硝酸酯類藥物在心力衰竭中的應(yīng)用-劉俊-培訓(xùn)課件幻燈

硝酸酯類藥物在心力衰竭中的應(yīng)用大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科劉俊

硝酸酯簡史7.1980年發(fā)現(xiàn)硝酸酯新的藥理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性損傷的心肌代謝恢復(fù)正常抑制血管平滑肌增生

8.1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯細(xì)胞水平的作用機(jī)理：硝酸酯是EDRF的前體藥物硝酸酯所產(chǎn)生的NO能替代EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子9.1999年在德國柏林舉行“硝酸酯120年”大會(huì),紀(jì)念其臨床應(yīng)用120周年

硝酸酯簡史鳥苷環(huán)化酶三磷酸鳥苷GTP環(huán)磷鳥苷cGMP硝酸酯制劑血管平滑肌特異性硝酸酯受體巰基-SH激活Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+增加細(xì)胞Ca2+內(nèi)流減少血管擴(kuò)張機(jī)制NO硝酸酯的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力PCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴(kuò)張靜脈容量血管小動(dòng)脈擴(kuò)張外周阻力血管冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯類藥物的劑型速效類—硝酸甘油、硝酸甘油口腔噴霧劑、消心痛口腔噴霧劑等中效類—消心痛、5-單硝酸異山梨醇酯等(欣康)長效類—硝酸甘油軟膏、貼片、皮膚噴霧劑5-單硝酸異山梨醇酯緩釋制劑(欣康.異樂定等)

常用硝酸酯類藥物硝酸甘油---GTN二硝酸異山梨醇酯（消心痛）---ISDN異舒吉單硝酸異山梨醇酯---ISMN

欣康幾種不同硝酸酯的比較

硝酸甘油

消心痛 5-單硝酸酯起效 1-2min舌下 1-2min舌下 15-20min口服 30-60min口服峰值4-5min6min舌30-120min口90-180min口服半衰期 2-8min 30-40min 4-5hrs生物利用度 55%貼膜 40-60%下舌 100%口服l 20-30%口服首過代謝 有 有 無

脂溶性

活性代謝產(chǎn)物 無 IS-2-MN 無 IS-5-MN

劑型舌下/靜脈/貼膜 口服/靜脈 口服/靜脈達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—單硝10-25min.150min.

20hours常規(guī)硝酸酯靜脈給藥的優(yōu)點(diǎn)避免肝臟首過代謝效應(yīng)迅速達(dá)到治療量的血藥濃度便于臨床調(diào)整劑量易于維持恒定的血漿藥物水平輸注停止后作用在短時(shí)間內(nèi)消失硝酸酯劑量血管效應(yīng)

基線靜脈(容量血管)動(dòng)脈(傳導(dǎo)血管)小動(dòng)脈(阻力血管)硝酸酯劑量JonathanAbrametal.AmericanHeartJournal,Volume110,No.1,part2,7/85

小劑量可擴(kuò)張容量血管，靜脈回流減少、左室舒張末壓下降

中等劑量可擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈（如心外膜下的冠狀動(dòng)脈）；

大劑量可擴(kuò)張阻力動(dòng)脈，降低血壓

當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄>90%時(shí)，通過擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流量；

硝酸酯劑量血管效應(yīng)在心力衰竭中的應(yīng)用-1V-HeFT

I研究:擴(kuò)血管藥－心力衰竭研究IVasodilator-Heart

Failure

Trial

I

隨機(jī)、雙盲研究入選642例，慢性心力衰竭患者使用藥物為：肼苯達(dá)嗪+硝酸異山梨酯（H+I）哌唑嗪、安慰劑隨訪3年，觀察預(yù)后終點(diǎn)：死亡率結(jié)果：H+I與安慰劑或哌唑嗪比較降低心衰的死亡率肼苯噠嗪加硝酸酯類治療8周和1年后的左室射血分?jǐn)?shù)明顯增加

V-HeFTI:肼苯噠嗪和ISDN合用與安慰劑和哌唑嗪比較CohnJNetal.NewEnglJMed1986;314:1547-155200.10.20.30.40.50.60.70122436時(shí)間（月）累計(jì)病死率（％）安慰劑n=273哌唑嗪n=183肼苯噠嗪＋I(xiàn)SDNn=186Hydral+ISDNvsPlaRRR34%P=0.028在心力衰竭中的應(yīng)用-2V-HeFTII研究:擴(kuò)血管藥－心力衰竭研究II

Vasodilator-HeartFailureTrialII

擴(kuò)血管藥對慢性充血性心力衰竭死亡率的影響老兵管理處合作性研究結(jié)果隨機(jī)、雙盲研究入選804例慢性心力衰竭患者使用藥物：依那普利，肼苯達(dá)嗪+硝酸異山梨酯（H+I）隨訪2.5年：結(jié)果：依那普利改善生存率優(yōu)于H+I(病死率18％vs25％)聯(lián)合用藥物組對提高左室射血分?jǐn)?shù)及運(yùn)動(dòng)耐量較前者更好在心力衰竭中的應(yīng)用-3A-HeFT:美國黑人心衰試驗(yàn)

在ACEI/BB/利尿劑/洋地黃治療的基礎(chǔ)上

2001年Taylor等隨機(jī)、雙盲研究入選1050例黑人晚期心力衰竭患者使用藥物：肼苯達(dá)嗪＋硝酸異山梨酯，安慰劑隨訪3年：發(fā)現(xiàn)與單用標(biāo)準(zhǔn)療法者相比結(jié)果：硝酸異山梨酯和肼苯達(dá)嗪聯(lián)用患者的總死亡率降低了43%心力衰竭首次住院率減少了33%顯著改善了患者的生活質(zhì)量由于兩組患者很快就顯示出非常顯著的差異因而該研究被提前終止A-HeFT:美國黑人心衰試驗(yàn)BiDi(硝酸酯＋肼苯噠嗪)vs安慰劑臨床事件 BiDi 安慰劑 RRR p所有原因死亡 6.2% 10.2%43% 0.01心衰住院 16.4% 24.4% 33%0.0012004年11月美國AHA年會(huì)(n=518)(n=532)靜脈滴注異舒吉4mg/h對肺動(dòng)脈舒張壓作用Unverdorbenetal.,ZKardiol,78(Suppl.2);88-94,1989Placebo4mgi.v.ISDN4030201000422.524hours肺動(dòng)脈舒張末壓(mmHg)異舒吉4mg/h滴注24h，持續(xù)穩(wěn)定降低肺動(dòng)脈舒張壓嚴(yán)重左心衰靜脈滴注異舒吉的劑量－效應(yīng)關(guān)系：GwiltDJetal.,EurHeartJ,4,712-7,1983滴注Isoket的速度(50-800μg/min)453525155壓力(mmHg)403020100050100200400600800平均肺動(dòng)脈壓肺動(dòng)脈舒張壓平均右房壓速尿和異舒吉對急性心肌梗死后左心衰竭的作用NelsonGICetal.,ZKardiol.72(Suppl.3);141-6,1983心輸出量肺動(dòng)脈壓(mmHg)3.02.52.0262422201816Control306090306090ControlMinutesMinutes速尿(1mg/kg)異舒吉(50-200ug/kg/h)異舒吉在顯著降低肺動(dòng)脈壓的同時(shí)，不影響心輸出量VermaSPetal.,JCardiolPharmacol,7;943-7,1985每搏輸出量(ml/m)454035014182226異舒吉多巴酚丁胺Control****肺動(dòng)脈鍥壓(mmHg)**p<0.01異舒吉使平均動(dòng)脈壓降低，心輸出量增加，而不影響心率HR：心率；MBP：平均動(dòng)脈壓；CI：心臟指數(shù)；RA:平均右房壓；SVI：心搏指數(shù)異舒吉對AMI和PAWP升高患者的療效異舒吉顯著降低心臟前后負(fù)荷，減少肺動(dòng)脈鍥壓，改善心肌缺血異舒吉對AMI和PAWP升高患者的療效MPA：平均肺動(dòng)脈壓；PAW：平均肺動(dòng)脈鍥壓；SVR：外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；SWI：做功指數(shù)靜脈硝酸酯-劑量的調(diào)整對于急性心力衰竭的患者*： --靜脈給藥：二硝酸異山梨酯(ISDN)：1-10mg/h，1mg/h起步，可逐步增加劑量至療效滿意個(gè)別病例可高達(dá)50mg/h治療可持續(xù)3天(有時(shí)可更長)

硝酸甘油(GTN)：20μg/min起步，可增加至200μg/min直至療效滿意 --口腔黏膜或者吸入給藥

硝酸甘油(GTN)：400μg/噴；間隔5-10分鐘 二硝酸異山梨酯(ISDN)：1-3mg**<GuidelinesonthediagnosisandtreatmentofAcuteHeartFailure>ESCGuidelines2005

靜脈硝酸酯-劑量的調(diào)整對于急性心力衰竭的患者*：

--如果收縮壓降低至90-100mmHg時(shí)，須減少劑量 --如果血壓繼續(xù)下降，須停止用藥--但臨床應(yīng)保證用藥后平均動(dòng)脈壓下降10mmHg

**<GuidelinesonthediagnosisandtreatmentofAcuteHeartFailure>ESCGuidelines2005

異舒吉的劑量1)冠脈內(nèi)注射劑量：2mg/次冠脈內(nèi)注射。主要用于PTCA或冠脈造影時(shí)

預(yù)防及治療冠脈痙攣

2)靜脈內(nèi)推注劑量：10－20mg/次。主要用于處理急性心源性肺水腫時(shí)

開始時(shí)應(yīng)用一次推注，劑量可根據(jù)病人的病情和體重調(diào)整然后靜脈點(diǎn)滴6－10mg/h

3)靜脈滴注的劑量：初始劑量可以從2mg/h開始，然后根據(jù)病情需要

每隔20分鐘遞增2mg/h，直至達(dá)到最佳治療效果硝酸甘油靜脈應(yīng)用注意點(diǎn)如左室充盈壓或毛細(xì)血管楔較低或正常時(shí)可以5μg/分作為起始劑量，如需要可每3-5分鐘以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未見效，可以大劑量10-20μg/分增速但規(guī)定最大滴速應(yīng)使最大血壓下降<20%，心率最大增加應(yīng)<10%基線值，或最大輸注速率應(yīng)<40μg/分硝酸酯(Nitrates)與硝普鈉(Nitroprusside)*NitratesNitroprusside急性心衰Class

IrecommendationlevelofevidenceB

ClassIrecommendationlevelofevidenceC

主要副作用低血壓，頭疼低血壓，氰化物和硫氰酸鹽對于ACS引起的AHF，由于硝普鈉可以造成冠狀動(dòng)脈竊血綜合征而首選硝酸酯類*<GuidelinesonthediagnosisandtreatmentofAcuteHeartFailure>ESCGuidelines2005硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉

Isoketiv.

）珠海許瓦茲規(guī)格:10mg/10ml批號：4184401/4184201/4184101/4184301硝酸異山梨酯注射劑（愛倍注射液）山東齊魯規(guī)格:10mg/10ml,5mg/5ml批號：01010112/00070272/01020102/01010121單硝酸異山梨酯注射劑（魯南欣康注射液）山東魯南規(guī)格:20mg/5ml批號000532/000910/001111/010310三種硝酸酯靜脈注射液的質(zhì)量分析中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉

魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較

中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉

0.5ml愛倍0.5ml魯南欣康0.5ml5%Glucose4.5ml*2605284930.9%NaCl4.5ml**286543510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀釋后靜脈注射液的滲透壓中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉

愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/