第十三章 生化藥物制造工藝課件

第十三章生化藥物制造工藝生化藥物制造工藝

第十三章第十三章生化藥物制造工藝本門課程由以下三大部分內(nèi)容組成基礎(chǔ)篇：生物制藥工藝基礎(chǔ)1技術(shù)篇：生物分離工程技術(shù)2品種篇：重要生物藥物制造工藝3第十三章生化藥物制造工藝生物藥物的類別（一）天然生物藥物

1.微生物藥物microbilmedicine2.生化藥物（含海洋藥物）Biochemicalmedicine（Marinemedicine）（二）生物技術(shù)藥物（新生物制品）

1.DNA重組藥物（DNArecombinantmedicine）——基因工程與蛋白質(zhì)工程藥物

2.基因藥物（三）合成或半合成生物藥物第十三章生化藥物制造工藝生化藥物的定義、分類、特點(diǎn)定義：具體運(yùn)用生物化學(xué)研究方法，從生物體中經(jīng)提取、分離、純化等手段獲得的天然存在的生化活性物質(zhì)或?qū)⑸鲜鲞@些物質(zhì)加以結(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界沒有的新的活性物質(zhì)，通稱生化藥物(Biochemicalmedicine)。第十三章生化藥物制造工藝酶類藥物輔酶類藥物核苷酸與核酸類藥物多肽類藥物氨基酸類藥物蛋白質(zhì)類藥物多糖類藥物脂類藥物分類第十三章生化藥物制造工藝特點(diǎn)1．一般生物學(xué)特性：1天然生物藥物是生物進(jìn)化與自然選擇的結(jié)果、組成結(jié)構(gòu)常較復(fù)雜，分子量一般較大，生物活性受到多種因素影響來源于生物體或其基因表達(dá)產(chǎn)物及其修飾物，活性高，針對性強(qiáng)，具有補(bǔ)充調(diào)整、增強(qiáng)、抑制、替換或糾正代謝失調(diào)的功能。一般比化學(xué)藥物更合理和更有效，毒性較低、安全性較高，副作用較小。2天然生物藥物是新型生物藥物的先導(dǎo)物，通過合理藥物設(shè)計(jì)，可以創(chuàng)制療效更高，作用更專一，更易為機(jī)體接受，副作用與不良反應(yīng)更小的新藥。3第十三章生化藥物制造工藝特點(diǎn)2．特殊生物學(xué)特性：1種屬特異性免疫原性2非預(yù)期的多向性活性，一種細(xì)胞因子可有多種生物活性，多種細(xì)胞因子通過網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)可產(chǎn)生同種生物活性。3第十三章生化藥物制造工藝特點(diǎn)3．化學(xué)特性：1含量低、雜質(zhì)多、工藝復(fù)雜、收率低、技術(shù)要求高；結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生物活性受空間結(jié)構(gòu)嚴(yán)格限制，穩(wěn)定性差；2劑量小，活性高，對制品的均一性，有效性，安全性，穩(wěn)定性，生物活性要求嚴(yán)格。故常有國際標(biāo)準(zhǔn)品的對照品作為測試對照。3第十三章生化藥物制造工藝80年代至今70-80年代50-70年代有機(jī)溶劑分級分離、等電沉淀--------粗提物。離子交換層析、凝膠層析、超濾等技術(shù)--------提高了產(chǎn)品的純度和收率多種層析技術(shù)、超速離心等--------高純度的生化藥物第十三章生化藥物制造工藝尿激酶從每1mg蛋白質(zhì)活力不得少于35，000單位提高到100，000單位，高于英國藥典及歐洲藥典水平（70，000單位），與日本藥典相同。胰島素，激肽釋放酶都與國外先進(jìn)水平相當(dāng)。輔酶A標(biāo)準(zhǔn)從220U/mg提高到250u/mg。肝素鈉出口產(chǎn)品也超過國外藥典標(biāo)準(zhǔn)第十三章生化藥物制造工藝生物藥物的資源植物動(dòng)物動(dòng)物臟器血液、分泌物及其它代謝物微生物海洋生物第十三章生化藥物制造工藝主要從以下臟器中制取生化藥物第十三章生化藥物制造工藝毒蜥Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的一種多肽，研究發(fā)現(xiàn)該多肽與人體內(nèi)的GLP-1在序列上有53％的同源性，同GLP-1一樣具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保護(hù)胰島β細(xì)胞等作用。2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于二型糖尿病的治療。Exenatide是Exendin-4的人工合成品。Exenatide第十三章生化藥物制造工藝麻省Transmolecular公司的科學(xué)家將放射性I－131附著于自蝎子毒液中提取的一種多肽制成藥物，研究發(fā)現(xiàn)該藥物具有靶向性，對晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤有較好療效，患者只需要從外部注射這種化合物，而無需再進(jìn)行化療或放射治療。該藥物目前仍處于臨床研究階段。蝎毒肽第十三章生化藥物制造工藝微生物1利用微生物作為工具微生物的代謝物2微生物菌體第十三章生化藥物制造工藝海洋生物1海藻類：已知的海藻有1萬多種海洋動(dòng)物類：腔腸動(dòng)物類、節(jié)肢動(dòng)物類、軟體動(dòng)物類、魚類、爬行動(dòng)物類、海洋哺乳動(dòng)物類2海洋微生物：3第十三章生化藥物制造工藝僧袍芋螺齊考諾肽（ziconotide）最初由僧袍芋螺中提取，現(xiàn)已人工合成，是一種神經(jīng)細(xì)胞鈣通道阻斷劑。作為一種非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，用于治療嚴(yán)重的慢性神經(jīng)性疼痛，其鞘內(nèi)注射劑經(jīng)FDA批準(zhǔn)于2005年上市。

齊考諾肽（ziconotide）第十三章生化藥物制造工藝DidemninB是一種由7個(gè)氨基酸和2個(gè)羧酸組成的帶有分枝的環(huán)縮肽,既能抑制蛋白質(zhì)的合成,也能抑制DNA、RNA的合成,對黑色素瘤B16細(xì)胞周期作用的研究表明,它可殺傷各期細(xì)胞,尤以G1至S期細(xì)胞敏感，它可快速完全介導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡。目前DideminB已能夠人工全合成,該藥完成了臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn),最有希望開發(fā)成治療癌癥的新藥。此外第二代didemnins-脫氫didemninsB(aplidine)現(xiàn)也已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

海鞘來源的抗癌肽DidemninB第十三章生化藥物制造工藝海兔體內(nèi)存在著多種結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生理功能各異的次生代謝產(chǎn)物,如萜類、毒素、甾體、大環(huán)內(nèi)酯及肽類等,其中肽類化合物尤為引人注目。其中Dolastatin15和Dolastatin10已經(jīng)完成全合成,并正在美國進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn),主要用于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等實(shí)體瘤的治療。

海兔來源的抗癌作用肽第十三章生化藥物制造工藝氨基酸類的分類1蛋白質(zhì)氨基酸：編碼氨基酸非蛋白氨基酸：D型氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸等2衍生氨基酸：谷氨酰胺、硫酸甘氨酸、磷葡精氨酸等

第十三章生化藥物制造工藝第十三章生化藥物制造工藝氨基酸的生產(chǎn)方法蛋白水解法：胱氨酸、半胱氨酸化學(xué)合成法：甘氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸等發(fā)酵法：蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、賴氨酸、亮氨酸等酶法：丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等第十三章生化藥物制造工藝微生物，植物細(xì)胞，動(dòng)物細(xì)胞化學(xué)合成，生物合成，天然存在底物(AA前體)生物反應(yīng)器含L-AA反應(yīng)液L-AA酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)L-AA流程第十三章生化藥物制造工藝結(jié)構(gòu)分子量等電點(diǎn)性質(zhì)溶解性L-AspL-Ala

L-Asp和L-Ala的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)133.1089.092.776.0酸性氨基酸中性氨基酸溶于水和鹽酸，不溶于乙醇和乙醚在水中有一定溶解性，不溶于丙酮及乙醚第十三章生化藥物制造工藝+CO2天冬氨酸酶L-Asp脫羧酶酶轉(zhuǎn)化反應(yīng)工藝路線固定化L-Asp脫羧酶轉(zhuǎn)化液B延胡索酸+NH3固定化天冬氨酸酶轉(zhuǎn)化液AL-Asp粗品L-Asp精品L-Ala粗品L-Ala精品