《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康課件

第八章疾病與人類健康《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1現(xiàn)代科學認為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關人類疾病都是：“基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€基因位點上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因?。荷婕岸鄠€基因及調(diào)控這些基因表達的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥疽鸬膫魅静?，如肝炎、艾滋病《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第一節(jié)腫瘤與癌癥內(nèi)容提要：癌基因(oncogene)反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因細胞轉(zhuǎn)化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1良性腫瘤與惡性腫瘤區(qū)別良性腫瘤1.成長特性：

a往往膨脹性或外生性生長，生長速度：通常緩慢生長。

b邊界清晰，常有包膜。質(zhì)地與色澤接近正常組織。

c一般不侵襲，少數(shù)局部侵襲。不轉(zhuǎn)移。

d復發(fā)：完整切除，一般不復發(fā)。2.組織學特點：

a分化良好，無明顯異型性。排列規(guī)則，極性保持良好。

b細胞數(shù)量較少。核膜通常較薄。

c染色質(zhì)細膩，較少。核仁不增多，不變大。核分裂相不易見到。功能代謝：除分泌性腫瘤以外，一般代謝正常。對機體影響：除生長在要害部位外，一般影響不大。《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1惡性腫瘤1.成長特性：

a生長方式多為侵襲性生長。生長速度較快，常無止境。

b邊界不清，常無包膜。質(zhì)地色澤通常與正常組織差別較大。

c一般者有侵襲與蔓延現(xiàn)象。一般多有轉(zhuǎn)移。

d治療不及時，常易復發(fā)。2.組織學特點：

a分化不良，常有異型性。細胞排列極性紊亂，排列不規(guī)則。

c細胞數(shù)量豐富而致密。核膜增厚。

d染色質(zhì)深染，增多。核仁粗大，數(shù)量增多。核分裂增多，或出現(xiàn)不典型核分裂。功能代謝：核酸代謝旺盛，酶譜改變，常異常代謝。對機體影響：無論發(fā)生在何處，對機體影響很大

注：浸潤和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的最主要的特征?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1一、癌基因癌基因的分類病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反轉(zhuǎn)錄病毒）細胞轉(zhuǎn)化基因：(cellular-oncogene,c-onc)

《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1(一)反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康11、反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄

LTR

gag

pol

env

src

LTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒表面糖蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白2、反轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)產(chǎn)生p60src蛋白質(zhì)，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康13、反轉(zhuǎn)錄病毒的復制《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1目錄《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

(二)細胞轉(zhuǎn)化基因

細胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類原癌基因突變而來。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細變化，形成了致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

原癌基因（proto-oncogene）是細胞內(nèi)與細胞增殖相關的正?；颍蔷S持機體正常生命活動所必須的，在進化上高度保守。

當原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。

1、原癌基因《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；

正常情況下表達水平很低;被激活后，形成致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1原癌基因的分類：根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細胞中的位置，可分為：●與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物；●可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物；●核蛋白，如myc基因產(chǎn)物?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1根據(jù)原癌基因表達產(chǎn)物的功能，可分為：●蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）●生長因子類●生長因子受體類●GTP結(jié)合蛋白類，如Ras家族●核蛋白類（DNA結(jié)合蛋白），如Myc家族●未知功能類《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？？當原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1堿基缺失或單堿基突變基因擴增染色體重排蛋白質(zhì)活性大大提高蛋白質(zhì)未變化，但總量大大提高增強子功能使癌基因高效表達與強啟動子基因相融合，提高癌基因表達效率

原癌基因2、原癌基因的激活機制（P302）《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（1）點突變《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（2）LTR（longterminalrepeat)插入強啟動子《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（3）基因重排（rearrange)《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在負調(diào)控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因負調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強表達?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（5）基因擴增

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高基因擴增

原癌基因使每個細胞中基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康13、基因互作與癌基因表達（1）染色體構(gòu)象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu)。《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1基因領域：基因與基因之間的間隔距離基因領域效應：同一DNA鏈上兩個具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。0.3kb-5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（2）原癌基因終產(chǎn)物對基因表達的調(diào)控某種原癌基因產(chǎn)物對另一種原癌基因表達的調(diào)控作用；某種原癌基因產(chǎn)物對自身表達的反饋調(diào)控作用《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處：①癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長因子，因而與相應的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；②癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；③癌基因產(chǎn)物作用于細胞內(nèi)生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1（3）抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控(p53,Rb)

（4）外源信號對原癌基因表達的影響《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第一節(jié)腫瘤與癌癥內(nèi)容提要：癌基因(oncogene)反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因細胞轉(zhuǎn)化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1二、抑癌基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

/隱性癌基因：是一種抑制細胞生長和腫瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1抑癌基因與原癌基因在生物學上有以下幾點差異：①在功能上，抑癌基因起負調(diào)控作用，而原癌基因起正調(diào)控作用；②在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細胞水平上是隱性的，③在突變發(fā)生的細胞類型上，抑癌基因突變可以發(fā)生在體細胞中，也可能發(fā)生在生殖細胞中并通過生殖細胞得到遺傳。原癌基因突變只發(fā)生在體細胞中?！冬F(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1癌癥的多階段發(fā)生學說(multi-stage)《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第二節(jié)人免疫缺損病毒——HIVHIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)HIV基因組及其編碼的蛋白HIV的復制《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1P24CapsidproteinP18Matrixprotein一、HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1二、HIV基因組及其編碼的蛋白編碼病毒的核心蛋白編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplication《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1

GAGgene-p55p17:innersurfacep24:nucleocapsidp9:nucleocapsidassociatedwithRNA《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1Polymerase(reversetranscriptase)2.Integrase3.Protease(cutspolyproteins)

POLgene《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1Membrane:hostderivedTwoglycoproteins:gp160gp120andgp41gp41isfusogenthatspansthemembranegp120gp41ENVGenecoding《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1三、HIV的復制《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1TheLifeCycleofHIV《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康11.Virusdestroysthecellasaresultofbudding《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV乙型肝炎病毒——HBVContents《現(xiàn)代分子生物學》第八章疾病與人類健康1第三節(jié)