第七章抗帕金森病藥

第七章抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹（paralysisagitants），是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量?？古两鹕∷幣R床上PD分為原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、老年性、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒性等四類?；瘜W(xué)藥物中毒例如CO、錳中毒、抗精神病藥中毒（吩噻嗪類、丁酰苯類等）黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死

DA能神經(jīng)通路

維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病膽堿能神經(jīng)通路（—）（+）根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能阻斷中樞膽堿受體

治療帕金森病帕金森病治療藥分類擬多巴胺類藥：

1.多巴胺的前體藥：

左旋多巴

2.左旋多巴的增效藥：卡比多巴促進(jìn)多巴胺的釋放及激動(dòng)多巴胺受體藥

1.多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭

2.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺中樞抗膽堿藥

苯海索（安坦）、苯扎托品一、擬多巴胺藥（增加腦內(nèi)多巴胺濃度的藥物)

左旋多巴（levodopa,L-dopa）體內(nèi)過程口服在小腸迅速吸收，1~2h血藥濃度達(dá)高峰，t1/2為1~3h，吸收后在首次通過肝時(shí)大部分被脫羧變成多巴胺，而多巴胺不易透過血腦屏障。因此，實(shí)際進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴不足用量的1%。若同時(shí)給予脫羧酶抑制劑（如卡比多巴），可減少在外周的脫羧，使進(jìn)入腦組織的左旋多巴量明顯增多，以減少用量，并降低外周的不良反應(yīng)。左旋多巴及其代謝產(chǎn)物均由腎迅速排泄?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】1、抗帕金森病

作用特點(diǎn)：（1）對(duì)輕癥及年輕患者療效好,對(duì)重癥或年老體弱者療效較差。（2）對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，對(duì)肌肉震顫療效較差。

（3）對(duì)抗精神病藥引起的無效。（4）作用慢、持久、隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效增加，1~6個(gè)月可獲最好療效。2.治療肝昏迷：食物中芳香族氨基酸脫羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除腸菌肝功能血濃度腦組織羥化酶苯乙醇胺羥苯乙胺擬去甲腎上腺素等遞質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)障礙肝昏迷左旋多巴去甲腎上腺素改善神經(jīng)傳導(dǎo)腦內(nèi)轉(zhuǎn)變【不良反應(yīng)】本品不良反應(yīng)較多，其程度與劑量和療程有關(guān)，常見不良反應(yīng)有：1.胃腸道反應(yīng)，治療初期約30%～80%的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退，少數(shù)患者可見胃腸道出血，胃潰瘍等。系因多巴胺刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)或左旋多巴及代謝產(chǎn)物直接刺激胃腸道所致。故消化性潰瘍病人慎用。2.心血管反應(yīng)，約30%患者發(fā)生體位性低血壓，原因未明。部分患者可發(fā)生心動(dòng)過速或室性早搏，這主要是多巴胺激動(dòng)心臟β1受體所致。普萘洛爾可降低其發(fā)生率。3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為不自主的異常運(yùn)動(dòng)和精神障礙。⑴不自主的異常運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)為張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等，表明以達(dá)最大耐受量。也有病人表現(xiàn)為“開關(guān)現(xiàn)象”（“on-off”phenomenon），患者表現(xiàn)為多動(dòng)不安（開），突然轉(zhuǎn)變?yōu)榧∪鈴?qiáng)直，運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩者反復(fù)交替出現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人的正?；顒?dòng)。⑵精神障礙表現(xiàn)為失眠、焦慮、噩夢(mèng)、躁狂、幻覺、妄想及情感抑制等。合用單胺氧化酶抑制藥，減少左旋多巴用量可減輕癥狀或降低發(fā)生率【藥物相互作用】1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，使其療效降低，外周不良反?yīng)增多。2.吩噻嗉類，丁酰苯類及利舍平能引起藥源性帕金森病綜合癥，并對(duì)抗左旋多巴的作用。3.腎上腺素受體激動(dòng)藥加重左旋多巴（實(shí)為多巴胺）對(duì)心臟的不良反應(yīng)，故不宜合用。

卡比多巴carbidopa

左旋多巴的增效藥作用機(jī)制

多巴脫羧酶抑制藥，由于其不能透過血腦屏障，故與左旋多巴合用時(shí)，僅能抑制外周多巴脫羧酶的作用，從而減少左旋多巴在外周的脫羧，增加進(jìn)入腦內(nèi)左旋多巴的數(shù)量，以提高腦內(nèi)多巴胺的濃度?？ū榷喟湍芴岣咦笮喟偷寞熜?，又能顯著減輕其外周的不良反應(yīng)，也可減少左旋多巴的用量。若將卡比多巴與左旋多巴的劑量按1：10應(yīng)用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%。所以是左旋多巴治療帕金森病的重要輔助藥。單獨(dú)應(yīng)用卡比多巴則基本無藥理作用。carbidopaL-dopa用法:

carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemetB：L-dopa與carbidopa合用A：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用L-dopa金剛烷胺(amantadine)又名金剛胺。為抗病毒藥，后來發(fā)現(xiàn)其有抗帕金森病作用。[體內(nèi)過程]口服吸收迅速而完全，2~4h血漿濃度達(dá)高峰，t1/2約20h。腦脊液濃度為血濃度的60%，在體內(nèi)不被代謝，原形由腎排出，尿液呈酸性時(shí)排泄加速。[作用和用途]1、抗帕金森病金剛烷進(jìn)入腦組織后，能促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺遞質(zhì)，抑制多巴胺的再攝取，且有直接激動(dòng)多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。其療效不如左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥，其特點(diǎn)是緩解震顫、僵直效果好，起效快，用藥48h后呈現(xiàn)作用，2周后達(dá)高峰。與左旋多巴合用，能相互補(bǔ)充不足，發(fā)揮協(xié)同作用。也適用于不能耐受左旋多巴的病人。2、抗病毒作用可阻止病毒穿入宿主細(xì)胞并有明顯地抑制病毒脫殼的作用。主要用于預(yù)防亞洲甲型流感病毒的感染，對(duì)該型流感接觸者保護(hù)率為70%，對(duì)已感染者，及時(shí)用藥仍可減輕癥狀，且退熱作用明顯。[不良反應(yīng)]常見頭痛、眩暈、激動(dòng)、言語不清、共濟(jì)失調(diào)、昏睡、口干、厭食、皮疹等。長(zhǎng)期用藥后常見下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑,可能是外周血管收縮所致。孕婦、腦動(dòng)脈硬化、癲癇、精神病患者禁用。溴隱亭(bromocriptine)又名溴麥亭、溴麥角隱亭。為一半合成科角生物堿。[體內(nèi)過程]口服吸收迅速，但不完全，服藥后60分鐘顯效，2~3h血漿濃度達(dá)高峰，與血漿蛋白結(jié)合率為90%~96%,t1/2約3小時(shí)，在肝內(nèi)代謝，代謝物主要隨膽汁排泄。[作用和用途]本品為選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑，興奮多巴胺受體而呈現(xiàn)抗帕金森病作用，對(duì)僵直、少動(dòng)以及重癥患者效果好，療效優(yōu)于金剛烷胺和苯海索。適用于左旋多巴療效差或不能耐受的病人。其特點(diǎn)是顯效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。也可用于治療高催乳素血癥（閉經(jīng)、溢乳癥）、肢端肥大癥等。[不良反應(yīng)]主要有惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、眩暈等。也可出現(xiàn)低血壓、多動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)障礙及精神癥狀。孕婦禁用。二、抗膽堿藥多年來，中樞抗膽堿藥一直是治療帕金森病的最有效的藥物。但由于左旋多巴的問世，抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。然而，抗膽堿藥對(duì)輕癥患者、由于副作用或禁忌證不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治療無效的患者仍然有效。此外，抗膽堿藥與左旋多巴合用時(shí)，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善。抗膽堿藥對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征也有效。苯海索（trihexyphenidyl）又名：安坦（artane)本品可阻斷紋狀體內(nèi)膽堿受體，以恢復(fù)膽堿能神經(jīng)與多巴胺能神經(jīng)的功能平衡。其外周抗膽堿作用較弱，僅為阿托品的1/10~1/3。臨床用于腦炎或動(dòng)脈硬化引起的帕金森病，對(duì)改善流涎有效，減輕震顫明顯。【臨床應(yīng)用】

1）輕度帕金森氏病2）不能耐受左旋多巴的病人3）和左旋多巴合用——協(xié)同4)治療抗精神病藥引起帕金森綜合征【不良反應(yīng)】

表現(xiàn)為口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、視力模糊等外周抗膽堿反應(yīng)。前列腺肥大者慎用，青光眼病人禁用。1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點(diǎn)擊“替換”按鈕，完成。26