長時間靶控麻醉瑞芬太尼實測濃度和預(yù)測濃度差值分析及系統(tǒng)功能評價

長時間靶控麻醉瑞芬太尼實測濃度和

預(yù)測濃度差值分析及系統(tǒng)功能評價

研究生金樹安導(dǎo)師類維富教授

目的

方法一般資料

病例選擇

病例剔除儀器

TCI-I型注射泵：由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院課題組開發(fā),北京思路高高科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)，內(nèi)嵌Minto等的藥代動力學(xué)參數(shù)。API4000型液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用儀：美國AB公司生產(chǎn)，配有電噴霧離子化源（ESI）以及analysist3.1數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。Alligence1100型高效液相色譜輸液泵：日本惠普公司生產(chǎn)。HXD-1型多功能腦電肌松監(jiān)測儀：黑龍江華翔科技開發(fā)公司生產(chǎn)。藥品與試劑麻醉及監(jiān)測

麻醉誘導(dǎo)麻醉維持出現(xiàn)以下情況時瑞芬太尼以0.2ng/ml遞增靶濃度樣品采集

在TCI系統(tǒng)調(diào)整顯示血漿濃度穩(wěn)定后分別于麻醉前、瑞芬太尼TCI后5、30、60、120、180min時（分別記為t0-6）抽取靜脈血，采血量2ml，立即置于用肝素抗凝的試管中，放在冰水混合中降溫，于20分鐘內(nèi)離心15分鐘(3000轉(zhuǎn)/分），取血漿0.5ml保存于-70℃冰箱內(nèi)待檢。血漿樣品處理

取血漿0.3ml，置于5ml具塞試管中，依次加入流動相30μl,1mol/LNaOH溶液30μl,渦流30s。加提取溶劑乙醚-二氯甲烷（100：50）1ml，往復(fù)振蕩10min，離心5min，取有機(jī)相于40℃空氣流下吹干。殘留物加100μl流動相溶解，取20μl進(jìn)樣。色譜條件色譜柱為ZorbaxSBC18柱，150mm×2.1mmID，3.5μm粒徑（美國HP公司）；流動相為乙腈-甲醇-5mmol/L醋酸銨緩沖鹽（pH2,50:70:140）；流速為0.2ml/min，柱溫為20℃。質(zhì)譜條件離子源為ESI源：源電壓4.5kV；加熱毛細(xì)管溫度280℃；鞘氣（N2）壓力0.6MPa；輔助氣（N2）流速20au;碰撞氣（Ar）壓力1.9Pa。碰撞誘導(dǎo)解離（CID）電壓28V；正離子方式檢測；掃描方式為選擇反應(yīng)監(jiān)測（SRM），用于定量分析監(jiān)測的離子分別為m/z377→m/z284(瑞芬太尼)和m/z368→m/z293（班布特羅），二級全掃措，掃描時間為0.3s。統(tǒng)計與分析

血漿實測瑞芬太尼濃度與預(yù)期血漿瑞芬太尼濃度所得計量資料以X±S表示，兩者間比較用t檢驗，各時點(diǎn)兩者之間的差值比較用χ2檢驗。P<0.05表示有顯著性差異；P<0.01表示有非常顯著差異。

實測濃度與靶濃度的誤差由執(zhí)行誤差PE的百分?jǐn)?shù)表示：PE（%）=[（實測值—預(yù)測值）/預(yù)測值]×100%，TCI系統(tǒng)偏離度以執(zhí)行誤差的中位數(shù)表示MDPE，精度由執(zhí)行誤差絕對值（APE）的中位數(shù)表示MDAPE，擺動度用中位絕對誤差表示。結(jié)果

1、瑞芬太尼濃度為20μg/ml，輸注總量平均為127±62ml，輸注時間為3.2~4.3h。誘導(dǎo)后各時點(diǎn)瑞芬太尼實血漿測濃度均低于預(yù)測濃度P<0.05，但各時點(diǎn)兩者間的差值間沒有顯著差異,呈平行關(guān)系。預(yù)測濃度與實測濃度的變化時點(diǎn)(min)預(yù)測濃度(ng/ml)實測濃度(ng/ml)00054±02.95±0.67*303.71±0.42.71±0.81*604.01±0.922.87±1.01*1203.99±0.723.00±0.69*1803.64±0.512.75±0.85*

與誘導(dǎo)前相比*p<0.0553060120180時間(min)瑞芬臺尼濃度(ng/ml)4.03.02.01.0實測濃度(ct)預(yù)測濃度(ce)Ce-ct0、、、、、、、時點(diǎn)(min)DBP(mmhg)HR(次/分)HRVLF/HF0142.3±72.587±27.173.4±22.57.2±8.415103.1±12.1*62.5±18.412.7±8.1*5.09±8.7230122.3±21.167.4±1210.9±9.1*

1.14±1.11*60119.4±31.171.4±17.121.4±10.7*0.89±1.11*120131.5±16.963.3±14.11.9±17*1.06±0.76*180132.4±1771.8±19.622.4±0.7*0.93±1.01*與誘導(dǎo)前相比*p<0.05TCI系統(tǒng)性能項目中位數(shù)

百分位數(shù)10%90%MDPE(%)-32.17-47.23-9.42

MDAPE(%)32.1712.448.24Wobble(%)29.42.0533.43、呼吸滿意時間為4.95±3.61min，患者停藥后睜眼時間為6.21±3.27min拔管時間為7.15±3.72min，拔管后無惡心、嘔吐，意識清楚。

項目X±S中位數(shù)95%可信區(qū)間年齡(歲)39.1±10.64236.5-42.7體重(kg)68.3±17.772.566.1-80.8身高(cm)161±8160150.9-168.1患者一般資料討論

自從1939年首次人工合成阿片類鎮(zhèn)痛藥物哌替啶以來，迄今為至人們?nèi)灾铝τ陂_發(fā)新的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。主要以下幾個方面為研發(fā)目標(biāo)：①具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用。②起效迅速，作用時間快，無蓄積作用，能隨注射速度變化迅速增減鎮(zhèn)痛效果。③安全可靠，毒副作用輕，降低其對呼吸循環(huán)系統(tǒng)的抑制作用及胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）等，對肝腎功能影響小。瑞芬太尼瑞芬太尼是1990年先在人體中作試驗，1996年在美國被批準(zhǔn)用于臨床，目前已有很多國家將該藥作為正規(guī)臨床用藥。該藥與μ受體有很強(qiáng)的親和力，與其阿片類的不同在于N-酰基端存在的酯鍵，主要被組織和血液中非特異性酯酶所水解，且不受血漿膽堿酯酶和抗膽堿酯酶的影響，也不干擾其它酯酶代謝藥物的代謝。瑞芬太尼的主要代謝產(chǎn)物為瑞芬太尼酸由腎臟原型排出。

瑞芬太尼起效快，分布容積小,時量相關(guān)半衰期為3~5min，藥代動力學(xué)符合三室模型,適用于TCI。TCI

1983年Schuter首先采用BET方法以機(jī)算機(jī)輔助給藥進(jìn)行全靜脈麻醉,即先注射負(fù)荷量,再根據(jù)藥物從機(jī)體排出的速率和其從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)速率向中央室補(bǔ)充給藥。1985年Alvis根據(jù)藥代動力學(xué)三室模型,以血漿藥物濃度為靶濃度設(shè)計了以計算機(jī)控制的靜脈輸注系統(tǒng)。

TCI主要用于

麻醉的誘導(dǎo)和維持用于藥效學(xué)研究病人的自控鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛TCI有以下優(yōu)點(diǎn)

TCI的局限性

目前臨床應(yīng)用的TCI系統(tǒng)所選用藥代動力學(xué)參數(shù)多源于歐洲，由于種族、年齡、性別和體重等各種因素的影響，使我們所選用的參數(shù)可能與國人患者實際的藥代動力學(xué)不匹配，以及病人對藥物的代謝存在較大的個體差異，從而導(dǎo)致預(yù)測濃度和實測濃度間存在一定的誤差，出現(xiàn)麻醉深度與預(yù)期麻醉深度差異。影響預(yù)測血漿濃度與實測濃度的差值的因素首先主要取決于TCI系統(tǒng)的性能另一方面為測量的準(zhǔn)確。影響TCI系統(tǒng)性能的因素

計算機(jī)驅(qū)動的微泵的準(zhǔn)確性；藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型數(shù)學(xué)化的精度；藥代動力學(xué)參數(shù)的選擇,這是影響系統(tǒng)準(zhǔn)確性最主要的因素。影響藥代動力學(xué)的因素藥物的劑量肝臟疾病腎臟疾病蛋白結(jié)合率年齡妊娠肥胖影響藥物代謝的其它素

低溫、水電酸堿平衡紊亂，大量或快速輸液，吸入麻醉劑等均可影響瑞芬太尼的實測濃度?？赡苁且虻蜏貢r，使體內(nèi)蛋白酶的作用效率減慢，隔室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率降低，心輸出量降低，瑞芬太尼的代謝發(fā)生改變。結(jié)論

國人應(yīng)用TCI系統(tǒng)靶輸注瑞芬太尼，其靶濃度與實測血漿濃度差異明顯P<0.05。系統(tǒng)偏離度-32.17%和精確度32.17%均超出TCI系統(tǒng)性