2024年化學(xué)制藥工藝學(xué)教案

青島科技高校老師授課教案

課程名稱：化學(xué)制藥工藝學(xué)

課程性質(zhì)：必修

授課老師：吳汝林

老師職稱：高級(jí)工程師

授課對(duì)象：制藥工程專業(yè)

授課時(shí)數(shù)：32學(xué)時(shí)

教學(xué)日期：2024/2024學(xué)年第2學(xué)期

采納教材：化學(xué)制藥工藝學(xué)

授課方式：課堂協(xié)助多媒體教學(xué)

第一章緒論

本章說(shuō)明：

1、本章節(jié)的教學(xué)目的與要求

駕馭化學(xué)制藥工藝學(xué)探討的內(nèi)容；

熟識(shí)化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)；

了解化學(xué)制藥工業(yè)的特征與發(fā)展方向。

2、本章授課的主要內(nèi)容

化學(xué)制藥工藝學(xué)探討的內(nèi)容，學(xué)習(xí)這門學(xué)科的重要性，化學(xué)制藥工

業(yè)與其它化學(xué)行業(yè)的區(qū)分，對(duì)目前化學(xué)制藥的世界發(fā)展動(dòng)向保證學(xué)生

有確定的了解。

通過(guò)本門課的學(xué)習(xí)，學(xué)生能建立化學(xué)合成藥物探討及生產(chǎn)的方法和

途徑。以典型案例講解，明確化學(xué)合成藥物工業(yè)化生產(chǎn)的學(xué)問(wèn)，提高

在實(shí)際工作中分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的實(shí)力。

3、本章重點(diǎn)：化學(xué)制藥工藝學(xué)探討的內(nèi)容及化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)。

本章難點(diǎn)：新藥研發(fā)的步驟和程序。

4、采納多媒體課件協(xié)助教學(xué)

5、參考教材：

陳建茹主編，化學(xué)制藥工藝學(xué)北京：醫(yī)藥科技出版社1996

王效山王建主編，制藥工藝學(xué)北京：科學(xué)技術(shù)出版社2024

第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的探討對(duì)象和內(nèi)容

一、什么是化學(xué)制藥工藝學(xué)

探討化學(xué)合成藥物的合成路途，工藝原理，工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程最優(yōu)化的

一門科學(xué)。

涉及學(xué)科：有機(jī)化學(xué)分析化學(xué)物理化學(xué)藥物化學(xué)藥物合成反應(yīng)制藥化工過(guò)程

及設(shè)備，它與其它化工學(xué)科及醫(yī)學(xué)、生物學(xué)有著不行分割的聯(lián)系。

二、化學(xué)制藥工藝學(xué)探討的內(nèi)容

1制定出藥物及其工藝路途（包括仿制藥物和創(chuàng)新藥物）探討方案

依據(jù)遴選藥物周密的調(diào)查探討如藥理作用

臨床療效

藥物特性

已有的合成路途等

寫出調(diào)查報(bào)告，并進(jìn)行信息搜集工作，創(chuàng)建性的設(shè)計(jì)及選擇出工藝路途。

2開(kāi)展試驗(yàn)室工藝探討

對(duì)單元反應(yīng)操作方法工藝技術(shù)條件設(shè)備要求勞動(dòng)愛(ài)護(hù)平安生產(chǎn)及

“三廢”防治等進(jìn)行考察，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析整理，完成各項(xiàng)工作指標(biāo)，最終形成試驗(yàn)

室工作報(bào)告

3中試放大確定生產(chǎn)工藝的工業(yè)化生產(chǎn)線

4試生產(chǎn)穩(wěn)定后制定出該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程

三、合成藥物生產(chǎn)特點(diǎn)

1品種多、更新快

2生產(chǎn)工藝?yán)щy

3須要的原輔材料多

4產(chǎn)量一般不大，基本上采納間歇生產(chǎn)方式

5產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格

基本上與其它化學(xué)工業(yè)有相像的生產(chǎn)特點(diǎn)，但生產(chǎn)工藝更為困難，技術(shù)

要求更高，很多原輔材料、中間體又常常是易燃易爆有毒，因此對(duì)防火、防爆、平

安生產(chǎn)、勞動(dòng)愛(ài)護(hù)及操作方法、工藝流程、設(shè)備常有特殊要求，常常是數(shù)噸、數(shù)十

噸原輔材料才出一噸成品，因此“三廢”處理量大，如何降低“三廢”也是工藝探

討的內(nèi)容

四、本課程學(xué)習(xí)應(yīng)駕馭的內(nèi)容

駕馭：

1有關(guān)化學(xué)制藥工業(yè)中工藝路途的設(shè)計(jì)、選擇、改革及其評(píng)價(jià)方法

2駕馭中試放大、生產(chǎn)工藝規(guī)程及平安生產(chǎn)技術(shù)的專業(yè)學(xué)問(wèn)

3了解化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)特點(diǎn)、工藝探討技術(shù)、反應(yīng)條件及影響因素的考

察，把理論學(xué)問(wèn)和實(shí)踐閱歷結(jié)合起來(lái)，培育分析和解決醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)中實(shí)際問(wèn)題

的實(shí)力

4熟識(shí)藥廠“三廢”防治的學(xué)問(wèn)

5做到因地制宜，選擇和設(shè)計(jì)經(jīng)濟(jì)合理的工藝路途及最佳工藝條件，使生產(chǎn)

的產(chǎn)品質(zhì)量和各項(xiàng)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)達(dá)到先進(jìn)水平如新華制藥的PPA生產(chǎn)線，因

技術(shù)水平高限制全國(guó)市場(chǎng)。并熟識(shí)工藝流程和車間工藝設(shè)計(jì)的學(xué)問(wèn)。

其次節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)具備的特點(diǎn)

一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)

1、化學(xué)制藥工業(yè)是一個(gè)以新藥探討與開(kāi)發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè),發(fā)展速度快于其它

工業(yè)。

新藥探討和開(kāi)發(fā)主要包括以下幾個(gè)方面：

（1）、創(chuàng)制新奇的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的新化學(xué)人體（NCEs）（突破性新藥開(kāi)發(fā)探討）;

（2）、仿照性新藥創(chuàng)制，記載不侵?jǐn)_別人的專利權(quán)的狀況下對(duì)勝利的突破性

新藥進(jìn)行較大的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，獲得新化學(xué)本體；

（3）、對(duì)已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾（延長(zhǎng)性探討開(kāi)發(fā)）：

（4）、應(yīng)用生物技術(shù)開(kāi)發(fā)新的生化藥品；

（5）、現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)開(kāi)發(fā)（新輔料、新劑型、新的給藥系統(tǒng)和復(fù)方制劑）;

（6）、新技術(shù)路途和新工藝的開(kāi)發(fā)。

在審批新藥時(shí)——原料藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性都是重要的內(nèi)容。

2、化學(xué)制藥工業(yè)是利潤(rùn)比較高、專利愛(ài)護(hù)周密，競(jìng)爭(zhēng)激烈的工業(yè)。

國(guó)際上愛(ài)護(hù)新藥的專利法是一種很全面的專利愛(ài)護(hù)，在專利期內(nèi)別人無(wú)論采納

何種技術(shù)路途或生產(chǎn)工藝都不行以進(jìn)行仿制，也不允許在此專利的基礎(chǔ)上創(chuàng)制新劑

型或新的復(fù)方制劑。

1993年1月，我國(guó)起先實(shí)行新的專利法，對(duì)藥品實(shí)施專利愛(ài)護(hù)。熟識(shí)各國(guó)的

專利制度，駕馭藥品的專利愛(ài)護(hù)方法，就可運(yùn)用專利法為新藥探討開(kāi)發(fā)服務(wù)，

新藥的開(kāi)發(fā)探討與其他工業(yè)產(chǎn)品相比，具有以下幾個(gè)顯著特征：

（1）高投入、高風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)周期

10-15年時(shí)間，投入3-5億美元，從10000種化合物中產(chǎn)生。

1990-1996年——日本新藥上市98個(gè),美國(guó)62個(gè)，中國(guó)2個(gè)。

（2）通用性強(qiáng)，利潤(rùn)年回報(bào)率高

（3）仿制比較簡(jiǎn)潔

二、化學(xué)制藥工業(yè)在化學(xué)工業(yè)中地位

1、化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展歷史

三十年頭磺胺藥物問(wèn)世

四十年頭抗菌素出現(xiàn)，五十年頭激素類藥物應(yīng)用，六十年頭半合成抗菌素發(fā)展

起來(lái)

七十年頭新有機(jī)合成試劑、新技術(shù)、新反應(yīng)的應(yīng)用，促進(jìn)了困難的自然藥物

的合成，使合成藥物的品種和產(chǎn)量快速增長(zhǎng)。

近年來(lái)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展更快，高效、特效、速效、低毒藥物品種不斷增長(zhǎng)，適

應(yīng)醫(yī)藥治療的須要，品種更新速度加快，但探討開(kāi)發(fā)的費(fèi)用也成倍增長(zhǎng)。

受專利愛(ài)護(hù)的新藥越來(lái)越多。

2、占有的地位

化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展速度不僅高于整個(gè)工業(yè)和化學(xué)工業(yè)的速度，已成為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)

國(guó)家的大產(chǎn)業(yè)，也是最具有經(jīng)濟(jì)活力的產(chǎn)業(yè)之一。

第三節(jié)國(guó)內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨向

一、國(guó)外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展特征和趨向

當(dāng)今世界制藥工業(yè)的發(fā)展動(dòng)向可以概括為：高技術(shù)、高要求、高速度、高集

中，其中主要特征是.....高技術(shù)。

1、新藥探討開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈

（IX新藥層出不窮，品種更新加快。

如奎諾酮類藥物的發(fā)展。

★新藥探討與開(kāi)發(fā)的程序：

①臨床前探討與IND（申請(qǐng)作為臨床探討用新藥）

主要任務(wù)是-一系統(tǒng)評(píng)價(jià)新的候選藥物，確定其是否符合進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的

要求。主要在試驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。

包括藥學(xué)探討和病理毒理探討。

藥學(xué)探討-一包括新的候選藥物的分析鑒定、質(zhì)量規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)的制訂，劑型的

探討，放大試驗(yàn)及穩(wěn)定性探討。

病理毒理探討--包括藥效學(xué)探討，病理作用機(jī)制的探討，藥代動(dòng)力學(xué)和藥物

代謝的探討。一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性和特殊毒性的探討。

如藥學(xué)探討中，藥物的分析鑒定，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)分析（UV、IR、核磁共振

-—%NMR、”CNUR）、質(zhì)譜（HS）等。

②臨床探討與NDA（申請(qǐng)作為注冊(cè)新藥）

一般分四期進(jìn)行，我國(guó)分三期進(jìn)行。

第一期……正常健康人身上進(jìn)行，應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)探討，制定出平安給

藥方案。

其次期一一比照治療試驗(yàn)及擴(kuò)大對(duì)象試驗(yàn)。

第三期---新藥試產(chǎn)后的平安性視察期。

立題和和選題是新藥探討和開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)

（2）、阿新藥創(chuàng)制難度越來(lái)越大，管理部門對(duì)藥品的療效和平安性的要求越

來(lái)越高，探討開(kāi)發(fā)投資和風(fēng)險(xiǎn)性加大。

（3）、制藥工業(yè)作為一個(gè)高技術(shù)行業(yè)，須要高學(xué)問(wèn)含量。

探討人員的的學(xué)歷越來(lái)越高。

2、巨型企業(yè)增多

3、重視科技信息，開(kāi)展預(yù)料及新藥評(píng)價(jià)工作

國(guó)外制藥工業(yè)企業(yè)的發(fā)展更多的依靠獨(dú)創(chuàng)創(chuàng)建和專利愛(ài)護(hù)。為了探討開(kāi)發(fā)出

新品種或先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，信息成為制藥工業(yè)企業(yè)的中心環(huán)節(jié)，同時(shí)還要不斷為加強(qiáng)

企業(yè)的技術(shù)管理和新藥評(píng)價(jià)，確保藥品生產(chǎn)的規(guī)范化發(fā)展。

二、國(guó)內(nèi)化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展特征和趨向

1、我國(guó)的化學(xué)制藥工業(yè)目前已基本形成了從生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、科研、教化、設(shè)計(jì)、

質(zhì)檢等比較配套的工業(yè)體系。

2、從仿制國(guó)外的合成藥物起先，我國(guó)的化學(xué)制藥工業(yè)已起先向創(chuàng)新化學(xué)合成

藥發(fā)展，但目前仍處于仿制性開(kāi)發(fā)為主的階段，生產(chǎn)工藝還比較落后，產(chǎn)品質(zhì)量還

存在確定差距。

3、企業(yè)的發(fā)展正向大型化和規(guī)范化發(fā)展，在國(guó)際市場(chǎng)上也具有了確定的位置。

4、傳統(tǒng)藥品（中藥）與現(xiàn)代藥品（西藥或化學(xué)合成藥）競(jìng)爭(zhēng)加劇，走中西藥

結(jié)合中國(guó)特色的發(fā)展之路。

★本章思索題：

1、什么是化學(xué)制藥工藝學(xué)？

化學(xué)制藥工藝學(xué)探討的內(nèi)容包括那些方面？合成藥物具有什么樣的特點(diǎn)？

2、新藥探討和開(kāi)發(fā)主要包括那些方面？新藥探討和開(kāi)發(fā)的程序？

什么叫仿照性及突破性新藥研制？

3、闡述我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景

其次章藥物工藝路途的設(shè)計(jì)和選擇

本章說(shuō)明

1、本章的教學(xué)目的與要求

駕馭化學(xué)制藥工藝路途的設(shè)計(jì)、選擇及評(píng)價(jià)方法；

熟識(shí)光學(xué)異構(gòu)藥物拆分的基本方法；

了解功能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)化及不對(duì)稱合成的基本原理。

2、本章授課的主要內(nèi)容

（1）藥物工藝路途的定義，志向藥物的工藝路途，開(kāi)發(fā)合成藥物

應(yīng)做的打算工作。

（2）藥物工藝路途設(shè)計(jì)的基本原則，結(jié)合已開(kāi)發(fā)藥物對(duì)設(shè)計(jì)藥物

工藝路途的幾種方法進(jìn)行講解，如類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、追溯求

源法、模擬類推法等。

（3）光學(xué)立體異構(gòu)藥物進(jìn)行拆分的基本方法。

（4）如何評(píng)價(jià)已選擇藥物的工藝路途，結(jié)合實(shí)際，從合成反應(yīng)的

類型、步驟、原輔材料供應(yīng)幾個(gè)方面盡心綜合分析。同時(shí)分析“平頂

型”和“尖頂型”的優(yōu)缺點(diǎn)，如何利用“一勺十會(huì)”反應(yīng)。藥物合成總

收率的計(jì)算方法。

3、本章重點(diǎn)：駕馭化學(xué)合成藥物工藝路途的設(shè)計(jì)、選擇及評(píng)價(jià)方

法；光學(xué)異構(gòu)藥物拆分的基本方法。

本章難點(diǎn)：化學(xué)工藝路途的設(shè)計(jì)方法。

4、采納多媒體協(xié)助課件教學(xué)

5、參考教材

陳建茹主編，化學(xué)制藥工藝學(xué)北京：醫(yī)藥科技出版社1996

王效山王建主編，制藥工藝學(xué)北京：科學(xué)技術(shù)出版社2024

韓長(zhǎng)日宋小平，藥物制造技術(shù)北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社

2000

第一節(jié)概述

1、什么是藥物的工藝路途

i個(gè)合成藥物往往可有多種合成路途，在化學(xué)制藥工藝.匕通常將具有工業(yè)

生產(chǎn)價(jià)值的合成路途稱為該藥物的工藝路途或技術(shù)路途。

全合成：由結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)潔的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)過(guò)程制得的化學(xué)合成弱物

半合成：由具有確定基本結(jié)構(gòu)的自然產(chǎn)物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造而合成制得的化學(xué)合成藥

2、設(shè)計(jì)和選擇藥物工藝路途的依據(jù)

在生產(chǎn)上化學(xué)合成藥物的工藝路途選擇依據(jù)兩方面：技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理

性

只有這樣，合成途徑才能適合于工業(yè)化生產(chǎn)，最終所得產(chǎn)品質(zhì)量、收率、成本才

是最合適的。

志向的藥物工藝路途是：

（1）、化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，合成路途短；

（2）、需用的原輔料少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；

（3）、中間體簡(jiǎn)潔分別出來(lái)，質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，多步反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)操作；

（4）、可在易于限制的條件下進(jìn)行制備，如平安、無(wú)毒；

（5）、設(shè)備條件要求不苛刻；

（6）、“三廢”少，并且簡(jiǎn)潔治理；

（7）、操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分別、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

（8）、收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。

對(duì)于老藥：要革新、改造原有路途和方法，以提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，降低消耗和

成本

對(duì)于新藥：經(jīng)過(guò)藥理試驗(yàn)、臨床試用，則需設(shè)計(jì)或選擇一條適合于工業(yè)生產(chǎn)

的工藝路途

新藥創(chuàng)制與生產(chǎn)探討的區(qū)分

新藥創(chuàng)制：通過(guò)篩選，首先發(fā)覺(jué)先導(dǎo)化合物，然后合成一系列目標(biāo)化

合物。合成化合物須要的數(shù)量不多，只需數(shù)克，以供藥理篩選，合成速度

是主要沖突。起先進(jìn)入臨床試用階段（探討性新藥，IND）,須要數(shù)量也不

多。它只考慮試驗(yàn)室合成的難易、產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性和藥效凹凸等。

生產(chǎn)探討：療效已通過(guò)藥理、臨床等一系列探討所確定，面臨的主要

問(wèn)題是駕馭確定規(guī)模的生產(chǎn)技術(shù)，它不僅要考慮化學(xué)合成的可能性，更重

要的是必需符合工業(yè)生產(chǎn)的要求。

3進(jìn)行藥物生產(chǎn)工藝路途的設(shè)計(jì)和選擇，要做好以下方面的打算工作

A首先進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查探討和論證工作，并寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)

探討方案

其內(nèi)容大致包含五個(gè)方面

藥理和臨床試驗(yàn)的狀況

國(guó)內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的各種合成路途和方法，包括原材料來(lái)源、制備等

有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)的原理、技術(shù)條件、影響因素和操作方法及重要設(shè)備的

原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)，包括光譜數(shù)據(jù)、化工常數(shù)及各種有

毒物質(zhì)的毒性作用和防護(hù)方法等，如沒(méi)有，應(yīng)列入探討支配

產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法以及原輔材料和中間體的規(guī)格、精制方法等

B對(duì)文獻(xiàn)材料加強(qiáng)綜合分析，不為其條條框框所束縛，擅長(zhǎng)發(fā)覺(jué)問(wèn)題，勇于提

出設(shè)想。主動(dòng)采納新技術(shù)，如生物技術(shù)（主要包括基因工程、酶固定化、和厭氧發(fā)

酵等），提高化學(xué)制藥業(yè)的技術(shù)水平。

C若為仿制藥品，還應(yīng)留意專利方面的狀況。

其次節(jié)工藝路途的設(shè)計(jì)

一、藥物工藝路途設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容

針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物（如IND等），探討如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論

和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路途。

包括三方面的內(nèi)容：

1、對(duì)具有活性的自然藥物，探討其全合成和半合成路途；

2、對(duì)探討出的具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，剛好申請(qǐng)專利和合成方法探討，拿到

新藥證書(shū)后，盡快進(jìn)入規(guī)?；a(chǎn)；

3、對(duì)引進(jìn)或正在生產(chǎn)的藥物，為降低成本或提高產(chǎn)品質(zhì)量，在工藝上進(jìn)行改進(jìn)

和革新。

藥物工藝路途設(shè)計(jì)的基本原則與途徑

采納有機(jī)合成的方法，即從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，

然后針對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)考慮其合成方法。同時(shí)對(duì)藥物發(fā)覺(jué)過(guò)

程、化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定中的一些有關(guān)資料及前人的探討狀況作必

要的調(diào)查探討。

藥物結(jié)構(gòu)剖析原則

1分清主要部分（主環(huán)）與次要部分（側(cè)鏈），基本骨架與功能基,

以及它們之間的結(jié)合狀況，找出易拆鍵部位

2考慮主環(huán)的形成方法，基本碳架的組合方式，功能基和側(cè)鏈的形

成方法與引入依次

3系手征性藥物，需考慮其立體構(gòu)型和不對(duì)稱合成等

二、幾種藥物工藝路途設(shè)計(jì)方法介紹

第一利用類型反應(yīng)法

1什么是類型反應(yīng)法一般系指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行

藥物合成設(shè)計(jì)的方法，如功能基形成的單元反應(yīng)（功能

基的形成、轉(zhuǎn)換和愛(ài)護(hù)合成反應(yīng)）和特殊反應(yīng)（人名反

應(yīng)），以及各類物質(zhì)的通用合成方法等

A格氏反應(yīng)：格氏試劑和醛、酮、酯的加成反應(yīng)

格氏試劑：結(jié)構(gòu)式為RMgX（c與第H、第HI族原子MgBAl形成具

有極性的共價(jià)鍵）醛酮能與格氏試劑反應(yīng)形成多

級(jí)醇

B傅一克反應(yīng)：苯環(huán)上發(fā)生的烷基化、?；磻?yīng)

C鹵化反應(yīng)：有機(jī)化合物中氫被鹵素取代的反應(yīng)（一X）

2本方法的適用范圍

適合于有明顯結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物。

例①抗真菌藥物克霉嗖的合成

克霉哇（Clotrimazole）（I）

------是鄰氯代三苯甲基咪喋類化合物，分子中的C-N鍵是一個(gè)易拆建

部位，它可由咪嚏的亞胺基與氯烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。

可由鄰氯苯基一二苯基氯代甲烷（II）與咪哇（III）通過(guò)脫氯化氫縮合制得：

中間體（n）的合成是關(guān)健，

此中間體文獻(xiàn)報(bào)道的合成途徑：用鄰氯苯甲酸已酯（IV）+溟苯進(jìn)行格氏反應(yīng)一叔醉

（V）,再經(jīng)用二氯亞碉氯化制得到（n）。

ClCl

此法優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)品質(zhì)量好

缺點(diǎn)：這條工藝路途中應(yīng)用Grignard試劑，要求高度無(wú)水操作，原

材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，需平安措施，使生產(chǎn)受到限制。

利用類型反應(yīng)法可以設(shè)計(jì)以下合成路途-一

A參考四氯化玻與苯通過(guò)氟一克反應(yīng)一三苯基氯甲烷（VI）的類型反應(yīng)法，

AICI3

CCI4+3c6H6(C微acci

設(shè)計(jì)了如下合成路途：

用鄰氯苯基三氯甲烷的合成路途

用鄰氯甲苯在五氧化磷催化作用下用氯氣氯化制得化合物（VD,進(jìn)而利用

敘一克反應(yīng)制得中間體（II）

,ci,早〉氏

（1）（1）

此法優(yōu)點(diǎn)：路途間捷，收率良好，原料來(lái)源也便利。

缺點(diǎn)：由氯代甲苯制造鄰氯代苯基三氯甲烷（VII）的氯化一步，不僅氯化

溫度高（180℃），而且氯化尾氣中未反應(yīng)的氯氣含量也高，消耗大大超過(guò)理論量，并

需實(shí)行平安措施處理尾氣，增加了成本。

B以鄰氯苯甲酸為原料的工藝路途

經(jīng)過(guò)二次氯化和二次筑一克反應(yīng)制備出關(guān)健中間體（II）

（I>

此法優(yōu)點(diǎn)：條件緩和，原材料易得，收率較高，四步總收率為理論量的60%,成

本也較低，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

缺點(diǎn)：合成步驟較長(zhǎng)。

其次追溯求源法（又稱倒推法或逆向合成分析）

一什么是追溯求源法

——從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)動(dòng)身，將其合成過(guò)程一步一步的往前推導(dǎo)和演繹

其步驟如下

最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)

I

首先考慮藥物最終一個(gè)結(jié)合點(diǎn)

I

考慮前一步的中間體（前驅(qū)物質(zhì)）

I

這步中間體經(jīng)過(guò)什么反應(yīng)制得

不斷逆向切斷、連接、添加、消退、重排和功能基互換等

I

直制追溯到最終一步前驅(qū)物質(zhì)（即起始原料）為止

起始原料一一一應(yīng)當(dāng)是易于得到、價(jià)格合理的化工原料、中間體、副產(chǎn)物或自然化合

物.

二追溯求源法的適用范圍

有機(jī)化合物中具有碳原子一雜原子鍵的結(jié)構(gòu)，如C-N,C-O,C-S鍵等

i

上述鍵比C—C鍵簡(jiǎn)潔拆開(kāi)

從這些易拆鍵入手，選擇結(jié)合點(diǎn)，然后追溯求源最終達(dá)到已知的簡(jiǎn)潔的起

始原料，進(jìn)而設(shè)計(jì)出藥物的合成路途。

三實(shí)例分析

咪期苯服的合成

?分析及推導(dǎo)合成路途：

?（1）、咪陛基團(tuán)可由-CN基團(tuán)轉(zhuǎn)化；

?2（）、-NH-CO-NH-可由-NH腺化而來(lái)：

?（3）、最終推出反應(yīng)的起初原料為間氨基苯甲精

CN

第三分子對(duì)稱法

什么是分子對(duì)稱法

某些藥物或其中間體在進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)覺(jué)分子存在對(duì)稱性，利用這一

特性可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成制得。

1、具有典型分子對(duì)稱結(jié)構(gòu)的化合物

例雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚等二苯乙烯類衍生物都可應(yīng)用分子對(duì)稱法設(shè)計(jì)工

藝路途

見(jiàn)下結(jié)構(gòu)：己烯雌酚和己烷雌酚

盼。巧H-00H

叫c凡

（2-H）

（2-14）為已烷雌酚

己烷雌酚的合成可用下述路途

I

2分子的對(duì)硝基苯丙烷在氫氧化鉀存在下，用水合腓還原，同時(shí)發(fā)生縮合與還原反應(yīng)，生

成3,4一雙對(duì)氯氨基己烷（2-16）,后者經(jīng)重氮化、水解轉(zhuǎn)變功能基團(tuán)制得乙烷雌酚，

QT5)

■氨化,水第、

例：咪嗤苯服合成路途的推導(dǎo)

可設(shè)計(jì)由一問(wèn)氨基苯甲懵為起始原料的合成路途(光氣胭化、乙二胺環(huán)合)。

2、表面看起來(lái)不具備分子對(duì)稱結(jié)構(gòu)，但細(xì)致剖析卻具有對(duì)稱性，即具有潛在對(duì)稱結(jié)構(gòu)的

化合物

如9-取代苯并嗎啡烷(2-26)的工藝設(shè)計(jì)

見(jiàn)下結(jié)構(gòu)式：

分析：

首先識(shí)別出化學(xué)結(jié)構(gòu)上的A環(huán)與B環(huán)，甲氧基與酮基的排布存在對(duì)稱性，故可選用對(duì)稱

性的2,7一二甲氯基奈(2-27)為起始原料。

合成路途：

從原料(2—27)經(jīng)電還原反應(yīng)，可得3,4一二氫一7一甲氧基一2一(1—H)禁酬(2—

28),再經(jīng)五步功能基轉(zhuǎn)變，即可得9-取代苯并嗎啡烷(2-26)o

CHQ，CH,0CH.0

總之，找尋出藥物分了?中對(duì)稱性的排布，與工藝路途設(shè)計(jì)及確定起始原料有很大關(guān)系，

這也正是分子對(duì)稱法的關(guān)鍵。

第四模擬類推法

1、什么狀況下用此種方法進(jìn)行工藝路途的設(shè)計(jì)：

——藥物結(jié)構(gòu)比較困難

一一文獻(xiàn)資料中無(wú)現(xiàn)成合成方法

——文獻(xiàn)資料中雖有但不適用于工業(yè)化生產(chǎn)

例鹽酸黃連素工藝路途的設(shè)計(jì)就是模擬巴馬汀的合成方法做出的。

2、應(yīng)用模擬類推法的要點(diǎn)

模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。

如諾氟沙星和環(huán)丙沙星的合成工藝對(duì)比

諾氟沙星(2-60)的合成工藝：

起始原料二氯苯------＞硝化、氨化、還原--------*3一氯一4一苯胺(2—62)

一與乙氧基亞甲基丙二駿二乙酯(甲叉)(2-63)縮合，再經(jīng)環(huán)合、乙基化和引入哌嗪基。

環(huán)丙沙星（2-61）的生產(chǎn)工藝：

環(huán)丙沙星（2-61）,僅僅是將諾氟沙星的1位乙基------?改為環(huán)丙基，但其合成

路途卻大不相同。

它從2,4—二氯甲苯起先--*經(jīng)硝化、還原、氨化和將甲基氯化、水解、酰按化一

------形成

2,4—二氯一5一氟苯甲酰氯（2—64）,然后和B一環(huán)丙胺丙烯酸甲醋縮合、環(huán)合、水解,

再引入哌嗪基。

Q61)

對(duì)比上述兩條工藝路途：

工藝路途都比較成熟，但工藝步驟較長(zhǎng)。

在7位引入哌嗪基團(tuán)時(shí)，兩條路途都放在最終，且收率低，技術(shù)難度大。

近年對(duì)上述兩條工藝路途的改進(jìn)----特殊在成環(huán)工藝改進(jìn)很大。

由2一氯一4一氨基一5一氟苯甲酸乙酯（2—65）為起始原料，后四步總收率可達(dá)

94.5%o

(2—60)R'=-C2H5

(2—61)Rz=-V

前述的總結(jié)和分析：

★合成路途的設(shè)計(jì)與選擇是有機(jī)合成中很重要的一個(gè)方面，它反映了一個(gè)有機(jī)合成人

員的基本功和學(xué)問(wèn)的豐富性與敏捷的頭腦。一般狀況下，合成路途的選擇與設(shè)計(jì)代表了?個(gè)

人的合成水平和素養(yǎng)。合理的合成路途能夠很快的得到目標(biāo)化合物，而笨拙的合成路途雖然

也能夠最終得到目標(biāo)化合物，但是付出的代價(jià)卻是時(shí)間的奢侈和合成成本的提高，因此合成

路途的選擇與設(shè)計(jì)是一個(gè)很關(guān)鍵的問(wèn)題。

合成路途的選擇與設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)以得到目標(biāo)化合物的目的為原則，即假如得到的FI標(biāo)化合

物是以工業(yè)生產(chǎn)為目的，則選擇的合成路途應(yīng)當(dāng)以最低的合成成本為依據(jù)，一般狀況下，簡(jiǎn)

短的合成路途應(yīng)當(dāng)反應(yīng)總收率較高，因而合成成本最低，而長(zhǎng)的合成路途總收率較低.合成

成本較高，但是，在有些狀況下，較長(zhǎng)的合成路途由于每步反應(yīng)都有較高的收率，且所用的

試劑較便宜，因而合成成本反而較低，而較短的合成路途由于每步反應(yīng)收率較低，所用試劑

價(jià)格較高，合成成本反而較高。所以，假如以工業(yè)生產(chǎn)為目的，則合成路途的選擇與設(shè)計(jì)應(yīng)

當(dāng)以計(jì)算出的和實(shí)際結(jié)果得到的合成成本最低為原則。

假如得到的目標(biāo)化合物是以發(fā)表論文為H的，則合成路途的選擇與設(shè)計(jì)則有不同的原

則。設(shè)計(jì)的路途應(yīng)盡量具有創(chuàng)建性，具有新的思想，所用的試劑應(yīng)當(dāng)是新奇的，反應(yīng)條件是

創(chuàng)新的，這時(shí)考慮的主要問(wèn)題不是合成成本的問(wèn)題而合成中的創(chuàng)建性問(wèn)題。

假如合成的是系列化合物，則設(shè)計(jì)合成路途時(shí)，應(yīng)當(dāng)共同的步驟越長(zhǎng)越好，每個(gè)化合

物只是在最終的合成步驟中不同，則這樣的合成路途是較合理的和高效率的，可以在很短的

時(shí)間內(nèi)得到大量目標(biāo)化合物。

每個(gè)目標(biāo)化合物的合成路途一般有多步反應(yīng)，為了避開(kāi)雜質(zhì)放大的問(wèn)題，最好的解決

方法是將合成路途一分為二，轉(zhuǎn)化為兩個(gè)或多個(gè)中間體，最終將兩個(gè)或多個(gè)中間體通過(guò)一步

反應(yīng)組裝起來(lái)得到目標(biāo)化合物。盡量避開(kāi)連續(xù)反應(yīng)只在最終一步得到產(chǎn)物。

第五光學(xué)異構(gòu)藥物的拆分

一、設(shè)計(jì)具有手征性藥物的工藝路途，必需留意立體化學(xué)限制和分拆問(wèn)題

1、探討立體化學(xué)與分拆的重要性

I

立體構(gòu)型往往是專一的，若構(gòu)型不符合要求，生物活性便減弱或失效

I

因此，設(shè)計(jì)這類藥物的工藝路途時(shí)，必需從立體化學(xué)限制和分拆方面考慮問(wèn)題

目的：①削減和防止生成很多不須要的立體異構(gòu)體

②極大的提高所需異構(gòu)體生成率，從而達(dá)到工藝簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)合理的目的

例若分子中有n人手征性中心，假如各步反應(yīng)都沒(méi)有立體選擇性，

則最終須要產(chǎn)物將是2的n次方個(gè)異構(gòu)體的混合物

2、在含有手征性藥物分子的路途設(shè)計(jì)中，必需選擇一種極易得的起始

原料，原料分子中應(yīng)盡可能多的含有目標(biāo)化合物所要求的手征性，以便削減和

防止生成很多不須要的立體異構(gòu)體。

3、外消旋體的一般性質(zhì)

——在化學(xué)藥物合成中，在完全沒(méi)有手征性因素存在的分子中，進(jìn)行引入手征性

中心的反應(yīng)

I

會(huì)得到以下結(jié)果：反應(yīng)產(chǎn)物或中間體，為由等量的左旋體和右旋體組成的外消旋體

(簡(jiǎn)稱消旋體)，

★一般消旋體，在晶態(tài)的狀況下，依據(jù)對(duì)映體分子之間的晶間力的相互作用的

差別，分為以下三種類型：外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固體溶液。

(1)、外消旋混合物

“外消旋混合物”的含義

當(dāng)各個(gè)對(duì)映體的分子在晶體中對(duì)其相同種類的分子具有較大的親和力時(shí)，那么

只要有一個(gè)

（+）-分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（+）-分子在其上增長(zhǎng)。（-）-分子的狀況與此

類同。于是分別地結(jié)晶成為（+）-或（-）-對(duì)映體的晶體。

“外消旋混合物”是（+）-型晶體和（-）-型晶體的混合物，所以其性質(zhì)在很

多方面都與純態(tài)的對(duì)映體相像。

I

如粉末X射線衍射圖和紅外汲取光譜。

外消旋混合物的熔點(diǎn)等同于典型的混合物低于純組分，溶解度確很大。

（2）、外消旋化合物

“外消旋化合物”的含義：

當(dāng)一個(gè)對(duì)映體的分子對(duì)其相反的對(duì)應(yīng)體的分子比對(duì)其相同種類的分子具有較大

的親和力時(shí)，相反的對(duì)應(yīng)體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正

的化合物。

這一類化合物只存在于晶體中。

“外消旋化合物”作為真正的化合物，其大部分物理性質(zhì)都不同于其純的對(duì)映

體。

I

如它們?cè)诠虘B(tài)呈現(xiàn)不同的紅外汲取光譜，不同的粉末X射線衍射圖，不同的熔

點(diǎn)和溶解度。外消旋化合物的熔點(diǎn)處于熔點(diǎn)曲線的最高點(diǎn)，可以高于（也可以地與）

純對(duì)映體的熔點(diǎn)。

（3）、外消旋固體溶液

“外消旋固體溶液”的含義：

在某些狀況下，當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型之間的親和

力相差甚少時(shí)，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的，于是得到外消

旋固體溶液。

I

外消旋固體溶液與其兩個(gè)對(duì)映體在很多方面的性質(zhì)是一樣的，甚至熔點(diǎn)和溶解

度也是相同的或相差甚少。

4、外消旋體的簡(jiǎn)捷區(qū)分

簡(jiǎn)捷區(qū)分是利用-----它的熔點(diǎn)圖和溶解度圖。

方法如下：

（IX利用熔點(diǎn)不同

將一些純的對(duì)映體—-＞加入到一個(gè)外消旋混合物中，通常導(dǎo)致混合熔點(diǎn)上升：

加入到一個(gè)外消旋化合物中，通常導(dǎo)致混合熔點(diǎn)下降；

加入到一個(gè)外消旋固體溶液中，通常不會(huì)引起明顯變更。

（2）、利用溶解度差異

外消旋混合物或外消旋固體溶液的飽和溶液一一對(duì)于其對(duì)映體也是飽和的；

但外消旋化合物的飽和溶液一-?對(duì)于其對(duì)映體卻是不飽和的。

將一些純對(duì)映體之一的晶體一-^加入到外消旋體的飽和溶液中

若晶體能溶解，同時(shí)溶液變?yōu)橐粋€(gè)旋光

性，則此外消旋體只能是一個(gè)外消旋化

合物。

三種類型比較：

（a）消旋混合物-----兩種旋光體各有獨(dú)立存在的對(duì)映晶，故可利用溶

解度差異采納誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法進(jìn)行光學(xué)拆分

（b）消旋化合物-----?兩種旋光體為完全相同的一種晶體，實(shí)行先形成

非對(duì)映異構(gòu)體以擴(kuò)大其沖突性進(jìn)行光學(xué)拆分

（c）消旋固溶體——?兩種旋光體為完全相同的一種晶體，實(shí)行先形成

非對(duì)映異構(gòu)體以擴(kuò)大其沖突性進(jìn)行光學(xué)拆分

二外消旋體拆分方法的介紹

★A種方法——非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法

1定義：利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生

成兩種非對(duì)映的異構(gòu)體，然后利用這兩種物質(zhì)的非對(duì)映性所產(chǎn)生的某些理化性

質(zhì)

i

（如-溶解度、熔點(diǎn)、旋光度等）的差異，通常利用兩者溶解度的差異，將它們

分別，然后除去光學(xué)拆分劑，便可分別分別得到左旋體（-）和右旋體（+）,這是

一種經(jīng)典的拆分方法。

2此方法適用范圍

：它適用于上述三類型消旋體的光拆分

利用此法，也可制備旋光異構(gòu)體的光學(xué)純品

3適用于這類光學(xué)拆分法的消旋體

：酸、堿、醇、酚、醛、酮、酯、酰胺及氨基酸等

例（土）一1一對(duì)硝基笨基一2一氨基一1,3一丙二醇（1）+（+）—酒石酸（III）

------在甲醇中形成的酸性鹽是兩種非對(duì)映的異構(gòu)體

即：左旋體（I）+（III）-D—（-）-（+）鹽（IV）

右旋體（I）+（III）-L—（+）-（+）鹽（V）

?（注）D.L表示兩種不同構(gòu)型，+、-表示右旋和左旋的方向，R表示原

子序數(shù)從高到低，是順時(shí)針?lè)较?，S表示原子序數(shù)從高究竟，是反時(shí)針?lè)较?，（土）、（RS）、（DL）

均比表示消旋體。

上述生成的兩種中間體（IV）在甲醇中的溶解度V（V）在甲醇中的溶解

度

-----應(yīng)（IV）結(jié)晶析出而與（V）分別

I

然后，在分別將（IV）、（V）在氨堿性下處理，即得到左旋體（I）和

右旋體（II）

從而達(dá)到拆分目的。

4光學(xué)拆分劑的種類及所用溶劑

——由于消旋體的種類和化學(xué)性質(zhì)不同，所用拆分劑亦不同

?用于拆分消旋酸的堿類拆分劑

麻黃堿、假麻黃堿、士的寧、馬前子堿、奎寧、辛可尼定等旋光性生物堿

以及合成的。一苯基乙胺、薄荷腦等

?用于拆分消旋堿的酸類拆分劑

樟腦-10-磺酸、酒石酸、蘋果酸等

?非對(duì)映異構(gòu)體拆分所用溶劑

I

一般有水、低級(jí)的醇、酮、叫、酯等

5采納非對(duì)映異構(gòu)體拆分法應(yīng)留意的事項(xiàng)

一一：留意選擇合適的拆分劑

：選擇合適的溶劑

：留意拆分溶液的濃度、溫度、結(jié)晶速度、非對(duì)映異構(gòu)體的拆分方法和條件、

以及拆分劑的回收再用等項(xiàng)目

I

★因?yàn)樗鼈兌几纱嗯c光學(xué)異構(gòu)體的純度和收率有親密關(guān)系十

★B種方法——誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法（也叫播種結(jié)晶法）

1定義：在消旋體過(guò)飽和溶液中加入其中一種（左旋或右旋）純的單旋體結(jié)晶作

為晶種

I

則晶體成長(zhǎng)并先析出同種旋光體的結(jié)晶

I

快速過(guò)濾

I

再往溶液中加入確定量的消旋體，則溶液中的另種對(duì)映體（右旋或左旋）

達(dá)到過(guò)飽和

I

一經(jīng)冷卻，則單旋體便結(jié)晶析出

I

如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉獲得左旋體和右旋體

，這種方法就叫誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，也稱為交叉誘導(dǎo)結(jié)晶法/.

例此法已勝利的用于氯篋素的中間體一氨基醇和?-氨葦基

青霉素的拆分

2誘導(dǎo)結(jié)晶法的適用范圍

——僅適用于兩種對(duì)映晶獨(dú)立存在的消旋混合物的光學(xué)拆分

應(yīng)明確的問(wèn)題：首先應(yīng)探討好消旋體的構(gòu)成和性質(zhì)，只有確定消旋體為消旋

混合物時(shí)才能采納此法拆分

為此，可實(shí)行下列一些探討方法：

①測(cè)定熔點(diǎn)并繪制熔點(diǎn)曲線一一消旋混合物的熔點(diǎn)低于任一純單純體的熔

/占八、

②測(cè)定溶解度并繪制溶解度曲線一一消旋混合物的溶解度通常較任一單旋

體的為大

相反，消旋化合物的溶解度卻較任一單旋體的為小

③若消旋體含有結(jié)晶水時(shí)，較為簡(jiǎn)便的方法是分別測(cè)定消旋體和相應(yīng)單旋

體中結(jié)晶水含量及密度，均相同者為消旋混合物，均不相同者為消旋化

合物

④測(cè)定紅外光譜一一消旋化合物的紅外光譜不同于任一單旋體，用這種特

性可以將之與

消旋混合物和固溶體加以區(qū)分

⑤結(jié)晶學(xué)方法一一利用X射線衍射的方法測(cè)定消旋體晶格單位，消旋混合

物的品格單位僅由i種分子的對(duì)映體，而消旋化合物則含有兩種等分子

數(shù)的對(duì)映體

3此法所用溶劑

一水、水一鹽酸、水一甲酸錢、水一甲醇、水一異丙醇等

4此種拆分法的特點(diǎn)

一一①不須要光學(xué)拆分劑，成本低，原料消耗少

②操作較簡(jiǎn)潔，所需設(shè)備少，生產(chǎn)周期短

③母液可套用多次，損失較少，拆分收率高

缺點(diǎn)是：拆分條件的限制較麻煩，所得旋光異構(gòu)體的光學(xué)純度不高。

★C種方法一一微生物或酶作用下的拆分法

1、定義：又稱微生物或酣作用卜的不對(duì)稱分解法。它利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有

選擇性的廨解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難被酶

解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分別，這個(gè)過(guò)程，也稱為“不對(duì)稱分解作用二

2、舉例：

采納L-a—氨基?；笇?duì)乙酰氨基酸進(jìn)行選擇性酶解特別勝利

在工業(yè)生產(chǎn)中為了克服用酶拆分氨基酸的缺點(diǎn)（拆分前需先將氨基酸乙?；?，耗用大

量的乙酸、堿液等），通常改為對(duì)氨基酸的前體進(jìn)行酶解。

如（土）一蔡普生酯應(yīng)用脂肪酶選擇性催化酶解，可干脆得到（+）—蔡普生，收率

78%,光學(xué)純度大于98%。

★D種方法——色譜分別法

1、定義：用非對(duì)稱化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉和（+）-或（-）-石英粉

等作為色譜柱的吸附劑，有可能使一個(gè)外消旋體被拆分成單一的旋光體。

因?yàn)榉菍?duì)稱的吸附劑，如（一）-Ads與一個(gè)被拆分的外消旋體（土）-X分子和

（一）-X分子

I

將分別形成（一）-Ads-（+）-X和（一）-Ads?（―）-X兩種吸附物

I

它們具有非對(duì)映立體異構(gòu)的相互關(guān)系，所以穩(wěn)定性有差別，即其中之一吸附的比較堅(jiān)

固，而另一個(gè)松弛。因此，在洗脫、萃取過(guò)程中，后者比較簡(jiǎn)潔通過(guò)吸附柱而先被洗脫，從

而達(dá)到拆分的目的。

2、舉例

如（土）-蔡普生酰胺經(jīng)高效液相色譜分別，拆分率接近定量。

三不對(duì)稱合成的概念

1概念

-手征性的藥物分子或前手征性的藥物分子在合成新的手征性的藥物反應(yīng)過(guò)程中，占

優(yōu)勢(shì)的生成某一立體構(gòu)型產(chǎn)物，而其非對(duì)映異構(gòu)體的生成量卻很少，這就是不對(duì)稱

合成

詳細(xì)含義：

為了進(jìn)行不對(duì)稱合成，必需在反應(yīng)系統(tǒng)中引入某些手征性的因素

2引入不對(duì)稱因素的方法

①利用反應(yīng)物木身存在的手征性結(jié)構(gòu)

②利用手征性物質(zhì)

③利用手征性試劑

-----^前手征性的分子在手征性試劑作用下，進(jìn)行不對(duì)稱合成，可以占

優(yōu)勢(shì)地生成一種手征性化合物

前手征性分子是指：埃基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵等

如醛、酮、a一世基竣酸、烯燒、席夫堿等

手征性試劑很多如：手征性格氏試劑、手征性醉、手征性醇鋁、軟基酸（如

L一氨基酸）、手征性朋??化物等

④利用手征性催化劑

——?上世紀(jì)七十年頭以來(lái)，在利用手征性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱合成方面有

了顯著的進(jìn)展，主要是新型手征性催化劑過(guò)渡金屬絡(luò)合物的探討有了突破性

進(jìn)展，能獲得相當(dāng)高的光學(xué)收率，而僅消耗少量的催化劑。

——對(duì)于氨基酸及藥物的不對(duì)稱合成具有特別重要的意義。

⑤利用微生物的手征性合成

---在藥物合成的某些氯化、還原反應(yīng)中，往往可以利用微生物的高

度選擇性，采納生物合成方法以實(shí)現(xiàn)用化學(xué)方法比較難于做到的不對(duì)稱合

成。

——這方面突出案例：

☆口服避孕藥18一甲基狹諾酮的不對(duì)稱合成

18一甲基快諾酮分子中有6個(gè)手征性中心，而僅1）一型的左旋體（I）有效。因

自然界中幾乎沒(méi)有18一甲基（或13一乙基）的笛體原料

I

因此一般都是以B—蔡酚為起始原料用全合成方法制的。

I

目前我國(guó)生產(chǎn)的18—甲基煥諾是消旋體，如為光學(xué)活性體，則其劑量還

可減半，有些副作用也可相應(yīng)減輕

I

對(duì)于18—甲基煥諾酮的不對(duì)稱合成已經(jīng)完成了工藝探討

I

?1、以合成18一甲基塊諾酮的中間體一一前手征性二酮（II）為起始原料，

用一般方法還原時(shí)，其分子中的二個(gè)臻基都可能被還原，故理論上可能產(chǎn)生四個(gè)

異構(gòu)體（HI?VI）,而17—羥基物（III,V）可以環(huán)合成為自然構(gòu)型物，14—羥基

物（IV,VI）環(huán)合生成的是不須要的13a一型異構(gòu)體。

?2、當(dāng)應(yīng)用卡爾伯斯酵母或啤酒酵母發(fā)醋進(jìn)行不對(duì)稱還原時(shí)，則（II）中的默

基只有一個(gè)能立體專一的還原成羥基，而不使CM的?；l(fā)生消旋化，所以只得到

一個(gè)C13及Cu的手征性中心屬于自然笛體構(gòu)型的光學(xué)活性物（IH）收率可達(dá)90%,

（m）接著合成最終可得產(chǎn)物18—甲基米諾酮（I）。

2.p-CHiGH166H

CH,O-CH,0

第三節(jié)藥物工藝路途的評(píng)價(jià)與選擇

為什么要進(jìn)行工藝路途的評(píng)價(jià)與選擇

I

通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)查——可以找到藥物的多條合成路途，它們各有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，必

需找出一條生產(chǎn)上可用的并且有希望的合成路途，并制定詳細(xì)的試驗(yàn)探討支配。

文獻(xiàn)上若找不到現(xiàn)成的合成路途或雖有但不志向時(shí)，則需依據(jù)前面講的方法和原則

自行設(shè)計(jì)。

下面就工藝路途選擇時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題進(jìn)行探討:

一、化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

1、一個(gè)反應(yīng)往往有多條合成路途，每條合成路途中又有不同的化學(xué)反應(yīng)來(lái)組合

(1)、如布洛芬的合成路途有25條之多，SMZ的合成路途常用的也有兩條。

(2)、在芳環(huán)上引入醛基(或稱甲?；?，就有多個(gè)化學(xué)反應(yīng)可以采納。

如由二氯甲基犍類作甲酰化試劑，進(jìn)行FriedeLCrafts反應(yīng)，收率約在60%左右

ArH+Cl2CHOCH3->ArCH()+CH3cl+HC：1

?2應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對(duì)位上引入醛基，收率僅為30%—35%,緣由是由于所

得產(chǎn)物對(duì)羥基苯酚易聚合的原因.

C1,CCHO,甲靜的

,CH

HO,XXX

?3、利用Vilsmeier反應(yīng),收率70%—80%

0

ArCHO收率70%?80%

ArH+HC-N(CH3)

另外，還有其它多個(gè)反應(yīng)可以利用。

上述說(shuō)明在含有不同取代基的苯核上引入同一個(gè)功能基，各有不同的取代方式。

2、相問(wèn)的化合物引入同一個(gè)功能基，問(wèn)時(shí)還存在兩種極端的反應(yīng)類型，即“平頂型

和“尖頂型”

“平頂型”和“尖頂型”反應(yīng)見(jiàn)下圖:

?佳條件

一條件變化f

條件變化f

圖2-5平頂型反應(yīng)示意圖

國(guó)2?6尖頂型反應(yīng)示意圖

兩種反應(yīng)類型的比較:

?1“尖頂型”反應(yīng)

副反應(yīng)多，反應(yīng)條件苛刻，收有出入就會(huì)使收率下降；還關(guān)系到平安生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”

防治、設(shè)備條件等。

很多試驗(yàn)室工藝（小試）的操作多屬“尖頂型”反應(yīng)，對(duì)操作細(xì)微環(huán)節(jié)要求嚴(yán)格。

如上述,2的反應(yīng)，應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醉基，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品易于聚

合，生成大量樹(shù)脂狀物又須要處理，且反應(yīng)時(shí)間需2