肺癌精準治療新進展

肺癌精確治療新進展LiT,etal.JClinOncol.Mar10;31(8):1039-49.

ALK

HER2

BRAF

PIK3CA

AKT1

MAP2K1

NRAS

ROS1

RET

KRAS

EGFR

Unknown

FGFR1Amp

EGFRvlll

PI3KCA

EGFR

DDR2

UnknownSquamous

cellcarcinoma*Adenocarcinoma*NSCLC

asonediseaseHistology-basedsubtypingMolecular-basedsubtyping分水嶺20012004200520172008非選擇人群以O(shè)S為終點臨床試驗：巨大人群，靶向治療獲益不明顯IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首個優(yōu)勢人群靶向治療研究11以突變選擇人群以PFS為終點,臨床試驗：相對較小的人群，靶向治療獲益明顯NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19未來1.FukuokaM,etal.JClinOncol.Jun15;21(12):2237-46.2.KrisMG,etal.JAMA.Oct22;290(16):2149-58.3.ThatcherN,etal.Lancet.Oct29-Nov4;366(9496):1527-37.4.ShepherdFA,etal.NEnglJMed.Jul14;353(2):123-32.5.KimES,etal.Lancet.Nov22;372(9652):1809-18.6.GiacconeG,etal.JClinOncol.Mar1;22(5):777-84.7.HerbstRS,etal.JClinOncol.Mar1;22(5):785-94.8.GatzemeierU,etal.JClinOncol.Apr20;25(12):1545-52.9.HerbstRS,etal.JClinOncol.Sep1;23(25):5892-9.10.CappuzzoF,etal.LancetOncol.Jun;11(6):521-9.11.MokTS,etal.NEnglJMed.Sep3;361(10):947-57.12.MaemondoM,etal.NEnglJMed.Jun24;362(25):2380-8.13.MitsudomiT,etal.LancetOncol.Feb;11(2):121-8.14.ZhouC,etal.LancetOncol.Aug;12(8):735-42.15.RosellR,etal.LancetOncol.Mar;13(3):239-46.16.WuYL,etal.AnnOncol.Sep;26(9):1883-9.17.SequistLV,etal.JClinOncol.Sep20;31(27):3327-34.18.WuYL,etal.LancetOncol.Feb;15(2):213-22.19.ShiYK,etal.AnnOncol;mdx359,/10.1093/annonc/mdx359.從臨床選擇走向精確治療江山如此多嬌，引無數(shù)英雄競折腰人群時機怎樣精確？初期NSCLC耐藥CNS轉(zhuǎn)移一線治療早期NSCLC輔助治療耐藥耐藥后該如何處理？CNS轉(zhuǎn)移新藥物新希望人群精確早期NSCLC輔助治療耐藥耐藥后該如何處理？CNS轉(zhuǎn)移新藥物新希望人群精確在已經(jīng)有的TKIs輔助治療的數(shù)據(jù)中，TKIs初步顯示出了優(yōu)越性，但也有部分陰性成果MilovancevA,etal.OncoTargetsTher.Oct13;8:2915-21.研究患者數(shù)分期目標人群既往治療輔助方案DFSSWOGS0023243(計劃840)IIIA-IIIB未選擇同步放化療吉非替尼vs安慰劑吉非替尼組生存劣效NCICBR.19503(計劃1160)IB-IIIA未選擇切除±輔助化療吉非替尼vs安慰劑吉非替尼組生存劣效(HR=1.84;P=0.40)MSKCC167I-IIIEGFR外顯子19或21突變切除±輔助化療厄洛替尼/吉非替尼vs無TKIsTKI優(yōu)效2年DFS89%vs.72%RADIANT161EGFR+IB-IIIAEGFR+IHC或FISH切除±輔助化療厄洛替尼vs安慰劑TKI優(yōu)效，但分層檢驗無顯著性SELECT100IA-IIIAEGFR外顯子19或21突變切除±輔助化療±放療厄洛替尼TKI優(yōu)效2年DFS89%中國II期研究60IIIA-N2EGFR外顯子19或21突變切除培美曲塞/卡鉑+吉非替尼TKI優(yōu)效中位DFS39.8vs.27.0個月來自PKU腫瘤醫(yī)院的中國研究257I-IIIAEGFR外顯子19或21突變切除±輔助化療厄洛替尼或吉非替尼或?？颂婺酺KI優(yōu)效(P=0.033)完全切除的II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突變(外顯子19缺失或外顯子21L858R)ECOGPS0-118歲≤年齡<75歲n=220R吉非替尼250mg/d治療24個月或直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性長春瑞濱(25mg/m2第1&8天)+順鉑(75mg/m2

第1天)每3周，持續(xù)達4個周期1:1DFS主要終點：DFS次要終點：3年DFS率、5年DFS率、OS、5年OS率、安全性、HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI)、探索性生物標志物分析分層因素：EGFR突變N分期療效評估：每12周ECOGPS:東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分；DFS:無病生存；FACT-L:癌癥治療功能性評估-肺癌；HRQoL:健康有關(guān)生活質(zhì)量；LCSS:肺癌癥狀量表；OS:總生存；R:隨機分組；TOI:試驗終點指數(shù)WuYL,etal.ASCOAbstract8500.吉非替尼(G)vs.長春瑞濱/順鉑(VP)用于伴EGFR活化突變的II-IIIA(N1-N2)期NSCLC的輔助治療(ADJUVANT)：一項隨機III期試驗10080604020001224364860DFS(%)△10.7m3年DFS率34%vs27%吉非替尼長春瑞濱+順鉑患者數(shù)111111事件6559中位,月(95%Cl)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)復發(fā)HR=0.6095%Cl0.42,0.87;p=0.005時間(月)WuYL,etal.ASCOAbstract8500.吉非替尼(n=106)長春瑞濱+順鉑(n=87)AE,n(%)所有級別≥3級所有級別≥3級總體AE61(57.5)13(12.3)70(80.5)42(48.3)中性粒細胞減少3(2.8)0(0.0)46(52.9)30(34.5)貧血

2(1.9)1(0.9)44(50.6)5(5.7)白細胞減少4(3.8)0(0.0)41(47.1)14(16.1)骨髓抑制0(0.0)0(0.0)12(13.8)3(3.4)惡心3(2.8)0(0.0)38(43.7)6(6.9)嘔吐5(4.7)0(0.0)36(41.4)8(9.2)厭食癥

2(1.9)0(0.0)20(23.0)0(0.0)皮疹43(40.6)1(0.9)0(0.0)0(0.0)ALT升高29(27.4)2(1.9)3(3.4)0(0.0)AST升高12(11.3)2(1.9)1(1.1)0(0.0)腹瀉28(26.4)1(0.9)4(4.6)0(0.0)咳嗽11(10.4)0(0.0)15(17.2)0(0.0)疲勞4(3.8)0(0.0)10(11.5)0(0.0)發(fā)熱1(0.9)0(0.0)9(10.3)1(1.1)ADJUVANT到達重要終點：吉非替尼療效優(yōu)于VP，具有記錄學意義；吉非替尼不良事件與既往報道一致；未出現(xiàn)間質(zhì)性肺??；吉非替尼2年的輔助治療時間是合理安全的；吉非替尼輔助治療或可成為可切除N1/N2EGFR突變NSCLC患者的首選治療方案。靶向組優(yōu)于化療組靶向組差于化療組靶向組等同于化療組

明顯推遲的疾病復發(fā)明顯提高的生活質(zhì)量對應(yīng)減少的心理承擔Yes！No！Yes！OS成熟了會怎么樣？術(shù)后復發(fā)模式XuST,etal.WCLCPOSTERP2.03吉非替尼輔助治療將術(shù)后復發(fā)風險最高的時間和腦轉(zhuǎn)移風險最高的時間推遲一倍；腦、肺和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在ADJUVANT研究的兩組患者中都是重要的術(shù)后復發(fā)模式。吉非替尼輔助治療減少了復發(fā)風險、推遲了復發(fā)時間。分層原因：EGFR突變類型：19號/21號外顯子突變組織學類型：腺癌/非腺癌吸煙狀態(tài)：吸煙/非吸煙*#第7版TNM分期&IASLC原則,LungCancer;49:25-33*非吸煙者指：從未吸煙或畢生中吸煙≤100支，其他患者都認為是吸煙者數(shù)據(jù)截止日期:6月15日,厄洛替尼組中位隨訪時間為33.2個月，NP組為28.1個月長春瑞濱25mg/m2

i.v.d1,8,順鉑75mg/m2i.v.d1,21d×4周期厄洛替尼

150mgPOQD最多連續(xù)2年除非腫瘤復發(fā)或毒性反應(yīng)不能耐受1:1隨機關(guān)鍵入選標準IIIA期NSCLC#R0切除術(shù)后&既往無抗腫瘤治療EGFR外顯子19或21突變年齡≧18歲&≦75歲ECOGPS0–1研究終點主要研究終點：

2-年DFSR次要研究終點:DFSOS安全性(NCICTCAE4.0)QoL探索性分子標志物分析N=94多中心隨機2期的研究，比較厄洛替尼與化療作為IIIA期EGFR突變NSCLC患者的輔助治療的療效與安全性事件數(shù),n(%)16(31.4)22(43.1)中位DFS,月

(95%CI)

42.41(31.67,-)

20.96(12.29,32.36)HR(95%CI)0.268(0.136,0.531)P-值(log-ranktest)<0.001P-值(分層log-ranktest)<0.001厄洛替尼(n=51)NP(n=51)2-年DFSR,%81.3544.62P-值<0.0013-年DFSR,%54.2419.83P-值0.01101224364860時間(月)0.00.20.40.60.81.0DFS患者數(shù)厄洛替尼NP5151422229139300NP刪失厄洛替尼組81.35%44.62%

54.24%19.83%

DFS(ITT人群)厄洛替尼可作為IIIA期EGFR突變NSCLC患者完全切除術(shù)后輔助治療的選擇ChangliWangetal.WCLCOralOA16.04到中流擊水，浪遏飛舟早期NSCLC輔助治療耐藥耐藥后該如何處理？CNS轉(zhuǎn)移新藥物新希望人群精確早期NSCLC輔助治療耐藥耐藥后該如何處理？CNS轉(zhuǎn)移新藥物新希望人群精確到中流擊水，浪遏飛舟近2/3的EGFR-TKIs獲得性耐藥突變是EGFR-T790M突變第三代TKI特異性克制EGFR19Del，L858R，T790M，同步防止EGFR野生型有關(guān)副反應(yīng)WuYL,etal.ELCC.Poster241.UnknownHER2(ERBB2)T790MSmallcelltransformation+T790MSmallcelltransformation+

METamplificationMETamplificationMETamplification+T790MHER2(ERBB2)+T790MSmallcelltransformationT790MT790MWtEGFRm吉非替尼阿法替尼奧希替尼WtEGFRmWtEGFRmT790MWt相關(guān)IC501X10X100XMokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.PFS1.00.80.60.40.200369121518279

140240

93162

4488

1750

713

10

0處危險泰瑞沙

鉑類-培美曲賽月泰瑞沙(n=279)

鉑類-培美曲賽(n=140)HR0.30(95%Cl,0.23–0.41)P<0.001

中位PFS

月(95%Cl)

10.1(8.3–12.3)

4.4(4.2–5.6)BICR的評估和研究者評估一致：HR0.28(95%CI0.20,0.38),p<0.001;中位PFS11.0vs4.2個月.Rociletinb奧希替尼在65%的患者中發(fā)現(xiàn)耐藥，耐藥機制波及9個基因；21%患者存在多種耐藥機制ChabonJJ,etal.NatCommun.Jun10;7:11815.到中流擊水，浪遏飛舟早期NSCLC輔助治療耐藥耐藥后該如何處理？CNS轉(zhuǎn)移新藥物新希望人群精確恰同學少年，風華正茂到中流擊水，浪遏飛舟早期NSCLC輔助治療耐藥耐藥后該如何處理？CNS轉(zhuǎn)移新藥物新希望人群精確恰同學少年，風華正茂Fubrain,ratbrainbinding(usingratbrainslicemethod);Fuplasma,ratplasmaproteinbinding(equilibriumdialysis);Kp,BrainorCSFtoplasmaratios(Kp=brainorCSFAUC/plasmaAUC);Kpuu=KpX(Fubrain/Fuplasma)isameasureofbrain(orCSF)penetrationwithhighervaluesindicatingtohigherpenetrationCompoundRatBrain

KpFubrain%Fuplasma%RatBrain

KpuuRatCSF

Kpuuosimertiniba6.090.0571.660.210.29AZ5104b0.320.2665.640.0150.099olmutiniba0.120.0991.000.012NVavitinib*a0.120.5520.820.081NVrociletiniba0.00801.911.540.0099NVEGF-816?a0.0411.119.760.00470.073ASP8273a0.240.7758.820.0210.16PF-06747775?a<0.00540.528.4<0.0070.008erlotinibc0.144.578.980.0710.38gefitinibc0.120.26111.30.00280.066RatbrainMonkeybrain[11C]DruguptakeinbrainRadioactivityRociletinibAZ5104OlmutinibOsimertinibEGF-816ASP8273ErlotinibGefitinibSUVKp0.35Kp0.17Kp0.026Kp2.62Kp0.62Kp0.095Kp0.09Kp0.28ColcloughN,etal.Posterpresentedat:28thEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer,theNationalCancerInstitute,andtheAmericanAssociationforCancerResearchMolecularTargetsandCancerTherapeuticsSymposium;29Novem