5%一10%的患者在5-10年內(nèi)發(fā)展成為肝硬化。國外1515例肥胖相關(guān)性脂肪肝肝活檢薈萃分析顯示5%-63%有炎癥，29%有肝纖維化，3%有肝硬化。

中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2007，27（4）：293~295脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化肝細(xì)胞癌？NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)

[非酒精性脂肪性肝病診療指南-中華肝臟病雜志2006，14（3）：161]凡具備下列1-5項和第6或第7項中任何一項即可診斷為NAFLD無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周﹤140g，女性每周﹤７０g。除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征?？捎畜w重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。血清轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高為主。肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療原則防治伴發(fā)疾病/相關(guān)危險因素堅持基礎(chǔ)治療：行為糾正、飲食調(diào)整及運動改善IR減少氧應(yīng)激抗炎癥/細(xì)胞因子減肥調(diào)脂劑抗肝纖維化終末期肝病治療:肝移植難點!NAFLD最常見的3個相關(guān)因素是肥胖、血脂紊亂和糖尿病，這3個因素與高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等均屬于代謝綜合征的范疇“共同土壤”是胰島素抵抗及其繼發(fā)的糖、脂代謝紊亂單純性脂肪肝可通過成脂性改變，加劇胰島素抵抗，促進2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。由此可見，NAFLD是一復(fù)雜的、系統(tǒng)性的代謝性疾病，很難針對某一靶點設(shè)計出理想的治療藥物，這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前仍缺乏理想治療藥物的原因之一。中醫(yī)對脂肪肝病因病機認(rèn)識病因：

1飲食失節(jié)，損傷脾胃

營養(yǎng)性因素（如營養(yǎng)不良、肥胖癥）化學(xué)性損傷因素（如酒精、肝損害藥物）

2情志內(nèi)傷，肝脾不調(diào)

精神心理和社會因素3久病失調(diào)，精血虧損

內(nèi)分泌代謝因素（糖尿病、高脂血證、高血壓等）遺傳因素病機基本病機：1、肝失疏泄，氣機不暢，肝血瘀滯；2、脾失健運，濕邪內(nèi)生，痰濁內(nèi)蘊；3、腎精虧損，陰傷氣弱，痰瘀凝滯；病理基礎(chǔ)：痰凝、氣滯、血瘀、涉及臟腑：肝（膽）、脾、腎癥候特征：本虛（脾氣虛、肝腎虧損）標(biāo)實（痰、氣、血瘀結(jié)）脂肪肝的中醫(yī)辯證論治

主要證型：痰瘀互結(jié)證49.00%肝郁脾虛證17.05%濕熱內(nèi)蘊證11.71%氣滯血瘀證3.89%肝腎虧虛證3.62%（1）痰瘀互結(jié)證臨床表現(xiàn)：脅肋刺痛或脹痛，乏力，脘腹痞悶，脅下痞塊，舌胖紫暗，苔白膩，脈細(xì)澀。治法：化痰消瘀。方藥：萊菔子、姜半夏、澤瀉、柴胡、郁金、生山楂、丹參、草決明、海藻、虎杖、枳殼、姜黃等。中成藥①山楂內(nèi)消丸：化痰消瘀，化濕和胃②大黃蜇蟲丸：活血破瘀，通經(jīng)消痞。（2）肝郁脾虛證（３）濕熱內(nèi)蘊證（４）氣滯血瘀證臨床表現(xiàn)：胸脅刺痛或脹悶，走竄疼痛，或脅痛拒按，婦女可見經(jīng)閉或痛經(jīng)，經(jīng)色紫暗，夾有血塊等，舌紫暗或見瘀斑，脈澀。治法：行氣活血。方藥：復(fù)元活血湯加減。柴胡、當(dāng)歸、澤蘭、丹參、赤芍、郁金、香附、枳殼、川芎、姜黃、山楂、虎杖、牛膝、甘草。中成藥：丹參片：活血化瘀。（５）肝腎虧虛證臨床表現(xiàn)：脅肋隱痛，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，失眠，或午后潮熱、盜汗，舌紅少津，脈虛細(xì)或細(xì)數(shù)。治法：補益肝腎。方藥：一貫煎合六味地黃湯加減。北沙參、枸杞子、當(dāng)歸、熟地黃、麥冬、山茱萸、丹參、白芍、陳皮、決明子、澤瀉、山藥、山楂。中成藥六味地黃丸殼脂膠囊：殼聚糖、丹參、制何首烏、茵陳、牛膝）。SFDA批準(zhǔn)，2005年12月上市。膽寧片：為膽道疾病藥物。近年上海龍華醫(yī)院、上海第一人民醫(yī)院等多中心臨床研究證實對脂肪肝治療有效。

脂肪肝治療的有效中成藥名醫(yī)名方

十二、化痰祛瘀降脂湯（繆惠娟）組成：茯苓，陳皮，柴胡，生山楂，澤瀉，何首烏，決明子，丹參，郁金，制大黃。主治：脾虛痰濕型脂肪肝。十三、降脂益肝湯（蔣森）組成：澤瀉，生首烏、草決明、丹參、黃精，生山楂，虎杖，大荷葉。主治：濕阻氣化，瘀血阻絡(luò)型脂肪肝十四、清肝化滯湯（陳伯咸）組成：柴胡白芍，金錢草，浙貝母，雞內(nèi)金，茯苓，枳實，郁金，萊菔子，香附，丹參，黃芪，山楂，陳皮。主治：肝郁氣滯兼痰濕內(nèi)停型脂肪肝。十五、加味溫膽湯（李伯農(nóng)）組成：陳皮，茯苓、山楂、丹參，半夏、竹茹、枳殼，荷葉。主治：痰濕內(nèi)停型脂肪肝。部分治療專方及經(jīng)驗報道單味中藥或有效組分藥理研究

20世紀(jì)80年代，在對許多中草藥抗高脂血癥藥理研究的同時，發(fā)現(xiàn)不少中藥也具有抗脂肪肝的作用，如人參、澤瀉、山楂、郁金、姜黃、首烏、杞子、決明子、茵陳等。90年代起則進一步開展了中藥抗脂肪肝藥效學(xué)和機理的研究。人參絞股蘭何首烏丹參枸杞子當(dāng)歸靈芝綠茶及其茶多酚澤瀉提取物甘草甜素殼聚糖大豆異黃酮…….等迄今已報道的對實驗性脂肪肝有效的單味中藥或成分:中藥治療脂肪肝的有效性

（臨床和動物實驗證據(jù)）臨床觀察證據(jù)--健脾活血方治療脂肪肝何東儀，胡義揚，薛惠明，劉平，劉成.健脾活血方治療脂肪肝的臨床療效觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2001；9（1）：35～37健脾活血方治療后患者B超積分變化

組別n 治療前 治療后 治療組 52 8.48±2.82 5.46±2.89***

對照組 24 7.46±3.72 5.88±3.90 祛濕化瘀方對實驗性脂肪肝的治療作用模型組祛濕方組甘樂組正常組正常組模型組祛濕方組甘樂組祛濕方對單純高脂飲食誘導(dǎo)的

大鼠脂肪肝的防治作用

正常祛濕方甘樂正常組×4200模型組×4200祛濕方組×4200甘樂組×4200模型組×1250祛濕方組×1250祛濕方對單純高脂飲食誘導(dǎo)的

大鼠脂肪肝的防治作用

正常組模型組甘樂組祛濕方祛濕方對單純高脂飲食誘導(dǎo)的

大鼠脂肪肝的防治作用

大幅度降低肝組織TG含量顯著降低肝組織FFA含量***祛濕方對四氯化碳高脂低蛋白誘導(dǎo)的脂肪肝模型的防治作用正常組模型祛濕方組甘樂組各組大鼠肝組織脂肪變性，油紅染色，×400

正常模型祛濕方甘樂油紅0染色，×400

HE染色，×400

祛濕方對四氯化碳高脂低蛋白誘導(dǎo)的脂肪肝模型的防治作用顯著降低肝組織TG含量大幅度降低肝組織r-GT活性顯著降低血清ALT、AST活性大幅度降低肝組織FFA含量************祛濕化瘀方顯著降低模型大鼠肝組織TNFα蛋白表達和血清TNFα含量TNF-α(25KD)GAPDH

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P-IκB(40KD)GAPDHWestern印跡法。1-3分別為正常組、模型組、祛濕化瘀方組。

#P<0.05,vs正常組；*P<0.05,vs模型組.FFA誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子引起肝損傷通路肝細(xì)胞TGFFABaxctsbNTNF-αIκB

IκBdegradation溶酶體滲透NF-κB脂肪性肝病“FFA-ctsb-TNFα”通路及祛濕化瘀方的干預(yù)FeldsteinA.E.,Hepatology,2004,40:185-194.作用6h后正常組、模型組添加10%正常大鼠血清，藥物組添加５%、10%藥物血清添加FFA作用24hHepG2HepG2FFA24h上清炎癥細(xì)胞因子釋放：TNF-α、ＡＬＴ、ＬＤＨ

蛋白表達：TNF-α、p-IκB、ctsb基因表達：TNF-αmRNA、ctsbmRNActsb定位表達：HepG2細(xì)胞內(nèi)TG沉積：細(xì)胞內(nèi)TG含量電鏡超微結(jié)構(gòu)脂滴變化脂肪油紅染色變化含血清MEMFFA刺激后HEPG2細(xì)胞脂肪沉積及藥物干預(yù)作用

×2550×600010%正常大鼠血清組FFA+10%正常大鼠血清組FFA+5%祛濕化瘀方藥物血清組

FFA+10%祛濕化瘀方藥物血清組

祛濕化瘀方藥物血清對FFA刺激的HEPG2細(xì)胞TNFα、

P-IκB、ctsb蛋白表達的影響TNF-α(25KD)GAPDH注：1-4分別為10%正常大鼠血清組、FFA+10%正常大鼠血清組、FFA+5%祛濕化瘀方藥物血清組、FFA+10%祛濕化瘀方藥物血清組。１２３４P-IκB(40KD)GAPDHctsb(30KD)GAPDH

不同濃度藥物血清對HEPG2細(xì)胞

TNF-α分泌量的影響祛濕化瘀方藥物血清對FFA刺激的HEPG2細(xì)胞TNFα和ctsb基因表達的影響TNF-αβ-actin１２３４注：1-4分別為10%正常大鼠血清組、FFA+10%正常大鼠血清組、FFA+5%祛濕化瘀方藥物血清組、FFA+10%祛濕化瘀方藥物血清組。（ΔΔP<0.05，vs正常組；*P<0.05，**P<0.01vs模型組）ctsbβ-actin

小結(jié)

近10年來,脂肪性肝病的中醫(yī)藥治療已得到較廣泛的臨床實踐,已取得相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性積累。各地不少臨床觀察證實療效較理想，相應(yīng)的新藥研究已成熱點。限于發(fā)展階段及其某些條件的限制，雖然目前多中心隨機雙盲對照的嚴(yán)密設(shè)計的大宗病例觀察報道還少見，但總體前景看好。我們的實驗研究表明中醫(yī)藥對脂肪性肝病的防治不僅有效，而且療效相當(dāng)理想。針對我國脂肪肝發(fā)病率的不斷提高，我們應(yīng)抓住機遇，把中醫(yī)藥治療脂肪性肝病的研究工作提高到一個新的層次。

有關(guān)問題的一點思考

1、加強臨床療效判定的科學(xué)性，嚴(yán)謹(jǐn)性。問題：目前臨床研究大多停留經(jīng)驗報道水平和階段有些報道的診斷入選標(biāo)準(zhǔn)和療效指標(biāo)選擇不當(dāng)還很少有嚴(yán)格的隨機雙盲的研究。建議：嚴(yán)密設(shè)計，注意入選病例的臨床分類和可比性。建議結(jié)合觀察肝臟/脾臟的CT值的比值來判定療效。爭取2次肝活檢的病理觀察。在臨床總結(jié)有效病例時，要重視無效病例的分析。2、重視脂肪性肝病中醫(yī)病機演變的深入研究

脂肪肝產(chǎn)生也有很多不同的因素，比如營養(yǎng)過甚或營養(yǎng)不良。由此可見，中醫(yī)病機也可能是一個階段性的演變過程，不同病因也可能有病機和證方面的差異。這需要在今后臨床研究中擴