醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)若干問題

解讀ATS和IDSA對HAP診治指南的修訂1/8/20251第一頁，共六十頁。2005年2月美國胸科協(xié)會〔ATS〕和美國感染病協(xié)會〔IDSA〕共同公布了醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎〔HAP〕的新指南，新指南是由ATS和IDSA聯(lián)合委員會所制定，委員會成員是由呼吸內(nèi)科、監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)和感染病學(xué)專家所組成，更新了1996年ATS發(fā)表的HAP指南，新指南重點(diǎn)闡述了HAP的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病原學(xué)、抗生素治療及治療后評價等，現(xiàn)介紹如下。1/8/20252第二頁，共六十頁。一、醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎〔HCAP〕的新概念傳統(tǒng)上，醫(yī)學(xué)界將肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎〔CAP〕和HAP，但還有一些患者不能納入其中任何一種。新指南提出了HCAP的新概念，解決了這一問題。1/8/20253第三頁，共六十頁。HCAP：HCAP指的是具有以下特點(diǎn)的肺炎患者：本次感染前90天內(nèi)因急性病住院治療，且住院時間超過2天者；住在養(yǎng)老院和康復(fù)機(jī)構(gòu)中者；本次感染前30天內(nèi)接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護(hù)理者；到醫(yī)院或透析門診定期接受血液透析者。1/8/20254第四頁，共六十頁。HCAP的提出彌補(bǔ)了CAP與HAP間的空缺，使肺炎分類更完整與健全。從未插管的HAP患者獲取細(xì)菌學(xué)資料既困難又不準(zhǔn)確，因此現(xiàn)有資料大多來自對機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎〔VAP〕的研究，VAP的診斷和治療原那么同樣適用于HAP和HCAP。1/8/20255第五頁，共六十頁。二、HAP的流行病學(xué)HAP在美國醫(yī)院內(nèi)感染中占第2位，發(fā)生HAP后平均每位患者住院時間延長7～9d，醫(yī)療花費(fèi)增加5萬美元。HAP的發(fā)生率大約是每1000次住院發(fā)生5～10例，氣管插管后的HAP的發(fā)病率可增加6～20倍。1/8/20256第六頁，共六十頁。HAP占ICU內(nèi)感染總數(shù)的25%，占ICU內(nèi)抗生素使用量的50%。在ICU，近90%的HAP發(fā)生在機(jī)械通氣過程中。住院的早期，發(fā)生VAP的危險性最高，據(jù)估計，在機(jī)械通氣的前5d內(nèi)，VAP的發(fā)生率是以每天增加3%的速度遞增，5～10dVAP的發(fā)生率可降到每天2%，10d后危險性就減低到每天1%。說明氣管插管本身就增加了HAP感染的危險，隨著無創(chuàng)機(jī)械通氣應(yīng)用的增多，HAP的發(fā)生也會減少。1/8/20257第七頁，共六十頁。發(fā)生HAP的時間是一個重要的流行病學(xué)參數(shù)。早期的HAP是指住院4d內(nèi)發(fā)生的肺炎，通常由敏感菌引起，預(yù)后好；晚期的HAP是指住院5d或5d以后發(fā)生的肺炎，致病菌常是多藥耐藥菌〔MDR〕，病死率高。1/8/20258第八頁，共六十頁。粗略估計，HAP的病死率約為30%～70%，但是大多數(shù)HAP患者死于根底病而不死于HAP本身。VAP的歸因病死率大約33%～50%，病死率升高與菌血癥、耐藥菌〔如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬〕感染、內(nèi)科疾病而不是外科疾病、不恰當(dāng)?shù)目股刂委煹纫蛩叵嚓P(guān)。1/8/20259第九頁，共六十頁。三、HAP的病原學(xué)非免疫缺陷者的HAP、VAP和HCAP通常由細(xì)菌感染引起，可能為多種細(xì)菌的混合感染，由真菌和病毒引起的感染少見。1/8/202510第十頁，共六十頁。常見的致病菌有需氧革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌。金黃色葡萄球菌感染常在糖尿病、頭部創(chuàng)傷和住ICU的患者發(fā)生?？谘什慷ㄖ簿不撴溓蚓?、凝固酶陰性葡萄球菌、奈瑟菌屬、棒狀桿菌屬〕的過量生長，可造成免疫缺陷者和局部免疫正常者的HAP。1/8/202511第十一頁，共六十頁。導(dǎo)致HAP的MDR的種類受多種因素影響，如住在哪家醫(yī)院、根底病、是否接受過抗生素治療、外科患者還是內(nèi)科患者，另外MDR還隨住院時間的變化而改變。因此要了解MDR，當(dāng)?shù)貙?shí)時的、動態(tài)的監(jiān)測非常重要。沒有行插管的住院患者因誤吸可引起厭氧菌所致的HAP，但是VAP中厭氧菌所致的感染少見。1/8/202512第十二頁，共六十頁。實(shí)際上，因?yàn)闆]有氣管插管，HAP和HCAP的細(xì)菌病原學(xué)資料非常少，HAP的病原學(xué)資料主要來自VAP的研究。但是大多數(shù)作者認(rèn)為，不行機(jī)械通氣的患者與行機(jī)械通氣的患者病原學(xué)差異不大。主要的MDR包括：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和肺炎克雷伯菌。1/8/202513第十三頁，共六十頁。但某些致病菌，如MRSA和肺炎克雷伯菌更多見于HAP；而銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌在VAP的患者中更多見。嗜肺軍團(tuán)菌在HAP患者中并不少見，特別是在免疫缺陷者，如器官移植受者、HIV感染者、糖尿病、肺病、終末期肺病等。如果醫(yī)院供水系統(tǒng)中存在嗜肺軍團(tuán)菌，或該院正在進(jìn)行根底設(shè)施建設(shè)，那么發(fā)生嗜肺軍團(tuán)菌致HAP的時機(jī)增加。1/8/202514第十四頁，共六十頁。四、HAP的發(fā)病機(jī)制HAP的發(fā)生必須是宿主與微生物間的平衡向有利于細(xì)菌定植和向下呼吸道侵襲的方向開展。HAP的感染途徑包括醫(yī)療器械和周圍環(huán)境〔水、空氣、儀器〕，且病原微生物可在醫(yī)護(hù)人員與患者之間傳播。1/8/202515第十五頁，共六十頁?；颊吒准膊〉膰?yán)重程度、是否手術(shù)、是否接受過抗生素和其他藥物治療、是否行氣管插管等均與HAP或VAP的發(fā)病有關(guān)。1/8/202516第十六頁，共六十頁?？谘什慷ㄖ布?xì)菌的吸入及氣管插管球囊上方積聚細(xì)菌的吸入是細(xì)菌進(jìn)入下呼吸道的主要途徑。胃腸道和鼻竇作為口咽及氣管定植菌儲藏庫仍有爭議。吸入被污染的氣溶膠與直接接種并不是HAP感染的主要途徑。血源性感染播散和胃腸道細(xì)菌移位在HAP發(fā)病中罕見。1/8/202517第十七頁，共六十頁。五、HAP發(fā)生的危險因素及預(yù)防氣管插管與機(jī)械通氣可以增加HAP的發(fā)病率6～21倍，如有可能應(yīng)盡量防止使用。研究說明，盡量減少機(jī)械通氣的時間、減少鎮(zhèn)靜劑的使用、加快脫機(jī)能減少HAP的發(fā)生。使用經(jīng)口的氣管插管和經(jīng)口的胃管可減少鼻竇炎的發(fā)生，進(jìn)而可能減少HAP。1/8/202518第十八頁，共六十頁。保持氣管插管氣囊壓力在20cmH2O〔1cmH2O=0.098kPa〕以上、對聲門下方分泌物持續(xù)吸引、降低對咳嗽反射的抑制作用〔限制鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的使用〕也可降低VAP的發(fā)生。呼吸機(jī)管路內(nèi)也有細(xì)菌定植，要警惕呼吸機(jī)管路內(nèi)的冷凝水反流，但是頻繁的更換管路并不能減少VAP的發(fā)生。1/8/202519第十九頁，共六十頁。平臥位引起誤吸的可能性大，半臥位〔45°〕可減少誤吸，進(jìn)而減少HAP的發(fā)生。胃腸外營養(yǎng)可增加靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的危險、增加費(fèi)用，還可使小腸纖毛喪失、腸道內(nèi)細(xì)菌移位，因此很多專家推薦對于危重患者，使用腸內(nèi)營養(yǎng)越早越好。1/8/202520第二十頁，共六十頁。但腸內(nèi)營養(yǎng)卻是HAP的危險因素，早期腸內(nèi)營養(yǎng)〔插管后1d〕比晚期〔插管后5d〕腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)生VAP的危險高。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與胃內(nèi)腸營養(yǎng)相比，幽門后腸營養(yǎng)可減少ICU相關(guān)HAP的發(fā)生。1/8/202521第二十一頁，共六十頁?？谘什考?xì)菌定植是ICU內(nèi)發(fā)生HAP的重要危險因素，因此口腔局部消毒〔洗必泰〕可降低某些患者HAP的發(fā)生。選擇性胃腸道清潔〔SDD〕也可減少HAP的發(fā)生，但如果耐藥菌的比例比較高，SDD的作用有限，在這種情況下，抗生素的選擇壓力增高，因此不推薦常規(guī)預(yù)防使用抗生素。1/8/202522第二十二頁，共六十頁。靜脈抗生素的使用可增加耐藥菌定植及感染的時機(jī)，但有研究發(fā)現(xiàn)，在緊急氣管插管24h內(nèi)頭孢呋辛可減少早期的HAP的發(fā)生。因此，某些患者短期使用抗生素可能有利，但長期使用抗生素耐藥菌感染的危險增加。1/8/202523第二十三頁，共六十頁。為預(yù)防消化道出血，ICU的醫(yī)生常使用H2受體拮抗劑或制酸劑，但二者均可增加HAP的發(fā)生。與H2受體拮抗劑相比，使用硫糖鋁導(dǎo)致HAP的風(fēng)險性小一些，但是致消化道出血的風(fēng)險那么大一些。1/8/202524第二十四頁，共六十頁。同種異體血的輸注能降低患者的免疫功能，使感染的危險增加，因此輸血，特別是輸全血的適應(yīng)證要嚴(yán)格把握。如果去除白細(xì)胞，僅輸紅細(xì)胞那么發(fā)生感染的危險性下降。在ICU內(nèi)血糖的控制非常重要，提倡積極使用胰島素控制血糖在80～110mg/dl水平，這樣可減少菌血癥的發(fā)生、縮短氣管插管的時間及降低病死率。1/8/202525第二十五頁，共六十頁。六、HAP的診斷新指南認(rèn)為：HAP的臨床診斷應(yīng)包括兩層含義，一方面確定是否患有肺炎，另一方面確定肺炎的病原學(xué)。1/8/202526第二十六頁，共六十頁。當(dāng)患者有發(fā)熱、白細(xì)胞增高、膿性痰以及痰或支氣管分泌物培養(yǎng)陽性，但影像學(xué)沒有新出現(xiàn)的浸潤影，故只能診斷醫(yī)院內(nèi)獲得性氣管支氣管炎，而不能診斷HAP。氣管支氣管炎可以使患者在ICU的時間及行機(jī)械通氣的時間延長，但病死率并不增加。1/8/202527第二十七頁，共六十頁。與VAP相比，HAP的診斷更加困難，因?yàn)闆]有氣管插管，很難獲得病原學(xué)資料，且疑心HAP者較少行支氣管鏡檢查。很多醫(yī)生研究了臨床標(biāo)準(zhǔn)對診斷HAP的準(zhǔn)確性，影像學(xué)見肺部浸潤影加一項(xiàng)臨床表現(xiàn)〔發(fā)熱、白細(xì)胞增高、膿性痰〕的敏感性高，但特異性低〔特別對于VAP〕。1/8/202528第二十八頁，共六十頁。但一項(xiàng)結(jié)合病理學(xué)和病原學(xué)的尸解研究說明，肺部浸潤影加兩項(xiàng)臨床表現(xiàn)，診斷HAP的敏感性達(dá)69%，特異性達(dá)75%；但如果所有臨床表現(xiàn)均滿足，敏感性會下降，可能會漏診很多的HAP。因此，影像學(xué)加兩項(xiàng)臨床表現(xiàn)是目前最準(zhǔn)確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。1/8/202529第二十九頁，共六十頁。當(dāng)上述臨床表現(xiàn)一項(xiàng)都不存在時，發(fā)生HAP的可能性很小。但如果并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、出現(xiàn)了難以解釋的血流動力學(xué)不穩(wěn)定、在機(jī)械通氣過程中動脈血氧分壓的下降，要警惕發(fā)生HAP的可能。1/8/202530第三十頁，共六十頁。行氣管插管的患者往往能培養(yǎng)出多種致病菌，但如果對單純的細(xì)菌定植就給予抗生素治療是危險的。不推薦對無感染跡象者行常規(guī)氣道分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)，因其結(jié)果只能產(chǎn)生誤導(dǎo)。1/8/202531第三十一頁，共六十頁。HAP病原學(xué)的診斷往往需要獲得下呼吸道分泌物，從血培養(yǎng)或胸液培養(yǎng)中得到病原學(xué)資料的時機(jī)非常小。即使血培養(yǎng)陽性，致病菌也可來自肺外感染，而不是來自HAP。1/8/202532第三十二頁，共六十頁。對于ICU患者出現(xiàn)發(fā)熱，疑心有感染存在，但下呼吸道分泌物培養(yǎng)陰性〔近期未更換過抗生素〕，通常提示VAP不存在，故要尋找其他的感染來源。同樣，VAP患者如果某種耐藥菌培養(yǎng)陰性，往往說明該菌不是真的致病菌。1/8/202533第三十三頁，共六十頁。很多實(shí)驗(yàn)室對于HAP的病原學(xué)診斷，是通過痰或氣道分泌物的半定量培養(yǎng)獲得。痰涂片革蘭染色直接鏡檢，通過仔細(xì)檢查多型核白細(xì)胞及細(xì)菌形態(tài)，并與細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果比較，可提高HAP診斷的準(zhǔn)確性。1/8/202534第三十四頁，共六十頁。臨床診斷的局限性可導(dǎo)致抗生素的過量使用，這與臨床診斷敏感性過高有關(guān)。很多臨床表現(xiàn)類似HAP的非感染性疾病，也可能接受抗生素治療，如充血性心力衰竭〔CHF〕、肺不張、肺栓塞、藥物性肺損害、肺出血或ARDS。1/8/202535第三十五頁，共六十頁。為提高臨床診斷的特異性，Pugin等提出臨床肺炎評分〔CPIS〕，這是一種結(jié)合病癥、影像學(xué)、生理學(xué)和細(xì)菌學(xué)的綜合性評分系統(tǒng)，CPIS超過6分即診斷HAP。1/8/202536第三十六頁，共六十頁。CPIS評分CPIS評分012氣道分泌物無非膿性分泌物膿性分泌物胸片無浸潤有浸潤（除外CHF和ARDS）體溫（℃）36.5～38.438.5～38.9≥39或≤36白細(xì)胞（mm3）4000～10000＜4000或＞11000＜4000或＞11000+桿狀核≥50%PaO2/FiO2＞240或出現(xiàn)ARDS≤240，無ARDS氣道吸出物細(xì)菌培養(yǎng)≤（+）或沒有生長＞（+）＞（+），且同革蘭染色結(jié)果一致注：FiO2：吸氣氧濃度1/8/202537第三十七頁，共六十頁。遺憾的是CPIS的敏感性〔77%〕和特異性〔42%〕并不令人滿意。但CPIS可用在動態(tài)監(jiān)測上，如果低度疑心VAP者，經(jīng)抗生素治療3天后CPIS仍很低，可以比較平安的停用抗生素。1/8/202538第三十八頁，共六十頁。下呼吸道分泌物定量培養(yǎng)的目的是為了區(qū)別定植和感染，還可減少抗生素的過量使用，特別是那些低度疑心HAP者。1/8/202539第三十九頁，共六十頁。支氣管肺泡灌洗〔BAL〕的診斷閾值為104cfu/ml，診斷VAP的敏感性為〔73±18〕%，特異性為〔82±19〕%。保護(hù)性毛刷〔PSB〕的診斷閾值為103cfu/ml，與BAL相比，PSB的重復(fù)性較差，敏感性和特異性分別為〔66±19〕%和〔90±15〕%。因此，PSB對于診斷HAP的特異性高于敏感性，陽性結(jié)果可以提高診斷的準(zhǔn)確性。1/8/202540第四十頁，共六十頁。定量培養(yǎng)出現(xiàn)假陰性的主要原因是最近使用過抗生素或抗生素發(fā)生改變，在這種情況下，適當(dāng)降低定量培養(yǎng)的閾值可以減少假陰性。定量培養(yǎng)也適用于盲法氣管插管內(nèi)吸引、盲法BAL和盲法PSB，這在纖維支氣管鏡技術(shù)不普及的醫(yī)院應(yīng)用較多。1/8/202541第四十一頁，共六十頁。盲法氣管插管內(nèi)吸引、盲法BAL、盲法PSB的敏感性分別為74%～97%、63%～100%、58%～86%，特異性分別為74%～100%、66%～96%、71%～100%。至于選擇哪種方法受專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)、儀器設(shè)備和費(fèi)用的影響。1/8/202542第四十二頁，共六十頁。與接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療相比，接受侵入性檢查〔纖維支氣管鏡PSB、BAL〕者住院14d病死率下降〔16%vs25%，P=0.02〕，同時28d內(nèi)不使用抗生素的天數(shù)延長[(11±9)vs(7±7)d，P＜0.001]。1/8/202543第四十三頁，共六十頁。七、HAP的抗生素治療HAP的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療不僅要適當(dāng)〔對可能的致病菌有體外活性〕，且要迅速。延誤治療將導(dǎo)致HAP病死率增加，另外，如果一開始抗生素選擇不當(dāng)，待細(xì)菌學(xué)結(jié)果回報后再調(diào)整抗生素，患者的病死率并不會下降。1/8/202544第四十四頁，共六十頁。開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素的選擇一方面要根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測的結(jié)果，另一方面要取決于有無MDR感染的危險[90d前的抗生素治療史、住院時間5d以上、當(dāng)?shù)豈DR別離率高、存在HCAP危險〔本次感染前90d內(nèi)在醫(yī)院住院＞2d、住養(yǎng)老院或康復(fù)醫(yī)院、本次感染前30d接受過靜脈抗生素、化療或傷口護(hù)理、定期到醫(yī)院接受血液透析〕、免疫缺陷或接受免疫抑制劑治療]。1/8/202545第四十五頁，共六十頁。新指南認(rèn)為，在沒有MDR感染危險的HAP、VAP可選擇窄譜抗生素治療，反之那么需要選擇廣譜抗生素，甚至多藥聯(lián)合使用。1/8/202546第四十六頁，共六十頁。沒有MDR感染危險的HAP、VAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素的選擇可能致病菌推薦抗生素MSSA頭孢曲松，肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌左氧氟沙星，莫西沙星，或環(huán)丙沙星革蘭陰性腸桿菌（不包括銅綠假單胞菌）或腸桿菌屬氨芐西林/舒巴坦，大腸桿菌或克雷伯菌屬Ertapenem變形桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌屬注：MSSA：對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌。1/8/202547第四十七頁，共六十頁。需要覆蓋MDR感染的HAP、VAP經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療可能致病菌抗生素聯(lián)合治療上表中的致病菌，加上MDR有抗綠膿活性的頭孢菌素（頭孢他啶，頭孢吡肟）或銅綠假單胞菌有抗綠膿活性的碳青酶烯類（伊米配能，卡巴培能）或肺炎克雷伯菌（產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）不動桿菌屬β-內(nèi)酰胺類和（或）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（哌拉西林/三唑巴坦）加上有抗綠膿活性的氟喹喏酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星，慶大霉素，妥布霉素）加上MRSA利奈唑烷，或萬古霉素嗜肺軍團(tuán)菌*注：*如果疑心嗜肺軍團(tuán)菌感染，抗生素的聯(lián)合治療應(yīng)包括一種大環(huán)內(nèi)酯類〔如阿奇霉素〕或氟喹諾酮類〔如環(huán)丙沙星或左氧氟沙星〕藥物。1/8/202548第四十八頁，共六十頁。臨床上要想獲得最佳答案的治療效果，不但要選擇適宜的抗生素，還要有適宜的劑量及適宜的給藥方式。為此，必須了解常用抗生素的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)。1/8/202549第四十九頁，共六十頁。大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素的肺組織濃度可到達(dá)血漿濃度的一半，而氟喹喏酮類與利奈唑烷的肺組織濃度可到達(dá)甚至超過血漿濃度。氨基糖苷類與氟喹喏酮類藥物是濃度依賴的殺菌劑，萬古霉素與β-內(nèi)酰胺類抗生素也是殺菌劑，但屬于時間依賴抗生素。1/8/202550第五十頁，共六十頁。氨基糖苷類與氟喹喏酮類對革蘭陰性桿菌有明顯的抗生素后效應(yīng)，而β-內(nèi)酰胺類抗生素對革蘭陰性桿菌就沒有明顯的抗生素后效應(yīng)〔卡巴培能除外〕。時間依賴性抗生素要求一天屢次給藥，甚至持續(xù)靜脈點(diǎn)滴；而濃度依賴性抗生素那么要求一天一次給藥。1/8/202551第五十一頁，共六十頁。氣管內(nèi)滴藥與霧化吸入給藥只在多粘菌素B和氨基糖苷類藥物有研究。雖然局部給藥〔妥布霉素〕并不降低病死率，但是細(xì)菌去除率有所升高。局部給藥的顧慮在于這種給藥方式不是用于治療而是用于預(yù)防，這樣可能增加耐藥菌感染的危險。霧化吸入抗生素的另一個副反響是可能引起支氣管痙攣。1/8/202552第五十二頁，共六十頁。八、HAP治療的療程和療效Luna等以CPIS為研究工具，研究VAP的抗生素治療療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3～5d臨床就有明顯改善。因此，如果經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療有效，治療6d就可以到達(dá)很好的臨床療效，延長抗生素治療時間只會導(dǎo)致耐藥菌的定植，最終引起VAP的復(fù)發(fā)。有研究說明，VAP的抗生素治療，8d和14d的臨床預(yù)后相同。1/8/202553第五十三頁，共六十頁。一旦取得細(xì)菌學(xué)資料〔血、痰培養(yǎng)〕，就要對初始使用的抗生素進(jìn)行調(diào)整。這既包括初始治療未覆蓋的致病菌〔主要是耐藥菌〕，又包括初始治療有效，需要降階梯換用窄譜抗生素。1/8/202554第五十四頁，共六十頁。初始抗生素治療無效可能有三