降脂藥行業(yè)深度：龐大患者群體前沿靶點(diǎn)迎來(lái)新突破-華福證券

降脂藥行業(yè)深度：龐大患者群體，前沿靶點(diǎn)迎來(lái)新吳沛柯執(zhí)業(yè)證書(shū)編號(hào)：S02105240702投資要點(diǎn)n投資邏輯：（1）高血脂人群約1億人；（2）降脂藥存在未被滿足需求；（3）多款創(chuàng)新藥即將迎來(lái)數(shù)據(jù)催化。n我國(guó)高血脂患者人群眾多，血脂達(dá)標(biāo)率較低：根據(jù)銀華康齡健康管理公眾號(hào)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告2020》數(shù)據(jù)，我國(guó)血脂異常人口有2億人，高血脂人群約1億人，高血脂可能引起血管栓塞。以動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的心血管疾?。–VD）是我國(guó)城鄉(xiāng)居民第一位死亡原因，占死因構(gòu)成的40%以上。目前已證實(shí)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危險(xiǎn)因素。ASCVD是威脅全球人類健康最主要的慢性非傳染性疾病，尤其在我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)日益加重，超高?；颊咧械兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)率僅為30.1%。n降脂行業(yè)存在較大未被滿足需求：我國(guó)患者目前的血脂治療率低，現(xiàn)有藥物中傳統(tǒng)他汀類藥物存在一定局限性，如部分患者存在他汀不耐受的情況，LDL-C療效不足等情況，而前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）單抗長(zhǎng)期依從性不佳等。Lp（a）作為心血管事件減少的獨(dú)立影響因素缺乏特定靶向藥物。降脂領(lǐng)域存在較大未被滿足需求。更低降脂目標(biāo)值、更早降脂干預(yù)，以及長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)是目前降脂新藥研發(fā)的方向。n多款前沿靶點(diǎn)迎來(lái)數(shù)據(jù)催化，成藥性確定性強(qiáng)：目前來(lái)看PCSK9靶點(diǎn)作為成熟靶點(diǎn)逐漸朝更前沿的新技術(shù)路線發(fā)展（如小核酸藥物），其他靶點(diǎn)CETP、Lp（a）、APOC3、ANGPTL3等降脂創(chuàng)新靶點(diǎn)研發(fā)也十分火熱，這些新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)有望解決不同血脂指標(biāo)降低、更大幅度LDL-C降低以及血脂異常罕見(jiàn)病的治療需求。n建議關(guān)注：布局降脂創(chuàng)新藥新靶點(diǎn)的國(guó)內(nèi)企業(yè)：恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、康方生物、信達(dá)生物、信立泰、京新藥業(yè)等。n風(fēng)險(xiǎn)提示：研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期；產(chǎn)品銷售不及預(yù)期；集采政策不及預(yù)期。3目錄n目錄nPCSK9：成熟靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線nLp（a）：降脂新靶點(diǎn)，MNC積極布局n其他靶點(diǎn)：CETP、APOC3和ANGPTL3LDL-C是ASCVD致病危險(xiǎn)因素依據(jù)ASCVD危險(xiǎn)分層進(jìn)行不同強(qiáng)度干預(yù)是血脂管理的核心策略，ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是血脂管理決策的基礎(chǔ)。血脂異常的臨床圖表：脂蛋白的物理及生物學(xué)特性和功能圖表：中國(guó)ASCVD一級(jí)預(yù)防低危人群（非糖尿病患者）主要血脂指標(biāo)的參考標(biāo)準(zhǔn)（mmol/L）4資料來(lái)源：Kennethetal.《IntroductiontoLipidsandLipoproteins》，《中國(guó)血脂管理指南（2024《中國(guó)血脂管理指南（基層版2024年）》，華我國(guó)血脂異常人數(shù)眾多，高血脂人數(shù)約1億人中國(guó)成人血脂異?；疾÷式陙?lái)一直維持在較高水平。2018年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示，≥18歲成人血脂異?？偦疾÷蕿?5.6%，與2015年全國(guó)調(diào)查的血脂異常患病率相比依然有所上升。根據(jù)銀華康齡健康管理公眾號(hào)《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告2020》數(shù)據(jù)，我國(guó)血脂異常人口有2億人，高血脂人群約1億人。2014~2019年China-PEACEMPP項(xiàng)目調(diào)查結(jié)果均顯示，我國(guó)成年居民血脂異常的主要類型是低HDL-C血癥和高TG血癥。根據(jù)nature文章顯示，中國(guó)人群自1980-2018這近40年間，非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）水平增長(zhǎng)最快的國(guó)家。圖表：中國(guó)成人不同血脂異常類型患病率圖表：1980年和2018年全球各地區(qū)男女非高密度脂蛋白膽固醇水平資料來(lái)源：《中國(guó)血脂管理指南（2023年）》，中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告編寫(xiě)組《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022概要》，NCD-RisC《Repositioningoftheglo銀華康齡健康管理公眾號(hào)，《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告2020》，華福證券研究所（注：a圖表示1980年女性，b圖表示2018年女性；c圖表示1980年男性，d圖表示25LDL-C是降脂治療首要靶點(diǎn)降脂目標(biāo)：LDL-C是降脂治療的首要靶點(diǎn)。LDL-C達(dá)標(biāo)后，非HDL-C為次要干預(yù)靶點(diǎn)。LDL-C和非HDL-C達(dá)標(biāo)后TG仍高(≥2.3mmol/L）的ASCVD高危及以上患者，可同時(shí)采用二十碳五烯酸（EPA）治療以進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。LDL-C降幅越大，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，ASCVD風(fēng)險(xiǎn)下降越多。ApoB是所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是低密度脂蛋白（LDL）受體的主要配體。通常，每一分子的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中均有1個(gè)ApoB分子，且ApoB不能在各脂蛋白顆粒間自由交換，因此ApoB較LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）更能精確地反映出血液中致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的顆粒數(shù)。降脂策略：在無(wú)ASCVD的人群中，當(dāng)生活方式干預(yù)3個(gè)月后不能達(dá)到降脂目標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮加用降脂藥物。他汀類藥物是降膽固醇治療的基礎(chǔ)，推薦起始使用常規(guī)劑量或中等強(qiáng)度他汀類藥物。當(dāng)LDL-C不能達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)合使用非他汀類降脂藥物，如膽固醇吸收抑制劑或/和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制。對(duì)于ASCVD超高?；颊?，可考慮直接聯(lián)用他汀類藥物和PCSK9抑制劑，以保證患者LDL-C早期達(dá)標(biāo)。降TG策略：TG升高與不健康生活方式及飲食密切相關(guān)，運(yùn)動(dòng)和控制飲食可有效降低TG。飲酒是TG升高的非常重要的因素，TG升高的個(gè)體更需要嚴(yán)格限制酒精攝入。降低TG的藥物主要包括貝特類、ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3脂肪酸，指高純度醫(yī)用處方級(jí)）及煙酸類藥物。圖表：降脂靶點(diǎn)的目標(biāo)值圖表：降脂策略流程圖資料來(lái)源：《中國(guó)血脂管理指南（基層版2024年）》，醫(yī)脈通神經(jīng)科公眾號(hào)，華福證券研究所6他汀類藥物是首選降脂藥根據(jù)降脂藥物主要作用可分為降低膽固醇的藥物和主要降低TG的藥物。主要降膽固醇藥物包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、普羅布考及其他降脂藥。主要降TG的藥物包括貝特類藥物、ω-3脂肪酸、煙酸及其同類物。降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是當(dāng)前血脂異常干預(yù)策略的趨勢(shì)，主要目的是提高血脂達(dá)標(biāo)率，進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，減少藥物不良反應(yīng)。圖表：他汀類降脂藥物圖表：膽固醇吸收劑、PCSK9降脂藥依折麥布依洛尤單抗圖表：降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用策略圖表：主要降TG藥物資料來(lái)源：《中國(guó)血脂管理指南（基層版2024年）》，華福證券研究所7資料來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)，華福證券研究所 降脂化藥/生物藥市場(chǎng)空間根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年城市公立醫(yī)院降脂化藥/生物藥市場(chǎng)規(guī)模約84.3億，其中增長(zhǎng)較快的品種主要是PCSK9抑制劑（依洛尤單抗、阿利西尤單抗和英克司蘭）以及膽固醇吸收劑（海博麥布）等新品種。0圖表：米內(nèi)城市公立醫(yī)院降脂化藥/生物藥市場(chǎng)規(guī)模（百萬(wàn)元） 20192020202120222023膽酸螯合劑圖表：米內(nèi)城市公立醫(yī)院降脂化藥/生物藥Top20品種（億元）60114950002534663456653024223443222333211222133215565413432215311資料來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)，華福證券研究所 降脂中成藥市場(chǎng)空間根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年城市公立醫(yī)院降脂中成藥市場(chǎng)中血脂康為銷量最高的品種，2023年單年銷售額達(dá)7.9億元。圖表：米內(nèi)城市公立醫(yī)院降脂中成藥Top20品種（百萬(wàn)元）資料來(lái)源：新康界，賽柏藍(lán)，藥智網(wǎng)，各藥品說(shuō)明書(shū)，華福證券研究所 傳統(tǒng)降脂藥集采程度較高根據(jù)賽柏藍(lán)數(shù)據(jù)，降脂藥銷售額Top10主要品種中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氨氯地平阿托伐他汀鈣以及依折麥布均已納入集采，增長(zhǎng)較快的品種均為近幾年新獲批的創(chuàng)新藥，如依洛尤單抗、阿利西尤單抗和海博麥布等。圖表：2023年降脂藥國(guó)內(nèi)等級(jí)醫(yī)院銷售額TOP10集采情況圖表：2023年主要降脂藥品種價(jià)格梳理起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為依折麥布依洛尤單抗起始劑量為75mg，皮下注射，每2周一次（Q2W）。目錄n目錄nPCSK9：成熟靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線nLp（a）：降脂新靶點(diǎn)，MNC積極布局n其他靶點(diǎn)：CETP、APOC3和ANGPTL3PCSK9：靶點(diǎn)已驗(yàn)證，競(jìng)爭(zhēng)較激烈PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。PCSK9與肝細(xì)胞表面的LDL受體(LDL-R)結(jié)合，使LDL-R降解，血漿LDL-C水平升高，PCSK9抑制劑可以達(dá)到降低LDL-C水平的目的。目前上市的靶向PCSK9的藥物主要包含單抗和siRNA兩種機(jī)制。PCSK9單克隆抗體可在循環(huán)中結(jié)合肝細(xì)胞/肝細(xì)胞外組織產(chǎn)生的PCSK9蛋白，阻止其與LDLR結(jié)合，并減少LDLR分解代謝，從而降低循環(huán)LDL-C水平。而PCSK9siRNA的作用機(jī)制主要是N-乙酰半乳糖胺糖基（GalNAc）共軛的PCSK9siRNA通過(guò)與去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)RNA干擾機(jī)制降解PCSK9mRNA，減少肝臟中PCSK9產(chǎn)生。PCSK9靶點(diǎn)重點(diǎn)關(guān)注新技術(shù)路線。（1）反義核苷酸ASO：阿斯利康A(chǔ)ZD8233的ETESIANⅡb期劑量范圍試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，AZD8233可顯著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，這是迄今為止報(bào)道的所有PCSK9靶向藥物中可使LDL-C水平降低最高的藥物。（2）靶向PCSK9環(huán)肽療法：Ⅱb期多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示，在ASCVD患者中，MK-0616治療第8周LDL-C水平自基線變化顯著優(yōu)于安慰劑。第8周,MK-0616各劑量治療組的LDL-C水平較基線變化顯著優(yōu)于安慰劑組（降幅：41.2%~60.9%）。（3）靶向PCSK9的疫苗：目前，AT04A和AT06A兩種疫苗已進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，患者在0、4或8周時(shí)進(jìn)行首次免疫接種，在隨后的第60周接受加強(qiáng)針免疫。（4）PCSK9基因編輯技術(shù)：通過(guò)CRISPR–Cas基因編輯技術(shù)可實(shí)現(xiàn)PCSK9的永久抑制。在食蟹猴模型中，已成功通過(guò)CRISPR–Cas堿基編輯技術(shù)引入PCSK9功能缺失突變。2024年8月，堯唐生物與信立泰對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的堿基編輯藥物YOLT-101達(dá)成戰(zhàn)略合作（總交易金額近10.35億人民幣）。圖表：PCSK9靶點(diǎn)藥物作用機(jī)制資料來(lái)源：Juliaetal.《Novelandfuturelipid-modulatingtherapiesforthepreventionofcardi資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，康方生物官網(wǎng)，君實(shí)生物官網(wǎng)，新浪財(cái)經(jīng)，醫(yī)藥觀瀾，華福證券研究所PCSK9：靶點(diǎn)已驗(yàn)證，競(jìng)爭(zhēng)較激烈根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，目前國(guó)內(nèi)PCSK9靶點(diǎn)已上市多款藥物，除了此前已上市的依洛尤單抗、阿利尤單抗、托萊西單抗、英克司蘭，以及今年新上市的兩款PCSK9單抗以外，目前還有4款產(chǎn)品處于Ⅲ期或者申報(bào)上市階段，整體該靶點(diǎn)研發(fā)較為內(nèi)卷。圖表：國(guó)內(nèi)PCSK9在研情況（臨床Ⅱ期及以上）安進(jìn)PCSK9單抗增速快于賽諾菲產(chǎn)品安進(jìn)依洛尤單抗于2015年8月獲FDA批準(zhǔn)，2018年7月在國(guó)內(nèi)獲批；賽諾菲阿利西尤單抗2015年7月獲FDA批準(zhǔn)，2019年12月在國(guó)內(nèi)獲批。從銷售額方面來(lái)看，目前安進(jìn)依洛尤單抗銷售額總量和增速明顯快于賽諾菲阿利西尤單抗。圖表：四款PCSK9藥物對(duì)比依洛尤單抗LDC-C降幅達(dá)65%，Lp（a）降幅43年作用更持久，治療至第9個(gè)月，LDL-C降幅33%圖表：安進(jìn)依洛尤單抗銷售情況圖表：再生元/賽諾菲阿利西尤單抗銷售情況0201620172018201920202021202220232024Q1-3201620172018201920202021202220232024Q1-3依洛尤單抗（百萬(wàn)美元）Yoy02020202120222023阿利西尤單抗（百萬(wàn)美元）Yoy資料來(lái)源：《中國(guó)血脂管理指南（基層版2024年）》，心關(guān)注公眾號(hào)，安進(jìn)官網(wǎng)，賽諾菲官網(wǎng)，再生元官網(wǎng)，安進(jìn)公告，再生元公告，信達(dá)生物公告，nmpa，，華福證券研究所14安進(jìn)PCSK9單抗心血管獲益更明顯安進(jìn)的依洛尤單抗長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)發(fā)布時(shí)間快于賽諾菲的阿利西尤單抗。此外安進(jìn)依洛尤單抗能夠持續(xù)降脂60%左右，賽諾菲的阿利西尤單抗LDL-C降幅隨著時(shí)間推移降幅有所收窄。圖表：安進(jìn)依洛尤單抗FOURIER-OLE長(zhǎng)期臨床數(shù)據(jù)（驗(yàn)證長(zhǎng)期安全性、主要心血管風(fēng)險(xiǎn)）圖表：再生元/賽諾菲阿利西尤單抗臨床數(shù)據(jù)(ODYSSEYOUTCOMES)LDL-C長(zhǎng)期下降情況心血管相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)圖表：安進(jìn)依洛尤單抗降脂幅度約60%資料來(lái)源：MarcSetal.《EvolocumabandClinicalOutcomesinPatientswithCardioCardiovascularDisease》,GregoryGetal.《AlirocumabandCardiovascularOutcomesafterAcuteCoronarySyndrome》，華諾華長(zhǎng)效降脂藥Leqvio逐季加速放量作為全球首款上市的siRNA降血脂藥物，Inclisiran的作用靶點(diǎn)為編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合并使其降解，減少LDL-R對(duì)血清中LDL-C的清除。Inclisiran與單抗類的最大不同點(diǎn)在于：可直接作用于編碼PCSK9蛋白的mRNA，通過(guò)RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而減少肝臟中PCSK9的表達(dá)，因而可以達(dá)到長(zhǎng)效的作用（半年一針）。Inclisiran于2021年12月獲FDA批準(zhǔn)，2023年8月獲得NMPA批準(zhǔn)，從銷售數(shù)據(jù)來(lái)看，Inclisiran呈現(xiàn)逐級(jí)加速趨勢(shì)，2024Q3銷售額達(dá)1.98億美元。圖表：諾華Leqvio治療原理0圖表：諾華Leqvio季度銷售情況資料來(lái)源：Jonathanetal.《Inclis諾華Leqvio臨床數(shù)據(jù)豐富inclisiranFDA獲批源于三項(xiàng)關(guān)鍵臨床ORION9、ORION10和ORION11：這圖表：V-INITIATE（inclisiranfirst策略）3項(xiàng)臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，Inclisiran治療17個(gè)月后，平均LDL-C降低了50.7%，平均PCSK9降低了80.9%；在安全性方面，Inclisiran組與安慰劑相似。豐富的全球臨床研究布局奠定產(chǎn)品長(zhǎng)期增長(zhǎng)潛力：后續(xù)主要研究包括ORION-4,V(VictORION)-2-PREVENT,V-INITIATE,V-INCEPTION,V-REAL,V-DIFFERENCE和V-PLAQUE等。圖表：諾華LeqvioⅢ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)圖表：諾華Leqvio獲批后的部分臨床結(jié)果圖表：諾華Leqvio后續(xù)臨床數(shù)據(jù)披露計(jì)冠心病死亡等）資料來(lái)源：諾華官網(wǎng)，鼎泰集團(tuán)公眾號(hào)，醫(yī)藥魔方，Michaeletal.《An“InclisiranFirst”StrategyvsUsualCare目錄n目錄nPCSK9：成熟靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線nLp（a）：降脂新靶點(diǎn)，MNC積極布局n其他靶點(diǎn)：CETP、APOC3和ANGPTL3新靶點(diǎn)Lp（a與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)圖表：三種降脂蛋白(a)藥物的作用機(jī)制(Pelacarsen，Olpasiran，Muvalaplin)流行病學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)表明，脂蛋白(a)（Lp(a)）在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和主動(dòng)脈狹窄中起著因果作用，Lp(a)水平的增加與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加直接相關(guān)。脂蛋白(a)濃度幾乎完全由遺傳決定，不受傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)降低方法的影響，包括生活方式改變和他汀類藥物。在中國(guó)，約有20%人群的Lp(a)水平異常，但目前市場(chǎng)上尚無(wú)批準(zhǔn)用于降低Lp(a)水平的藥物。Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白a[Apo(a)]組成，兩者以二硫鍵共價(jià)結(jié)合，圖表：三種降脂蛋白(a)藥物的作用機(jī)制(Pelacarsen，Olpasiran，Muvalaplin)圖表：Lp(a)組成結(jié)構(gòu)示意圖表：LDL(包括ApoB100)顆粒、載脂蛋白a和OxPL資料來(lái)源：伯科生物，華福證券研究所資料來(lái)源：醫(yī)藥魔方，AZ官網(wǎng)，華福證券研究所降脂新藥研發(fā)進(jìn)展：關(guān)注國(guó)內(nèi)恒瑞、石藥、京新藥業(yè)目前全球Lp（a）在研藥物中諾華的pelacarsen、安進(jìn)的olpasiran和禮來(lái)的lepodisiran處于臨床三期，此外禮來(lái)的小分子藥物muvalaplin目前完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)近期亦有數(shù)據(jù)讀出。Lp（a）靶點(diǎn)或有授權(quán)預(yù)期。2024年10月阿斯利康和石藥集團(tuán)達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，推進(jìn)開(kāi)發(fā)一款臨床前創(chuàng)新小分子脂蛋白(a)(Lp(a))抑制劑。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得石藥集團(tuán)臨床前候選小分子藥物YS2302018，一款口服脂蛋白(a)抑制劑，用于開(kāi)發(fā)新型降脂療法，以及用于多種心血管疾病的單一療法或聯(lián)合療法，包括與口服小分子PCSK9抑制劑AZD0780聯(lián)用。國(guó)內(nèi)關(guān)于Lp（a）小分子藥物專利布局企業(yè)主要包括恒瑞醫(yī)藥和京新藥業(yè)等。圖表：全球Lp（a）新藥部分研發(fā)進(jìn)展諾華Pelacarsen：ASOLp（a目前進(jìn)度最快2019年Ionis和諾華達(dá)成Pelacarsen合作，2023年Royaltypharma買(mǎi)入Ionis持有的Pelacarsen剩余權(quán)益的25%，Pelacarsen是一種靶向Apo(a)mRNA的反義寡核苷酸類藥物（ASO通過(guò)進(jìn)入肝細(xì)胞，選擇性切割A(yù)po(a)的信使核糖核酸(mRNA)，抑制其翻譯成脂蛋白(a)的蛋白，并抑制Lp(a)的合成，從而有效降低Lp(a)在血漿中的水平。JACC臨床2期數(shù)據(jù)初步驗(yàn)證了藥物療效，286名患者分為6個(gè)小組，5個(gè)實(shí)驗(yàn)組Lp（a）水平降低從35%-80%；從降脂達(dá)標(biāo)率來(lái)看（Lp（a）<=50mg/dl最多讓98%患者（20mgeveryweek）達(dá)標(biāo)。安全性方面實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組無(wú)顯著性差異。圖表：Pelacarsen臨床2b期數(shù)據(jù)圖表：Pelacarsen預(yù)計(jì)2025年3期MACE數(shù)據(jù)讀出資料來(lái)源：royaltypharma官網(wǎng)，PRNewPersonswithCardiovascularDisea安進(jìn)Olpasiran：Lp（a）降低長(zhǎng)期有效，26年關(guān)鍵數(shù)據(jù)讀出Olpasiran是安進(jìn)2016年從Arrowhead引進(jìn)的項(xiàng)目，Olpasiran是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的siRNA分子，通過(guò)降解編碼apo(a)的mRNA來(lái)阻斷LPA基因的表達(dá)，從而阻止在肝細(xì)胞中Lp(a)顆粒的組裝。OCEAN(a)-DOSEextension臨床試驗(yàn)結(jié)果（旨在評(píng)估停藥后Lp（a）恢復(fù)基線時(shí)間點(diǎn)及長(zhǎng)期安全性總共281名患者入組，分為4個(gè)實(shí)驗(yàn)組+1個(gè)對(duì)照組，試驗(yàn)分為治療期和非治療期，最后一次給藥在第36周，第48周后進(jìn)行至少24周停藥后的觀察?；颊呓邮?gt;=75mgQ12W能夠維持1年降低40%-50%Lp（a）的療效水平。OCEAN（a）-DOSE試驗(yàn)中，皮下注射高劑量組（>=75mg，Q12W在第36周Lp（a）下降95%+。圖表：Olpasiran治療/停藥階段Lp（a）變化情況圖表：Olpasiran目前已完成3期臨床入組資料來(lái)源：Michelleetal.《TheOff-TreatmentEffectsofOlpasiranonLipoprotein(a)LoweringOCEAN(a)-DOSEExtensionPeri禮來(lái)Lepodisiran：注射1針，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效降脂1年Lepodisiran是一種靶向apo(a)編碼基因LHA的短干擾RNA（siRNA）降脂藥物。Lepodisiran最初由Dicerna開(kāi)發(fā)，2018年與禮來(lái)達(dá)成合作(Dicerna于2021年被諾和諾德以33億美元價(jià)格收購(gòu)）。Lepodisiran臨床數(shù)據(jù)：總共48個(gè)患者，6個(gè)實(shí)驗(yàn)組和1個(gè)對(duì)照組，顯示注射一針療效可持續(xù)一年。與安慰劑相比，Lepodisiran單次給藥可安全、強(qiáng)效、持久地（第337天下降94%）降低受試者的血清Lp(a)水平，其中608mg劑量組受試者的Lp(a)水平在第48周時(shí)最大中位降幅達(dá)到了97%。（安慰劑組、4、12、32、96、304、608mg分別最大下降5%、41%、59%、76%、90%、96%、97%)圖表：Lepodisiran不同劑量Lp（a）下降幅度圖表：Lepodisiran臨床進(jìn)展情況資料來(lái)源：Stevenetal.《Lepodisiran,anExtended-DurationShortInterferingRNATargetingLipoprotei禮來(lái)muvalaplin小分子數(shù)據(jù)：亦能降低ApoBmuvalaplin是一種強(qiáng)效的多價(jià)小分子藥物，通過(guò)干擾載脂蛋白(a)[Lp(a)]與載脂蛋白B（ApoB）結(jié)合從而減少Lp(a)的形成。在美國(guó)，約20%（即大約6300萬(wàn)）的人群存在Lp(a)水平升高。Lp(a)水平升高可使心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍或甚至兩倍，并與其他心血管問(wèn)題相關(guān)。2024年11月禮來(lái)公布了口服小分子muvalaplin的Ⅱ期積極數(shù)據(jù)，研究表明muvalaplin能顯著降低成人Lp(a)水平，達(dá)到了主要終點(diǎn)（即從基線到第12周Lp(a)變化百分比）。具體臨床結(jié)果：在12周的主要研究終點(diǎn)上，與安慰劑相比，muvalaplin（10mg、60mg和240mg）顯著降低Lp(a)水平。使用Lp(a)完整分子檢測(cè)法，安慰劑調(diào)整后的Lp(a)降幅最高達(dá)85.8%，使用apo(a)檢測(cè)法則降幅最高達(dá)70.0%。具體而言，使用Lp(a)完整分子檢測(cè)法，降幅分別為47.6%（10mg）、81.7%（60mg）和85.8%（240mg使用apo(a)檢測(cè)法，降幅分別為40.4%（10mg）、70.0%（60mg）和68.9%（240mg）。此外60mg和240mg劑量在ApoB降低方面也達(dá)到了有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。圖表：muvalaplin2期臨床數(shù)據(jù)（主要終點(diǎn)：Lp（a）下降水平）資料來(lái)源：Stevenetal.《OralMuvalaplinforLower目錄n目錄nPCSK9：成熟靶點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線nLp（a）：降脂新靶點(diǎn)，MNC積極布局n其他靶點(diǎn)：CETP、APOC3和ANGPTL3降脂藥其他靶點(diǎn)-CETP：成藥性較為確定通常將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL，抑制CETP活性有助栓、抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。流行病學(xué)圖表：CETP作用機(jī)圖表：此前產(chǎn)品MACE未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)圖表：脂蛋白和載脂蛋白相較于基線變化幅度降脂藥其他靶點(diǎn)-CETP：成藥性較為確定（1）BROOKLYN試驗(yàn)：2024年7月29日，NAMS宣布，公司obice（2）TANDEM試驗(yàn)：評(píng)估Obi與非他汀類口服降低LDL-C藥圖表：BROOKLYNⅢ期臨床試驗(yàn)結(jié)果圖表：TANDEM圖表：BROOKLYNⅢ期臨床試驗(yàn)結(jié)果降脂藥其他靶點(diǎn)-CETP：成藥性較為確定NAMS2024年12月公布BROADWA脂治療輔助用藥的療效和安全性，研究對(duì)象為L(zhǎng)DL-C控制不佳的AS圖表：Ⅲ期臨床試驗(yàn)LDL-C降低幅度表現(xiàn)出一致性圖表：10mgObi降脂幅度情況圖表：探索性試驗(yàn)MACE降低21%，Obi顯示出優(yōu)勢(shì)資料來(lái)源：NAMS官網(wǎng)，凱萊英藥聞，柯西CRO公眾號(hào)，華福證券研究所資料來(lái)源：arrowhead官網(wǎng)，上海拓界生物醫(yī)藥公眾號(hào)，華福證券研究所ANGPTL3和APOC3共同解決難治性血脂異常問(wèn)題ANGPTL3靶點(diǎn)和APOC3靶點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)高脂血癥和心血管相關(guān)疾病的完整治療。2023年6月，Arrowhead同時(shí)公布了其針對(duì)混合型血脂MUIR研究和ARO-ANG3的ARCHE余膽固醇的降低水平上兩者相當(dāng)4）對(duì)Non-HDL-C以及LDL-C的降低程度上，ARO-ANG3略優(yōu)于ARO-APOC365%而ARO-ANG3在不同劑量下均顯著降低HDL-C的含量（降低17.3%~30.6圖表：APOC3和ANGPTL3臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證成藥性圖表：APOC3和ANGPTL3可開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥情況降脂藥其他靶點(diǎn)-apoC3載脂蛋白C（APOC）家族包括APOC1、上皮細(xì)胞中表達(dá)較少。在血液循環(huán)中，AP可通過(guò)抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性來(lái)增加血漿甘油三清除率的降低與血漿APOC3水平的升高密切相首款靶向apoC的藥物Waylivra是由Inois及其子公司AkceaTherapeutics聯(lián)合Olezarsen于2024年12月獲FDA批準(zhǔn)上市?；贐alance臨床3期試驗(yàn)的結(jié)果。80mgolezarsen劑量組（2）Plozasiran：2024年9月脂質(zhì)水平。Plozasiran在PALISADE試驗(yàn)中達(dá)到了主要圖表：APOC3靶點(diǎn)作用機(jī)制圖表：全球APOC圖表：APOC3靶點(diǎn)作用機(jī)制化etal.《Novelandfuturelipid-modulatingtherapiesforthepreventionofcardiovasculardisease》，醫(yī)脈降脂藥其他靶點(diǎn)-ANGPTL3ANGPTL3是血管生成素樣蛋白家族的成員之一，是肝臟分泌的血清脂質(zhì)和脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。ANGPTL3通過(guò)抑制LPL而調(diào)節(jié)T或其他降脂治療無(wú)效、或不耐受其他降脂治療的HoFH成人患圖表：ANGPTL3靶點(diǎn)作用機(jī)制圖表：全球ANGPTL3靶點(diǎn)部分在研藥物膝骨