腫瘤節(jié)律化療研究進(jìn)展

腫瘤節(jié)律化療研究進(jìn)展鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李醒亞最大耐受劑量（MTD）最大耐受劑量（MTD），原則是用盡大劑量和盡短的間歇，盡可能多地殺滅腫瘤細(xì)胞，避免其毒性危及患者生命。每兩個周期間有2~3周的間歇以供機(jī)體恢復(fù)。MTD化療可使大約半數(shù)腫瘤得以完全或部分退縮，但很少能治愈或顯著延長癌癥患者生存時間，并且常伴毒副反應(yīng)，如骨髓抑制、脫發(fā)、黏膜炎及生育能力破壞。節(jié)律化療的提出小劑量高頻度（甚至每天一次）用藥，不伴較長的間歇期，稱為“節(jié)律化療”(MetronomicCT)。優(yōu)勢：降低毒性反應(yīng)，有可能提高抗腫瘤效果，并且適合與靶向藥物或低毒性抗癌藥物合用。一些大劑量化療合并自體骨髓干細(xì)胞移植并未能象預(yù)期中的那樣明顯延長生存期，并且費(fèi)用高、毒性大、風(fēng)險大。現(xiàn)在有一些觀點(diǎn)認(rèn)為化療一種全新的觀點(diǎn)：“頻率越高越好”及“劑量越小越好”?！皠┝棵芏取被煛皠┝棵芏取保╠ose-dense）化療:每2周一種或多種藥物化療，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好效果，用藥總量與MTD基本相當(dāng)。節(jié)律化療可以看作是“劑量密度”化療的另一種方式--單次小劑量的“劑量密度”化療。那么，每周一次甚至每天一次的給藥會不會更好呢？每周一次應(yīng)用紫杉醇類、CPT-11等治療乳腺癌和小細(xì)胞肺癌是化療的新動態(tài)，療效略優(yōu)于每3周一次。節(jié)律化療不需要生長因子支持，抗癌效果（至少在延長生存期方面）比傳統(tǒng)的MTD方案要好得多?；熕幬锖头肿影邢蛩幬锟诜?最大耐受劑量與節(jié)律化療比較最大耐受劑量化療節(jié)律化療治療靶點(diǎn)增殖的腫瘤細(xì)胞腫瘤血管活化的內(nèi)皮細(xì)胞抗癌效果易發(fā)生耐藥MTD耐藥者仍有效用藥住院，短期門診，長期累積給藥劑量大大大減少延長生存期一般好的多醫(yī)療費(fèi)用高，極高較低毒副反應(yīng)嚴(yán)重很輕止嘔、注射集落刺激因子常規(guī)使用很少需要，無促進(jìn)CPEs之虞與抗血管生成、分子靶向藥物或瘤苗合用優(yōu)勢未能得以顯現(xiàn)提高療效節(jié)律化療的抗血管生成效應(yīng)一般認(rèn)為化療藥物是通過破壞腫瘤細(xì)胞而達(dá)到治療目的，但是，我們卻長期忽視了化療對腫瘤組織中的間質(zhì)成分（特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞）的作用。其實(shí)，大多數(shù)腫瘤化療藥物都有阻斷腫瘤新生血管形成和破壞已形成血管的作用，近年來才引起人們注意。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖速度與骨髓細(xì)胞相當(dāng)，細(xì)胞周期時間為5天左右，而正常組織內(nèi)皮細(xì)胞1,000天（3～4年）。內(nèi)皮細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物的敏感性是瘤細(xì)胞的10～10,000倍，每次化療后最先發(fā)生凋亡的是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞。化療是通過對腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞兩個靶點(diǎn)的殺傷而發(fā)揮抗腫瘤作用。血管靶向治療的優(yōu)勢在于與瘤細(xì)胞靶向相比，血管靶向治療的優(yōu)勢：血流中的藥物先與內(nèi)皮細(xì)胞接觸，然后，其中有部分彌散到血管外的瘤細(xì)胞；細(xì)胞過度增殖使內(nèi)皮細(xì)胞與癌細(xì)胞的比例可高到1:100（正常組織1:1～2），通過破壞血供去抑制腫瘤可做到事半功倍；內(nèi)皮細(xì)胞系二倍體而不會發(fā)生耐藥突變；血管靶向治療不依實(shí)體瘤類型而異，對多種腫瘤都有效。血管生成擬態(tài)CD31-Cy3免疫組化，×200節(jié)律化療阻斷受損管內(nèi)皮的修復(fù)節(jié)律化療作用機(jī)制的設(shè)想模式圖間接作用直接作用節(jié)律化療持續(xù)抑制內(nèi)皮前體細(xì)胞動員抑制腫瘤血管活化內(nèi)皮細(xì)胞生長和/或促其凋亡↑血管反應(yīng)素1抑制腫瘤新生血管CD36陽性內(nèi)皮細(xì)胞生長和/或促其凋亡持續(xù)抑制內(nèi)皮前體細(xì)胞動員TumorAngiogenesisbyVascularSprouting1Ang-2Ang-22346875VEGFVEGFsVeikkolaT,etal.SeminCancerBiol.2001;20:1223-1231.Normalizationhypothesis.a|Thenormalvasculatureismaintainedbypro-andanti-angiogenicsignals.b|However,intumours,excessiveamountsofpro-angiogenicfactors,suchasvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)areproducedthatresultinadisruptedandchaoticvasculature.c|InhibitingVEGFseemstonormalizethevasculatureandenableabetterbloodsupplytobetransientlyestablished,producingawindowwheretheaccessandefficacyofchemotherapeuticdrugswillbeincreased.d|However,thiswindowoftencloses,possiblyasaresultofover-inhibitionofVEGFresultinginreducedbloodsupplyandaccessbychemotherapeuticdrugs.Alternatively,otherangiogenicgrowthfactorsaresecretedandresultinabnormalgrowthofthevasculatureandresistancetoVEGF-basedtherapies.Hypothesisusedtoexplainhowanti-angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics:(a)Anti-angiogenicdrugsmightinduceanormalizationofotherwisedeficientcancervessels,provokingabetterdeliveryofchemotherapeutics.PartoftheremodelingprocesswouldlikelycauseasheddingofapoptoticCECsandpotentiallyofothervessel-relatedcells.Hypothesisusedtoexplainhowanti-angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics:(b)Anti-angiogenicdrugsmightreducevessel-driventumorrepopulationduringfreebreakperiodsofchemotherapy.Hypothesisusedtoexplainhowanti-angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics:(c)Anti-angiogenicdrugsmighttargetproliferatingtumor-relatedECsandBM-derivedCEPs注意：EPO，G-CSF、、、Epo和G-CSF可促進(jìn)骨髓前體細(xì)胞動員進(jìn)入外周血并進(jìn)而分化為成熟的紅細(xì)胞和白細(xì)胞，但同時也加速CEPs的動員，CEPs反過來又刺激血管生成，導(dǎo)致腫瘤生長。這一點(diǎn)可以解釋為什么在一些臨床試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)化療后應(yīng)用Epo的病人反而有更壞的結(jié)果，特別是在生存期方面。節(jié)律化療的其他抗腫瘤作用腫瘤血管密度節(jié)律化療對照組化療的對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用化療的對腫瘤間質(zhì)的破壞間接發(fā)揮抗腫瘤作用多種器官和組織中有較高比例的的骨髓來源細(xì)胞浸潤的炎癥細(xì)胞巨噬細(xì)胞T細(xì)胞：B細(xì)胞對照組,400×

CTX節(jié)律組,400×

各組小鼠Lewis肺癌組織CXCR4的表達(dá)對照組CTX節(jié)律組瘤組織MMP-9表達(dá)（SP，400×）

節(jié)律化療抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤有別下良性疾病的重要特征之一，也是治療失敗的主要原因和目前腫瘤治療所面臨的重大挑戰(zhàn)。近來在我們的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用一定強(qiáng)度的節(jié)律化療在適當(dāng)?shù)臅r機(jī)可以明顯阻斷小鼠腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但不能控制原發(fā)灶腫瘤的生長。對探索腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制也將會提供有價值的觀察和干預(yù)的方法。節(jié)律化療的臨床應(yīng)用兒童惡性腫瘤的長期維持化療急性淋巴母細(xì)胞白血病，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案及大劑量化療的誘導(dǎo)緩解之后，每周一次口服低劑量的MTX及每天一次6-巰嘌呤持續(xù)3年以上。神經(jīng)母細(xì)胞瘤等病人，每天一次給予CTX聯(lián)合每周一次長春花堿類（如VCR或VLB）有效，每周一次給予長春花堿類藥物在Wilms瘤及橫紋肌肉瘤的治療中發(fā)揮著重要作用，進(jìn)展期纖維瘤病也可能被低劑量的VLB和MTX所控制。節(jié)律化療的臨床試驗(yàn)節(jié)律化療臨床試驗(yàn)舉例（1）64名都接受過一線、二線或三線治療的復(fù)發(fā)性晚期乳腺癌，每天一次低劑量CTX口服，每周兩次MTX口服，RR32%，2例CR，10例PR，12例病SD長達(dá)6個月以上49。沒有出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。（ColleoniM，2002）32例晚期雄激素非依賴性轉(zhuǎn)移前列腺癌。每天口服CTX50mg/d，地塞米松（報道有一定的抗血管生成作用）1mg/d。68%病人血清PSA水平下降50%以上，小于50%的占6%，26%的人SD。（GlodeLM，2003）。節(jié)律化療臨床試驗(yàn)舉例（2）114例老年乳腺癌，T2-4N0-1，試驗(yàn)組CTX50mg/d+來曲唑2.5mg/d共6個月；對照組：來曲唑。試驗(yàn)組OR87.7%，對照組OR71.9%。（BottniAD，2006）復(fù)發(fā)性難治性NHL，口服CTX50mg/d,塞萊昔布400mgbid，37%CR+PR,22%SD。（Buckstein，R2006）節(jié)律化療臨床試驗(yàn)舉例（3）45例曾經(jīng)化療過的進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性結(jié)腸癌，S-180mg/m(2)/d，每連續(xù)口服5天休2天，CPT-1160mg/㎡d1,8,15，每28天重復(fù)的節(jié)律化療。1例CR，21例PR，RR48.9%(95%CI,33.7%-64.2%)，中位PFS為7.6個月，3級以上毒性4.4%-8.9%。作者認(rèn)為生存期與傳統(tǒng)化療相當(dāng)，并且更為安全。（Y.Ogata,2008）75例曾接受過≥2個方案化療的淋巴瘤，每天強(qiáng)的松20mg，CTX50mg，VP-1650mg和丙卡巴肼50mg。根據(jù)患者耐受情況，或隔天用藥或間段用藥（如每周用藥5天）。總有效率69%，其中CR36%，PR33%。中位治療時間17個月。患者對化療耐受良好。組織學(xué)為惰性的淋巴瘤要比侵襲性的療效好。22個被反復(fù)化療過的復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤，CR46%，PR36%。（ColemanM,2008）節(jié)律化療臨床試驗(yàn)舉例（4）未來的方向節(jié)律化療不僅是用藥方式上的改變，也是腫瘤治療策略的轉(zhuǎn)變和藥物治療靶點(diǎn)的重新認(rèn)定。化療除了能直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，也具有對抗腫瘤新生血管、控制腫瘤轉(zhuǎn)移等方面的作用，特別是低劑量、高頻度的節(jié)律化療，因能持續(xù)抑制腫瘤血管內(nèi)皮而實(shí)現(xiàn)更好地發(fā)揮化療的抗血管作用。充分發(fā)揮化療對腫瘤及其新生血管的雙重靶向作用，將有效地提高其治療的潛能。挑戰(zhàn)一：最佳劑量和最佳給藥程序要充分發(fā)揮其節(jié)律化療治療的潛能，最關(guān)鍵的問題時確定化療藥物的最佳劑量和最佳給藥程序。許多分子靶向藥物沒有劑量限制性毒性，治療的價值主要體現(xiàn)在生存的延長而不在瘤體的退縮，希望能通過檢測分子或功能性標(biāo)記物來指導(dǎo)劑量調(diào)整和療效的評價。節(jié)律化療也是如此，可通過監(jiān)測血清或血漿中循環(huán)TSP1、CEPs或循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）水平的變化評價療效并指導(dǎo)治療，并有助于確定藥物的最適劑量。挑戰(zhàn)二：遲發(fā)毒性反應(yīng)其他有待解決的問題進(jìn)一步明確哪些藥物更適合于節(jié)律化療，怎樣聯(lián)合或序貫應(yīng)用以及長期應(yīng)用時出現(xiàn)耐藥的機(jī)制。確定哪些腫瘤最適合這種治療。已有證據(jù)表明，乳腺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)