《免疫學(xué)》第一講：概述課件

LECTURE5

5.1T細(xì)胞和細(xì)胞因子FengZhang

(Ph.D)Office：BiologicalBuilding

Room402Email：《免疫學(xué)》第一講：概述

5.1.1T細(xì)胞受體

T細(xì)胞受體有兩種——αβ和γδ。每一型受體由兩種蛋白組成，即α和β或γ和δ。每一個(gè)T細(xì)胞都只包含一個(gè)αβ或一個(gè)γδ受體，而不會(huì)兩者兼?zhèn)?。T細(xì)胞上的所有TCR都應(yīng)該是一樣的，盡管有時(shí)這個(gè)規(guī)則也會(huì)出現(xiàn)例外。Αβ-TCell還表達(dá)一個(gè)CD4或CD8共刺激分子。與之相對(duì)，絕大多數(shù)γδ型T細(xì)胞不表達(dá)CD4或CD8。《免疫學(xué)》第一講：概述盡管αβTCR可以認(rèn)為和BCR一樣具有多態(tài)性，然而γδ型受體卻要少一些。γδ型T細(xì)胞站在“前線”守望，它們的受體識(shí)別由特定位點(diǎn)入侵的侵略者。αβ型T細(xì)胞在胸腺中受訓(xùn)，被“告知”不要與我們的自身肽段發(fā)生反應(yīng)。αβ型受體識(shí)別細(xì)胞表面肽和MHC分子的復(fù)合物。《免疫學(xué)》第一講：概述

5.1.2一個(gè)T細(xì)胞受體是如何傳遞信號(hào)的？

《免疫學(xué)》第一講：概述CD3的蛋白復(fù)合物——給TCR加了鈴和哨由4個(gè)不同蛋白質(zhì)組成，γδε和ζ。CD3復(fù)合物組成部分的γ和δ蛋白與組成γδ型T細(xì)胞受體的γ和δ蛋白是不一樣的。與BCR一樣，TCR的信號(hào)傳遞包括將這些受體在T細(xì)胞表面的某個(gè)區(qū)域簇集在一起。而后，一定數(shù)量的激酶通過(guò)CD3蛋白的胞質(zhì)尾部被募集，激活的信號(hào)就這樣被傳遞入核?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述TCR——六蛋白復(fù)合物整個(gè)復(fù)合物蛋白（αβ、γδ、ε和ζ）是作為一個(gè)單元被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。相同的TCR，根據(jù)不同的情況，可以產(chǎn)生死亡信號(hào)、導(dǎo)致無(wú)反應(yīng)性或?qū)е卤患せ睿寒?dāng)在胸腺中受訓(xùn)時(shí)，如果TCR識(shí)別的是MHC及自身肽的復(fù)合物，此時(shí)T細(xì)胞受體通常就引發(fā)自殺（通過(guò)凋亡而死亡）；如果TCR識(shí)別的是MHC分子提呈的同源抗原，但T細(xì)胞又沒(méi)有接收到所需的共刺激信號(hào)，則T細(xì)胞就會(huì)變成中性（無(wú)反應(yīng)性）而不能行使其功能；如果保證了TCR所需的同源抗原和共刺激分子，則TCR信號(hào)途徑就被激活?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.3CD4和CD8共受體

通常CTL表達(dá)CD8，而Th細(xì)胞表達(dá)CD4。這類共受體分子的作用是“鉗”住MHCⅠ類（CD8）或MHCⅡ類（CD4）分子。這些“鉗子”可加強(qiáng)T細(xì)胞和APC之間的附著力。CD4和CD8分子同樣也是信號(hào)分子。由于CD4是一個(gè)單體蛋白，而CD8則是由兩個(gè)不同蛋白所組成，因此，由這兩個(gè)共受體分子所傳遞的信號(hào)可能完全不同，也就是可以用“輔助”和“殺傷”區(qū)分兩者。一旦TCR識(shí)別了由MHC分子提呈的同源抗原，CD4或CD8共受體分子就鉗住TCR-MHC-肽復(fù)合物，并使其間相互作用穩(wěn)定，從而加強(qiáng)了由TCR進(jìn)行的信號(hào)傳遞。《免疫學(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述

T細(xì)胞是怎樣“決定”在它成熟以后，表達(dá)CD4還是CD8呢？

當(dāng)T細(xì)胞在胸腺中開(kāi)始成熟時(shí)，在它們的細(xì)胞表面均表達(dá)兩種類型的共受體分子，免疫學(xué)家稱它們?yōu)镃D4+CD8+細(xì)胞。有觀點(diǎn)認(rèn)為T(mén)細(xì)胞下調(diào)其中一型共受體分子的表達(dá)只是一個(gè)隨機(jī)過(guò)程，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，如果TCR恰好結(jié)合至胸腺細(xì)胞表面的MHCⅠ類分子，就會(huì)傳遞出下調(diào)CD4表達(dá)的信號(hào)（指令模型）?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.4共刺激

在激活前，除了原初T細(xì)胞的受體應(yīng)與MHC-肽結(jié)合外，還必須接收到共刺激信號(hào)。共刺激就好像一個(gè)“擴(kuò)增器”，可以用來(lái)放大由TCR發(fā)出的“我參戰(zhàn)了”的信號(hào)，從而降低必須與MHC-肽復(fù)合物交聯(lián)的TCR閾值。細(xì)胞膜的組成成分并不是完全均一的，一些特定的蛋白和特定類型的脂質(zhì)分子形成了一個(gè)可稱為“橡皮船（rafts）”的聚集體。一旦T細(xì)胞受體結(jié)合其同源抗原，TCR就與橡皮船聯(lián)系起來(lái)，這使得TCR與下游信號(hào)分子緊密相連，從而可以完成向核內(nèi)的信號(hào)傳遞。如果原初T細(xì)胞的受體結(jié)合其同源抗原，并且由APC提供適當(dāng)?shù)墓泊碳?，?xì)胞內(nèi)部?jī)?chǔ)藏的脂質(zhì)橡皮船就會(huì)涌至細(xì)胞表面?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

有經(jīng)驗(yàn)T細(xì)胞對(duì)共刺激的需求較低。

有經(jīng)驗(yàn)的T細(xì)胞較原初T細(xì)胞在細(xì)胞表面有更多的“橡皮船”。因此可以預(yù)測(cè)，因?yàn)橛薪?jīng)驗(yàn)的T細(xì)胞的“橡皮船”已經(jīng)位于細(xì)胞表面，隨時(shí)等待運(yùn)載信號(hào)，故其重新激活并不需要像初始激活原初T細(xì)胞那樣強(qiáng)烈的共刺激?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

T細(xì)胞共刺激分子

表達(dá)于APC表面的B7蛋白（B7-1和B7-2）B7蛋白可以通過(guò)插入T細(xì)胞表面的受體而對(duì)T細(xì)胞提供共刺激迄今為止已分離出了這類受體中的兩種——CD28和CTLA-4大部分T細(xì)胞表達(dá)CD28蛋白，而CTLA-4分子只在激活的T細(xì)胞中表達(dá)APC上的B7蛋白通過(guò)與原初T細(xì)胞的CD28受體結(jié)合，而提供激活所必需的共刺激信號(hào)一旦細(xì)胞被激活，B7蛋白與CTLA-4受體結(jié)合就可促使關(guān)掉或“去活化”T細(xì)胞?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.5輔助T細(xì)胞激活的縮時(shí)影像

原初輔助T細(xì)胞的激活需要數(shù)小時(shí)：首先，樹(shù)突狀細(xì)胞表面的黏附分子結(jié)合到其在T細(xì)胞上的粘附伴侶上，從而將兩個(gè)細(xì)胞連在一起。如果輔助T細(xì)胞的TCR找到了與之相匹配的分子，T細(xì)胞表面的CD4共受體分子就會(huì)鉗住樹(shù)突狀細(xì)胞上的MHCⅡ類分子，從而加強(qiáng)了兩個(gè)細(xì)胞間的相互作用。TCR的參與上調(diào)了Th細(xì)胞表面的黏附分子表達(dá)，因此會(huì)有更多的黏附分子參與連接，從而加強(qiáng)了APC和T細(xì)胞之間的黏合?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述原初T細(xì)胞可以分泌一些IL-2，但在其表面沒(méi)有IL-2受體，所以它們自身不能與這種細(xì)胞因子反應(yīng)。然而，當(dāng)Th細(xì)胞被激活后，其表面就會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)因子受體，這些細(xì)胞開(kāi)始分泌更多的IL-2。結(jié)果，新激活的輔助T細(xì)胞可以刺激自身的增殖，大概每6小時(shí)就可使自身群體的數(shù)量倍增。對(duì)于克隆選擇來(lái)說(shuō)，這種伴隨生長(zhǎng)因子受體上調(diào)的激活是必需的：被選擇激活的Th細(xì)胞（由其TCR識(shí)別入侵者）上調(diào)其細(xì)胞因子受體，并增殖形成克隆?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.6Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子

原初輔助T細(xì)胞首先被激活后，它們分泌的主要細(xì)胞因子是IL-2。一旦Th細(xì)胞增殖，形成由同樣的細(xì)胞聚集成的克隆，它們必須被APC重新激活，分泌其他細(xì)胞因子如IFN-γIL-4、IL-5、IL-10和TNF。Th細(xì)胞更趨向于分泌可能的細(xì)胞因子亞型，這些細(xì)胞因子亞型可以歸為兩類：Th1亞型，包括IL-2、IFN-γ和TNF；Th2亞型，包括IL-4、IL-5δ和IL-10?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述Th1型細(xì)胞因子IFN-γ是一種可以致敏巨噬細(xì)胞、并在可以類別轉(zhuǎn)換時(shí)影響B(tài)細(xì)胞分泌IgG3抗體的細(xì)胞因子，而IgG3對(duì)于調(diào)理病毒和細(xì)菌及固定補(bǔ)體分泌極為有益。TNF可以激活致敏巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，IL-2則是刺激CTL和NK細(xì)胞增生的細(xì)胞因子。Th1型細(xì)胞因子因其可以引導(dǎo)先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)抗病毒和細(xì)菌特別有效的細(xì)胞和抗體，故可以作為血液和組織中抵抗病毒和細(xì)菌感染一組完美的成分?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

Th2型細(xì)胞因子

IL-4是B細(xì)胞生長(zhǎng)因子，同樣也可影響B(tài)細(xì)胞的抗體類別轉(zhuǎn)換，從而誘導(dǎo)其分泌IgE抗體。IL-5可以促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgA抗體。Th2型細(xì)胞因子可作為一種許可證，在機(jī)體需要它們是可以促使產(chǎn)生大量的抗體抵抗寄生蟲(chóng)（所產(chǎn)生的抗體為IgE）或黏膜感染（所產(chǎn)生的抗體為IgA）?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.7樹(shù)突狀細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)球隊(duì)的“教練”

不只是激活輔助T細(xì)胞和殺傷細(xì)胞，它們實(shí)際的功能是作為免疫系統(tǒng)的“大腦”，加工處理所有關(guān)于入侵的信息，并制定一個(gè)作戰(zhàn)計(jì)劃。第一類型的輸入是通過(guò)直接或間接識(shí)別各種入侵者的特有的分子模式，由樹(shù)突狀細(xì)胞表面受體教授的。其中目前研究最仔細(xì)的是Toll樣受體（Toll-likereceptor,TLR）《免疫學(xué)》第一講：概述TLR例如TLR4對(duì)LPS的提呈敏感，（LPS是革蘭氏陰性菌的胞壁組分），TLR4還可以識(shí)別一些病毒蛋白。TLR2同樣也可識(shí)別某些特定的LPS，但該受體更擅長(zhǎng)于識(shí)別那些作為革蘭氏陰性菌“標(biāo)記”的蛋白。TLR3識(shí)別在大多數(shù)病毒感染過(guò)程中產(chǎn)生的雙鏈RNA。TLR9則識(shí)別細(xì)菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸——CpG。《免疫學(xué)》第一講：概述第二類型的輸入在感染發(fā)生時(shí)，不同的病原體誘生不同的細(xì)胞因子，故樹(shù)突狀細(xì)胞可通過(guò)不同的細(xì)胞因子環(huán)境了解入侵者。身體的不同部位（如皮膚和黏膜）在抵抗入侵者時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子混合物，這有助于樹(shù)突狀細(xì)胞分清是機(jī)體的哪一部位遭受了侵襲。樹(shù)突狀細(xì)胞“傾聽(tīng)”的第二類型的輸入是通過(guò)表面受體對(duì)不同細(xì)胞因子應(yīng)答而收集的?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述

5.1.8激活后輔助T細(xì)胞的生命周期

被激活的原初輔助T細(xì)胞在幾天內(nèi)即快速增殖至足夠多，就會(huì)成熟為被免疫學(xué)家稱作“效應(yīng)器”的細(xì)胞。效應(yīng)器輔助T細(xì)胞有兩個(gè)主要職責(zé)：首先，它們存在于血液和淋巴循環(huán)中，并可在淋巴結(jié)之間遷移，為B細(xì)胞和CTL提供幫助。其次，在發(fā)生“戰(zhàn)場(chǎng)”的部位離開(kāi)血管，為先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的“士兵們”提供幫助?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述

5.1.9延遲型超敏反應(yīng)

19世紀(jì)后期RobertKoch在研究結(jié)核病復(fù)發(fā)時(shí)首次觀察到的。Koch從引起結(jié)核病的細(xì)菌中純化出結(jié)核菌素這一蛋白，并應(yīng)用這一蛋白發(fā)明了著名的“結(jié)核菌素皮試”方法。當(dāng)你皮膚下的樹(shù)突狀細(xì)胞（稱為朗罕氏細(xì)胞）攝入了結(jié)核菌素，它們就將之降解為片段，并利用MHCⅡ類分子提呈這些蛋白片段。組織中的樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)足夠的MHC和B7分子來(lái)重新刺激記憶細(xì)胞（有經(jīng)驗(yàn)的）T細(xì)胞，但卻沒(méi)有足夠這些分子激活原初T細(xì)胞?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述Th細(xì)胞開(kāi)始分泌IFN-γ和TNF，這些Th1型細(xì)胞因子激活了臨近注射位點(diǎn)的組織巨噬細(xì)胞，從而顯著募集中性粒細(xì)胞和其他巨噬細(xì)胞至該區(qū)域，結(jié)果導(dǎo)致了以發(fā)紅腫脹為表現(xiàn)形式的局部炎癥反應(yīng)，這樣，你的結(jié)核桿菌檢測(cè)就是陽(yáng)性的。你需要觀察幾天才能得到結(jié)果的原因是記憶輔助T細(xì)胞需要被再次激活、增殖并產(chǎn)生這些絕對(duì)重要的細(xì)胞因子，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。另一方面，如果你從來(lái)沒(méi)有接觸過(guò)結(jié)核桿菌，你就不會(huì)有記憶性輔助T細(xì)胞被再次激活，沒(méi)有這些活化的Th細(xì)胞提供細(xì)胞因子，就不會(huì)有針對(duì)結(jié)核菌素蛋白的炎癥反應(yīng)，這樣你的皮膚測(cè)試就是陰性的?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述5.1.10CTL如何被激活《免疫學(xué)》第一講：概述5.1.11CTL被激活以后的生命周期《免疫學(xué)》第一講：概述5.1.12記憶T細(xì)胞大多數(shù)T細(xì)胞在被激活并完成自己的使命后，就通過(guò)凋亡而進(jìn)入程序化死亡，免疫學(xué)家稱之為激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這一點(diǎn)非常有意義，因?yàn)闄C(jī)體不需要免疫系統(tǒng)四處遍布已被激活只能抗擊“已故”侵襲者的輔助T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞。另一方面，體內(nèi)也有一些老隊(duì)員存在，防止同樣入侵者的再次侵襲。幸運(yùn)的是，每次我們遇襲時(shí)，免疫系統(tǒng)都留下一些激活的T細(xì)胞作為“記憶細(xì)胞”。這些細(xì)胞處于極其興奮的狀態(tài)，使得激活信號(hào)可以非常有效地從細(xì)胞膜傳遞入核?！睹庖邔W(xué)》第一講：概述5.3總結(jié)圖《免疫學(xué)》第一講：概述《免疫學(xué)》第一講：概述思考題1，一般說(shuō)來(lái)，先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)“球隊(duì)”的所有隊(duì)員在賽前必須被激活，請(qǐng)給出始于含