2024非人類免疫缺陷病毒相關(guān)隱球菌性腦膜炎診斷的中國(guó)專家共識(shí)

2024非人類免疫缺陷病毒相關(guān)隱球菌性腦膜炎診斷的中國(guó)專家共識(shí)

隱球菌性腦膜炎(cryptococcalmeningitis,CM)是隱球菌病中最常見

的一種臨床表現(xiàn)形式，是由隱球菌入侵而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。

臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫及腦神經(jīng)損害等

非特異性的癥狀和體征。CM可以發(fā)生于獲得性免疫缺陷綜合征:acquired

immunodeficiencysyndrome,AIDS)和其他免疫功能低下人群，也可

以發(fā)生在免疫功能正常者，因此，有人類免疫缺陷病毒(human

相關(guān)和非相關(guān)在美國(guó)和

immunodeficiencyvirus,HIV)CMHIVCMO

歐洲，80%的隱球菌病發(fā)生在AIDS人群。在AIDS患者中，隱球菌的感

染率可以高達(dá)30%。在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約為

5%?10%,而在免疫功能正常的人群中,隱球菌的感染率約為1/10萬左

右。在非HIV相關(guān)CM患者中，多數(shù)患者有免疫功能低下基礎(chǔ)疾病，僅

7%~32%患者免疫功能正常。在中國(guó)，非HIV患者和免疫正常人患CM

的報(bào)道逐漸增多。我國(guó)以及新加坡華裔患者的數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)50%~77%

CM患者為免疫功能正常者。在全球范圍內(nèi),每年將近有25萬CM新發(fā)

病例，其中大約有18.1萬的CM病例死亡。

在中國(guó),非HIV相關(guān)CM在CM中的比例高達(dá)71%,致殘率及致死率均

較高。目前在我國(guó)尚無統(tǒng)一的關(guān)于非HIV相關(guān)CM的診斷共識(shí)。此共識(shí)通

過專家系統(tǒng)查閱文獻(xiàn)資料并結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)，討論后制定統(tǒng)一的診斷原

則，規(guī)范非HIV相關(guān)CM的診斷,以便制定臨床處理程序與策略,指導(dǎo)臨

床治療。

病因及發(fā)病機(jī)制

隱球菌在真菌分類學(xué)上歸入半知菌亞門、芽抱菌綱、隱球酵母目、隱球酵

母科。CM主要致病菌種為新生型隱球菌和格特型隱球菌，淺白型隱球菌

偶致人感染。根據(jù)其抗原的不同可分為A、B、C、D及AD5種血清型。

其中新生型隱球菌（血清型A、D和AD）存在于世界范圍的土壤和鳥糞

中，與免疫力低下的患者，尤其與AIDS患者的隱球菌感染相關(guān)；格特型

隱球菌（血清型B和C）,主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)，通常引發(fā)免疫功能

正常人群的隱球菌除。此外，新生型隱球菌又可分為VNI~IV及VNB

5種基因型，而格特型隱球菌則分為VGI-IV4種基因型。

隱球菌是一種嗜神經(jīng)性微生物，主要通過呼吸道侵入人體，后經(jīng)過血液系

統(tǒng)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，隱球菌穿過血腦屏障有3種可能的機(jī)制：（1）特洛

伊木馬機(jī)制：隱球菌被單核或巨噬細(xì)胞所吞噬后，利用莢膜、黑色素和抗

氧化酶抵抗吞噬溶酶體的作用，能夠在這些細(xì)胞中生存和復(fù)制，逃避適應(yīng)

性免疫的攻擊，而且通過隱藏在被感染的吞噬細(xì)胞內(nèi)播散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

（2）跨細(xì)胞途徑：隱球菌可與血腦屏障中毛細(xì)血管腔側(cè)結(jié)合，被內(nèi)皮細(xì)

胞內(nèi)吞途徑促進(jìn)隱球菌進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其結(jié)合和侵襲依賴于宿主細(xì)胞

受體（如CD44和模聯(lián)蛋白A2）結(jié)合，進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞,通過改變內(nèi)皮細(xì)

胞滲透性進(jìn)入血管周圍間隙，再通過服酶、漆酶、磷脂酶B1和絲氨酸蛋

白酶參與促進(jìn)其遷移。(3)細(xì)胞旁機(jī)制：隱球菌通過分泌尿素酶、增強(qiáng)宿

主基質(zhì)金屬蛋白酶活性等方式破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接的完整性，導(dǎo)

致內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。隱球菌可以通過其毒力因子如

莢膜多糖、黑色素、璘脂酶等發(fā)揮作用，其中莢膜多糖是隱球菌最主要的

毒力因子，它具有很強(qiáng)的抗吞噬作用，通過多種水平逃避宿主免疫反應(yīng)。

患者的臨床篩查

病史及臨床表現(xiàn)符合下述描述者，排除AIDS患者，則應(yīng)考慮中樞神經(jīng)系

統(tǒng)非HIV相關(guān)隱球菌感染的可能。

一、病史

病史對(duì)診斷至關(guān)重要,能夠提供重要的線索和診斷依據(jù)。

1.既往史：是否有糖尿病、紅斑狼瘡、結(jié)核病等基礎(chǔ)疾病，是否長(zhǎng)期應(yīng)用

免疫抑制劑、廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素等，是否為器官移植后的患者等。

本共識(shí)針對(duì)非HIV相關(guān)CM患者，首先需要排除HIV感染，患者血液HIV

檢測(cè)為陰性。

2.個(gè)人史：是否有家禽特別是鴿子密切接觸史、桑拿、久置櫥柜衣物清理

史。

二、臨床特點(diǎn)

1.發(fā)病年齡、性別：CM在不同年齡人群中均可以發(fā)病，以中年期發(fā)病為

主，男性的發(fā)病率稍高于女性。

2.起病緩急：起病可呈急性、亞急性或慢性病程。

3.首發(fā)癥狀：起病前可有呼吸道感染病史?；颊呖捎胁灰?guī)則發(fā)熱，少數(shù)患

者無發(fā)熱。

4.主要表現(xiàn)：主要臨末表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高癥狀及腦膜刺激征。（1）盧頁內(nèi)壓

增高常表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙等。其中頭痛最為常見。（2）

具有典型腦膜刺激循頸強(qiáng)直、克尼格征和布魯津斯基征出勺患者約為30%。

（3）顱高壓或隱球菌直接侵犯引起的腦神經(jīng)損害，包括視神經(jīng)、動(dòng)眼神

經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、前庭蝸神經(jīng)，其中視神經(jīng)受損最常見。視神經(jīng)損

害主要有兩種可能機(jī)制：炎癥浸潤(rùn)視神經(jīng)導(dǎo)致的視力迅速下降，顱內(nèi)壓升

高引起視力緩慢進(jìn)行性下降。（4）累及腦實(shí)質(zhì)，呈白質(zhì)脫髓改變、形成肉

芽腫和囊腫等，可表現(xiàn)為占位效應(yīng)，可出現(xiàn)癲癇、偏癱、精神障礙、共濟(jì)

失調(diào)#甚至出現(xiàn)月兇疝。

三、腦脊液檢查

CM患者腦脊液外觀清亮透明，若有大量隱球菌可輕微渾濁；壓力常明顯

升高，大多高于350mmH2O(1mmH20=0.0098kPa)，最高可達(dá)900

mmH2O以上。90%以上患者的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)有增高多用10?200)

x106/L左右,少數(shù)患者腦脊液細(xì)胞數(shù)也可正?；虺^500x106/L,腦脊

液蛋白多有升高，但通常不超過2g/L[2930]e腦脊液葡萄糖低于同期血

糖(糖代謝異?；颊撸谘强赡軙?huì)有誤差，應(yīng)注意腦脊液形成過程中，

血糖的波動(dòng))的1/2。未進(jìn)行同期血糖監(jiān)測(cè)的，腦脊液葡萄糖低于2.2

mmol/Lo腦脊液中氯化物可以低于120mmol/Lo

CM患者腦脊液細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)：細(xì)胞總數(shù)不同程度增高，多呈混合型細(xì)胞反

應(yīng)或淋巴細(xì)胞為主型混合細(xì)胞反應(yīng)。部分CM以單個(gè)核細(xì)胞為主。隨著病

情的好轉(zhuǎn)，細(xì)胞總數(shù)減少，小淋巴細(xì)胞的比例亦有增加，故腦脊液細(xì)胞學(xué)

對(duì)療效的監(jiān)測(cè)也具有一定的意義。

四、影像學(xué)

25%~50%的CM患者影像學(xué)可無明顯變化。隱球菌常侵襲的部位是腦膜、

小腦背部、大腦底部和基底節(jié)。頭顱MRI檢查常表現(xiàn)為腦膜增厚、血管周

圍間隙(Virchow-Robinspace)擴(kuò)大，在中腦、基底節(jié)、丘腦等部位出

現(xiàn)典型的膠狀假囊，呈〃肥皂泡〃狀改變。除此之外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌

感染還可以表現(xiàn)為肉芽腫、囊腫、膿腫和進(jìn)行性腦積水，其中格特型隱球

菌感染易形成顱內(nèi)瘤樣病灶。

推薦意見：?jiǎn)渭円揽颗R床癥狀、體征不能確診CM。對(duì)于出現(xiàn)以下1項(xiàng)或

多項(xiàng)不能有明確原因解釋的腦膜炎癥狀和體征的患者均需進(jìn)行腦脊液隱

球菌病原學(xué)檢查:(1)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐，伴有易激惹、頸項(xiàng)

強(qiáng)直、意識(shí)障礙及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征的患者；(2)有肺部隱球菌感染、

長(zhǎng)期免疫抑制劑使用、自身免疫性疾病和器官移植等患者，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)

癥狀和體征；(3)腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕至中度增高[(10-200)X106/L],

伴有明顯高顱內(nèi)壓、腦脊液糖相對(duì)(低于同步血糖的1/2威絕敢小于2.2

mmol/L)降低時(shí)，應(yīng)進(jìn)行腦脊液隱球菌病原學(xué)檢查；(4)大腦基底節(jié)區(qū)、

腦干和丘腦等部位聚集產(chǎn)生膠狀假囊，或出現(xiàn)腦膜強(qiáng)化、不明原因腦積水

或顱內(nèi)肉芽腫的患者，應(yīng)進(jìn)行腦脊液隱球菌病原學(xué)檢查。

病原學(xué)檢查

一、腦脊液隱球菌特殊染色

1.墨汁染色：該方法簡(jiǎn)單易行，適合在基層醫(yī)院推廣。鏡下可觀察到特征

性的'星夜現(xiàn)象〃：即黑色背景下可見透亮的隱球菌，如同星空，可見隱球

菌出芽，出芽的菌體呈葫蘆狀或啞鈴狀(圖1Ah可以置于侯熙德細(xì)胞沉

淀儀中，待玻片差不多干時(shí)用印度墨汁染色，再置于高倍鏡下檢測(cè)隱球菌

(圖1B1HIV感染的患者墨汁染色陽性率可達(dá)80%，但非HIV感染的

患者墨汁染色陽性率僅為50%左右，連續(xù)多次墨汁染色可提高檢測(cè)陽性率。

此方法對(duì)于低真菌載量患者不敏感。為提高墨汁染色的檢出率，對(duì)傳統(tǒng)的

墨汁染色法進(jìn)行改良，提出了離心墨汁染色法。即用腦脊液離心制備腦脊

液細(xì)胞涂片，改良墨汁染色陽性率可達(dá)到85%。然而，墨汁染色無法檢出

莢膜缺陷菌株及容易出現(xiàn)假陰性。

2.邁-格-姬(May-Grunewald-Giemsa,MGG)染色：MGG染色在光

鏡下,當(dāng)菌體數(shù)量多時(shí)常成堆、成簇排列，呈紫紅色，無胞核,周邊染色

較深，莢膜不著色(圖1C),其陽性檢出率較高，首次陽性檢出率為

84%~100%。當(dāng)隱球菌的數(shù)目多時(shí)可見菌體大小不一，成堆出現(xiàn)時(shí),易

見到單芽生的無性繁殖方式。對(duì)于腦脊液中隱球菌數(shù)目較少者，經(jīng)離心沉

淀后行MGG染色?？蓹z出。但該方法對(duì)菌體的形態(tài)學(xué)特征顯示不清，當(dāng)

隱球菌呈散在分布時(shí)，極易與腦脊液小淋巴細(xì)胞相混淆，故該方法對(duì)檢測(cè)

者的技能水平要求較高。

3.阿利新藍(lán)染色：該方法可使隱球菌莢膜呈深藍(lán)色、菌體呈淡藍(lán)色、周圍

炎性細(xì)胞不著色，染色對(duì)比清晰(圖1D),故敏感度較高且易觀察，缺點(diǎn)

是無法檢測(cè)出莢膜缺陷菌株。

4.過碘酸雪夫染色(periodicacid-Schiffstaining,PAS):由于隱球菌

菌壁含有多糖類物質(zhì)，高碘酸能氧化真菌菌壁的多糖暴露出醛基，醛基與

無色品紅結(jié)合生成新的品紅復(fù)合物，隱球菌通過新合成的品紅復(fù)合物而清

晰顯示出鮮紅色的形態(tài)和菌落，背景由蘇木素復(fù)染而顯紫藍(lán)色。該方法主

要用于組織病理檢測(cè)。

二、真菌培養(yǎng)

真菌培養(yǎng)是診斷CM的〃金標(biāo)準(zhǔn)〃。目前多采用沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基

(Sabourauddextroseagar),標(biāo)本接種48?72h,菌落生長(zhǎng)為陽性，

離心'標(biāo)本或多次腰椎穿刺取樣可提高陽性率。但系統(tǒng)性抗真菌治療的患者

需要更長(zhǎng)時(shí)間才可見菌落形成。由于受培養(yǎng)條件、培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)、腦脊液和

菌量的限制，陽性率不高，給早期診斷帶來不便，但是陽性的真菌培養(yǎng)對(duì)

進(jìn)一步行藥敏實(shí)驗(yàn)及菌種分型有重要價(jià)值。利用新生型隱球菌和格特型隱

球菌在氮吸收方面的差異，刀豆氨酸-甘氨酸-浸麝香草酚藍(lán)(conavanine

glycinebromothymolblue,CGB)瓊脂可以用來區(qū)分這兩個(gè)菌種°接

種格特型隱球菌菌株在CGB培養(yǎng)基上能夠通過生長(zhǎng)將培養(yǎng)基顏色改變?yōu)?/p>

鉆藍(lán)色，而接種新生型隱球菌菌株的CGB培養(yǎng)基顏色保持不變。

三、免疫學(xué)檢查

(-)抗原檢測(cè)

隱球菌莢膜多糖抗原(cryptococcalantigen,CrAg)是CM主要的檢

測(cè)目標(biāo)抗原其檢測(cè)方法具體有乳膠凝集法(latexagglutinationmethod,

LAX酶聯(lián)免疫法(enzymelinkedimmunosorbentassay,EIA)和側(cè)

向?qū)游龇?lateralflowassay,LFA\在血清、腦脊液和尿液中行CrAg

檢測(cè)是診斷隱球菌病有用和可靠的方法。

早期CrAg檢測(cè)采用LA、EIA進(jìn)行檢查，但檢驗(yàn)要求高、過程繁瑣、價(jià)格

昂貴，判斷結(jié)果帶有主觀性，并且特異度和敏感度都比新出現(xiàn)的快速斑點(diǎn)

免疫分析技術(shù)低。CrAg檢測(cè)目前主流的方案是用膠體金標(biāo)記的LFA。LA

原理是以乳膠顆粒為載體，表面聯(lián)結(jié)有抗新生型隱球菌抗體，形成致敏乳

膠懸液。通常在疾病進(jìn)展期抗原滴度會(huì)升高，經(jīng)積極治療抗原滴度會(huì)下降,

若持續(xù)陽性提示預(yù)后不佳。LA在過去的診斷共識(shí)中常常被推薦使用。國(guó)

內(nèi)外一些關(guān)于LA的研究結(jié)果顯示其敏感度和特異度高達(dá)93%~100%。

但是LA方法還有一些不足：LA存在交叉反應(yīng)現(xiàn)象，類風(fēng)濕因子是其假陽

性的主要原因。還有研究發(fā)現(xiàn)，毛抱子菌感染患者也可出現(xiàn)交叉反應(yīng)。LA

檢測(cè)試劑因廠家不同會(huì)有差異，目前市售乳膠凝集反應(yīng)試劑盒可以檢測(cè)出

10ng/ml的莢膜多糖抗原。Babady等檢測(cè)3種市售的乳膠凝集試劑發(fā)

現(xiàn)在終點(diǎn)滴度上有很大差異。在南非和烏干達(dá)的一項(xiàng)大型驗(yàn)證研究中,832

例HIV感染者接受了CM的診斷測(cè)試,CrAgLFA表現(xiàn)最好,對(duì)腦脊液標(biāo)

本的敏感度為99.3%,特異度為99.1%,而CrAgLA因生產(chǎn)商而異，其

敏感度波動(dòng)在97.0%~97.8%、特異度波動(dòng)在85.9%~100.0%。

隱球菌抗原檢測(cè)產(chǎn)生假陽性的原因包括可能與毛泡子菌、黏滑口腔球菌、

玉米黑粉菌、巴西副球泡子菌等產(chǎn)生交叉反應(yīng)；類風(fēng)濕因子陽性者、HIV

感染者、結(jié)核性腦膜炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者均可能出現(xiàn)假陽性反應(yīng)。導(dǎo)

致隱球菌抗原檢測(cè)假陰性的原因包括發(fā)病早期、載菌量較低、隱球菌抗原

濃度低于檢出低限值以及隱球菌菌株莢膜小或無莢膜等。腦脊液標(biāo)本中可

出現(xiàn)由于高濃度的莢膜多糖抗原所導(dǎo)致的'前帶現(xiàn)象〃（假陰性），此時(shí)應(yīng)對(duì)

標(biāo)本稀釋后重新測(cè)定。

(二)抗體檢測(cè)

EIA檢測(cè)腦脊液抗隱球菌抗體有助于協(xié)助或?qū)Σ∏樽兓M(jìn)行判斷，抗體滴

度升高表明病情好轉(zhuǎn)，操作簡(jiǎn)單快捷，敏感度和特異度均高。缺點(diǎn)是試劑

盒昂貴，且不能證明是現(xiàn)行感染。

四、組織病理

病理切片中的隱球菌及其變種的形態(tài)：一般隱球菌呈圓形或橢圓形，直徑

2?20pm,多數(shù)聚集成堆，少數(shù)分散在組織內(nèi)。HE染色標(biāo)本,胞壁外常

有3?5pm的空隙(系菌體膠樣莢膜未著色之故)，部分膜亦可染成淡紅

色。PAS染色，菌體莢膜均呈紅色。在較新鮮的病灶內(nèi)，菌體大小不等,

小的居多，易見到單芽生的無性繁殖方式。在較陳舊的病灶內(nèi)，菌體較大，

很少見芽生狀態(tài)，卻可見一側(cè)胞壁塌陷呈碗形或盔形的退變菌體，然而組

織病理檢查可操作性差，一般難以實(shí)現(xiàn)。

五、分子生物學(xué)檢測(cè)

近來，分子生物學(xué)檢測(cè)，包括染色體脈沖電泳分型、核酸探針技術(shù)、DNA

指紋技術(shù)和聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainreaction,PCR)等在一

些實(shí)驗(yàn)室得以開展。近年開展的宏基因組學(xué)第二代測(cè)序(metagenomic

next-generationsequencing,mNGS)為CM的診斷提供了有力證據(jù)，

亦可用于鑒別菌種的分型。

1.PCR:目前采用較多，即應(yīng)用針對(duì)隱球菌保守序列設(shè)計(jì)的特異性引物，

通過PCR快速、特異性地檢測(cè)隱球菌。該方法不受治療的影響，而且可以

區(qū)別菌種及分子亞型，可以用于感染早期的診斷。但此類檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)實(shí)驗(yàn)

技術(shù)要求極高，有一定的假陽性和假陰性率，目前尚不能在臨床中廣泛開

展。

2.mNGS:近年開展的mNGS技術(shù)為CM的診斷提供了有力手段,亦可

用于鑒別菌種及進(jìn)行菌種的基因分型。mNGS在CM中檢測(cè)的敏感度為

75.0%?93.5%,在菌種鑒定方面具有優(yōu)勢(shì)。目前該項(xiàng)技術(shù)對(duì)標(biāo)本處理、

數(shù)據(jù)分析要求較高，不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果之間存在差異。

推薦意見對(duì)于臨床上懷疑CM患者需要進(jìn)行腦脊液隱球菌病原學(xué)檢查，

包括腦脊液隱球菌擷朱染色（包括墨汁染色、MGG染色和阿利新藍(lán)染色\

真菌培養(yǎng)、病理檢測(cè)、腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)（包括LA、LFA和EIA）以

及mNGS檢測(cè)等。（1）首先做腰椎穿刺，腦脊液涂片染色和培養(yǎng)是診斷

CM的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于需進(jìn)行腦脊液隱球菌檢查的患者，即使涂片染色和培

養(yǎng)檢查陰性，也應(yīng)反復(fù)檢查。（2）如果腦脊液涂片染色和培養(yǎng)檢查陰性,

需要做腦脊液隱球菌抗原檢測(cè)（包括LA、LFA和EIA）,腦脊液隱球菌抗

原檢測(cè)陽性可作為CM重要的診斷證據(jù)。（3）如果腦脊液涂片、培養(yǎng)和隱

球菌抗原陰性，可完善腦脊液mNGS檢測(cè)。（4）如果腦部有明確病灶，

行上述檢測(cè)仍不能診斷CM,可以考慮腦組織手術(shù)活組織檢查(活檢)，送

腦組織病理行PAS染色和腦組織mNGS檢測(cè),以明確診斷。

分層診斷和鑒別診斷

CM的臨床診斷存在困難，主要有以下原因:(1)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和腦

脊液細(xì)胞學(xué)缺乏特異性；(2)腦脊液涂片次數(shù)不足或腦脊液涂片未用腦脊

液離心沉淀法處理；(3)培養(yǎng)陽性率低或未送檢；(4)未開展隱球菌抗原

檢測(cè)；(5)兩個(gè)部位隱球菌病或隱球菌合并另外一種微生物感染，導(dǎo)致漏

診或誤診。但是，CM的早期診斷對(duì)預(yù)后非常關(guān)鍵，因此，為了進(jìn)一步規(guī)

范CM診斷和指導(dǎo)治療，提出CM的分層診斷。

非HIV相關(guān)CM的診斷首先需要排除HIV感染，患者血液HIV檢測(cè)為陰

性。非HIV相關(guān)CM的確診有賴于腦脊液、腦膜或腦實(shí)質(zhì)活檢或培養(yǎng)檢測(cè)

出隱球菌；隱球菌抗原檢測(cè)陽性率高，檢測(cè)需要時(shí)間短，操作方便，有利

于患者的早期診斷；近年開展的基于宏基因組學(xué)的mNGS技術(shù)為CM的

診斷提供了有力證據(jù)，亦可用于鑒別菌種的分型。因此，非HIV相關(guān)CM

的分層診斷旨在綜合考慮患者的宿主因素、臨床特征、分子生物學(xué)、微生

物學(xué)及組織病理5個(gè)相關(guān)因素的基礎(chǔ)上(表1)，根據(jù)患者所具備的臨床依

據(jù)，作出確診、臨床診斷及臨床疑診CM的3個(gè)層次診斷。

一、確診(proven)CM

至少符合2項(xiàng)臨床特征和（或）1項(xiàng)宿主因素，以及微生物學(xué)檢測(cè)中腦脊

液培養(yǎng)或（和）涂片隱球菌陽性或（和）組織病理學(xué)檢測(cè)到隱球菌。

二、臨床診斷（probable）CM

至少符合2項(xiàng)臨床特征和（或）1項(xiàng)宿主因素,以及分子生物學(xué)檢測(cè)中有

CrAg檢測(cè)或（和）mNGS陽性。

三、臨床疑診（possible）CM

至少符合2項(xiàng)臨床特征和（或）1項(xiàng)宿主因素，以及抗結(jié)核等其他常見抗

病原菌治療無效。

在考慮分層診斷時(shí)，還需要了解患者顱內(nèi)壓情況；同時(shí)注意有無合并顱內(nèi)

其他病原微生物感染；判斷有無肉芽腫型及囊腫型腦隱球菌?。粦?yīng)用

mNGS和基因檢測(cè)等方法鑒定致病隱球菌是新生型隱球菌、格特型隱球菌

還是淺白型隱球菌等；判斷CM有沒有并發(fā)癥，如腦梗死、腦積水和靜脈

（竇）血栓等；需要了解患者伴有各種基礎(chǔ)疾病，如合并結(jié)核病、器官移

植、自身免疫性疾病和腫瘤等；在CM治療過程中，進(jìn)一步需要了解是否

出現(xiàn)隱球菌持續(xù)感染、復(fù)發(fā)和CM感染后炎性反應(yīng)綜合征等,對(duì)CM作出

更加全面的診斷，以便于正確的個(gè)體化治療，以及進(jìn)一步制定治療方案。

由于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、腦脊液細(xì)胞學(xué)和生物化學(xué)等檢查有時(shí)難以區(qū)分CM

和下述疾病，所以陶末評(píng)分為臨床診斷病例和臨床疑診病例時(shí)，需進(jìn)行鑒

別診斷，盡可能排除以下疾?。褐委煵粡氐椎幕撔阅X膜炎、結(jié)核性腦膜

炎、病毒性腦膜腦炎、布魯桿菌腦膜炎、梅毒性腦膜炎、腦弓形體病、腦

型瘧疾、寄生蟲（血管圓線蟲、棘顆口線蟲、弓蛔蟲、囊尾蝴）引起的或

嗜酸細(xì)胞性腦膜炎和細(xì)菌性腦膿腫（腦成像表現(xiàn)為占位性損傷\惡性腫

瘤（如膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、肺癌、淋巴瘤和乳腺癌等腫瘤引起的癌性腦膜炎\

自身免疫性腦炎等。腦脊液隱球菌涂片、培養(yǎng)和CrAg檢測(cè)在CM診斷上

有很大的優(yōu)勢(shì)，需要積極運(yùn)用。mNGS檢測(cè)在診斷病毒、細(xì)菌、真菌和寄

生蟲感染方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，常規(guī)方法未檢測(cè)到病原體且懷疑為中樞神

經(jīng)系統(tǒng)感染者，有條件進(jìn)一步行mNGS檢測(cè)可進(jìn)一步提高病原學(xué)檢出率。

仍然診斷困難時(shí),必要時(shí)做腦組織活檢，進(jìn)行病理學(xué)檢測(cè)。

四、分層診斷的臨床處理程序與策略

1.確診的CM病例：對(duì)于確診的CM病例，需按照推薦的抗隱球菌等精準(zhǔn)

治療方案處理。肉芽腫型及囊腫型腦隱球菌病，如需要和條件允許時(shí)，首

先需要考慮通過手術(shù)方式清除病灶，然后與腦脊液涂片陽性或培養(yǎng)陽性的

確診病例一樣，根據(jù)患者具體情況進(jìn)行精準(zhǔn)的抗真菌等治療。

2.臨床診斷的CM病例：由于腦脊液隱球菌抗原和mNGS特異度高，臨

床上腦脊液CrAg和mNGS檢測(cè)陽性CM，可以進(jìn)行抗真菌的診斷驅(qū)動(dòng)治

療或搶先治療。但是需進(jìn)一步復(fù)查腦脊液培養(yǎng)和涂片查找隱球菌，尋找隱

球菌感染的證據(jù)。同時(shí)注意有無合并其他微生物感染。

3.臨床疑診的CM病例：由于CM的腦脊液涂片、培養(yǎng)、CrAg和mNGS

特異度高而且陽性率高，CM治療費(fèi)用很高，CM短期診斷性治