藥物化學 第一章 緒論課件

藥物化學

(MedicinalChemistry)

藥物化學第一章緒論主要內(nèi)容藥物的化學結構藥物的名稱(通用名、化學名）藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物的體內(nèi)代謝過程構效關系、結構改造藥物的合成新藥設計及研究思路及發(fā)展方向藥物化學第一章緒論第一章緒論（Introduction）藥物化學的定義藥物化學的研究內(nèi)容藥物化學發(fā)展的動力藥物化學的起源與發(fā)展藥物的研究與開發(fā)藥物的命名藥物化學第一章緒論藥物化學的定義藥物的分類：天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）合成藥物基因工程藥物藥物的化學本質(zhì)：化學元素組成的化學品定義：它們是人類用來預防、診斷、治療疾病，或為了調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學品。藥物化學第一章緒論化學科學是闡明藥物內(nèi)在本質(zhì)的科學，生命科學（包括解剖學、生理學、生物學、藥理學、細胞學、遺傳學、免疫學等）是解釋藥物作用的理論及臨床應用基礎的科學。藥物化學就成為連接化學與生命科學，并使其融合為一體的交叉學科。藥物化學第一章緒論“藥物化學”是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質(zhì)、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學科，是藥學領域中重要的帶頭學科。---------彭司勛藥物化學進展藥物化學第一章緒論藥物化學的研究內(nèi)容研究化學藥物的化學結構特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀況。分子水平上解釋藥物及具有生理活性化合物的作用機理；闡明藥物與受體之間的相互作用；藥物進入體內(nèi)后的生物效應、毒副作用及藥物進入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化。研究藥物化學結構與生物活性間的關系4.

通過新化學實體（NCE）創(chuàng)制可用于臨床的新藥。藥物化學第一章緒論藥物化學發(fā)展的動力探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒的藥物新疾病的出現(xiàn)現(xiàn)有藥物耐藥性的增加藥物化學第一章緒論藥物化學的起源與發(fā)展19C初從阿片中提取了嗎啡，從古柯葉中提取了可卡因——提供了基礎19C中期有機化學的發(fā)展開始了從有機化合物中尋找活性物質(zhì)。1899年，阿司匹林的上市——形成的標志20C初-60年代飛速發(fā)展藥物化學第一章緒論藥物研究與開發(fā)傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式新化合物的設計及合成現(xiàn)有有機化合物體內(nèi)外動物模型進行進一步藥效學試驗進一步藥理學實驗對先導化合物進行結構修飾臨床試驗藥物今后發(fā)現(xiàn)新藥將趨向依據(jù)配體-受體模型研究的結構藥物化學第一章緒論新藥發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗性為主→理論指導下的藥物設計今后生物活性物質(zhì)與分子靶間的相互作用的生物化學途徑（配體——受體模型研究）20世紀90年代初組合化學21世紀經(jīng)驗式普篩→組合化學與合理設計相結合藥物化學第一章緒論藥物的命名通用名：不能取得專利及行政保護化學名商品名：藥物化學第一章緒論有固定名稱的芳雜環(huán)藥物化學第一章緒論藥物化學第一章緒論無固定名稱的稠合雜環(huán)可以選擇含有特定名稱的雜環(huán)作為母體基本環(huán)，并按其衍生物命名。[]中被并的母環(huán)用a、b……編號，對并環(huán)則用其自身的阿拉伯數(shù)目號碼，或不用編號，eg：苯藥物化學第一章緒論確定基本環(huán)的原則1.苯環(huán)與雜環(huán)并合時，含環(huán)數(shù)最多，有特定名稱的雜環(huán)為基本環(huán)，藥物化學第一章緒論2.所含的環(huán)比較大的組分為基本環(huán)藥物化學第一章緒論3.含雜原子數(shù)最多的組分藥物化學第一章緒論4.含雜原子種數(shù)最多的組分藥物化學第一章緒論5.含環(huán)數(shù)目最多的組分藥物化學第一章緒論6.含相同數(shù)目的同種雜原子并有同樣大小環(huán)時，則把稠合前雜原子編號較低者作為基本環(huán)。藥物化學第一章緒論7.當雜原子不止一種時，按O、S、Se、Te、N、P、As、Sb、Si……順序，選先行列出的雜原子含量最多的組分。藥物化學第一章緒論8.如果有一個雜原子占據(jù)了一個稠合位置，則稠合的兩個組分環(huán)都應當視作含有該雜原子來命名藥物化學第一章緒論稠環(huán)烴稠邊位置的表示方法1.母體各邊按原環(huán)系編號的順序，將各邊標以a\b\c\d……..2.取代部分根據(jù)原環(huán)系正常編號順序，將各原子標以1、2、3………3.命名時，將取代部分的數(shù)字列在前，母體部分字母列在后，數(shù)字和字母之間用“-”相連，并用[]括上，置于取代名稱和母體名稱之間。藥物化學第一章緒論4.稠合處的數(shù)字順序，按母體定位字母順序為準，方向相同時數(shù)字從小到大，相反時，則數(shù)字從大到小。5.稠合后環(huán)系另行編號藥物化學第一章緒論額外氫的標明方法當兩個或兩個以上具有最大數(shù)目非累積雙鍵的異構稠合母環(huán)可使用同一名稱，而此名稱又可以用標出一個或數(shù)個H原子（即額外氫）在式中所占位置的方法予以肯定時，則可以在名稱中注上一個位碼，位碼后附上斜體大寫H來標明額外氫，從而命名各異構體。藥物化學第一章緒論藥物化學第一章緒論稠環(huán)烴加氫化合物的命名1.部分不是芳香烴的稠環(huán)烴，可以看作是芳香環(huán)烴的加氫物來命名，并在名稱前面標出氫化的位次，必要時標記出幾氫化，即若干氫化某芳烴。2.當有選擇余地時，則將加氫原子給以盡可能低的編號藥物化學第一章緒論2.完全飽和的稠環(huán)烴，命名方法與部分飽和稠環(huán)烴相同。即當芳香母核已有特定名稱，就可以在芳香母核名稱前加若干“氫化”而完成命名。藥物化學第一章緒論四、稠環(huán)烴的編號1.結構不對稱的單環(huán)烴和有特定名稱的稠環(huán)烴均采用固定編號法，它們衍生的雜環(huán)，也沿用固定編號，編號一般自右上方第一個環(huán)最上方的自由角開始，按順時針進行，在可能情況下，給雜原子和額外氫以最小的編號，稠邊原子不編號。藥物化學第一章緒論2.稠環(huán)上C原子的編號稠邊上共用C原子的編號，按順時針的順序，取緊挨著前面的最高位次為它的位次，并分別用a，b標示。稠邊C原子的編號，也同樣要遵循最低系列編號的原則。藥物化學第一章緒論3.有些雜環(huán)是有特定名稱，那就用其特定名稱，沒有特定名稱的雜環(huán)，將其看作是碳環(huán)母核中C原子被雜原子置換后的衍生物來命名，用“雜”字作介詞。藥物化學第一章緒論第十三章新藥設計與開發(fā)第一節(jié)藥物作用的生物學基礎1）藥物作用的生物靶點2）藥物作用的體內(nèi)過程3）理化性質(zhì)對藥效的影響4）藥物立體結構對藥效的影響5）藥物受體相互作用藥物化學第一章緒論藥物的分類非特異性結構藥物：藥理作用受理化性質(zhì)影響特異性結構藥物：通過與受體生物大分子結合藥物化學第一章緒論藥物作用的生物靶點受體酶離子通道核酸其它藥物化學第一章緒論藥物作用的體內(nèi)過程藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的三個階段：藥劑相（PharmaceuticalPhase）藥物動力相（動力學時相）（PharmacokineticPhase）藥效相（藥效學時相）（PharmacodynemicPhase）藥物化學第一章緒論藥物作用過程的三個階段過程分類藥劑相藥物動力相藥效相發(fā)生的過程（藥物的變化）藥物的釋放吸收、分布、和消除（代謝和排泄）藥物－受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion藥物化學第一章緒論一、動力學時相藥物分子的化學結構→理化性質(zhì)→藥物動力學行為→吸收、分布、蛋白結合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝范疇：藥物從用藥部位經(jīng)隨機運行達到最終作用部位的全過程。藥物化學第一章緒論藥物的體內(nèi)過程藥物化學第一章緒論理化性質(zhì)對藥效的影響藥物的化學結構及由結構所決定的理化性質(zhì)：溶解度、分配系數(shù)、電離度、電子等排、官能團間距、和立體化學影響的過程：吸收、轉(zhuǎn)運最終影響藥效藥物化學第一章緒論藥物的吸收

藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥物吸收的影響藥物的解離度對藥物吸收的影響藥物化學第一章緒論藥物的分配系數(shù)對藥物吸收的影響分配系數(shù)P（Partitioncoefficient）：藥物的親脂性和親水性的相對大小主要取決于化學結構疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素；親水性：氨基、羧基、羥基如增加X，lgP增加4~

20倍；增加CH2，lgP增加2

~

4倍；引入OH，lgP下降5~

150倍。

藥物化學第一章緒論藥物的解離度對藥物吸收的影響藥物化學第一章緒論pH分配假說

（Handerson公式）藥物化學第一章緒論弱酸(堿)在不同pH值時分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91藥物化學第一章緒論結論弱酸外界pH低于pKa2個單位，則該藥99％為分子態(tài)，沉淀完全外界pH高于pKa2個單位，則該藥99％為離子態(tài)，溶解完全弱堿外界pH低于pKa2個單位，則該藥99％為離子態(tài)，溶解完全外界pH高于pKa2個單位，則該藥99％為分子態(tài)，沉淀完全藥物化學第一章緒論由Handerson公式得出的經(jīng)驗規(guī)律胃中pH為1~1.5，故多數(shù)弱酸性藥物（pKa3~7.5）在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）為弱酸，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收；腸道pH為7~8，故多數(shù)弱堿性藥物（pKa7.5~10）在腸道吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收；酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內(nèi)多以非離子型存在，故易吸收而產(chǎn)生全身作用；而季銨堿或兩性藥物，在胃腸道不易吸收，故一般作為胃腸道用藥或外用。藥物化學第一章緒論酸（堿）性藥物的生物活性與環(huán)境pH的關系藥物化學第一章緒論體液pH的影響生理情況下，細胞內(nèi)外液pH稍有差別，細胞內(nèi)液pH7.0，細胞外液pH7.4，因此弱酸性藥物在細胞外液解離增多，易導致自胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)運。弱堿性藥物則相反。臨床上有利用此性質(zhì)促使某些弱酸性藥物加速排泄。如巴比妥類藥物中毒，可口服NaHCO3

使血液和體液堿化，可加速巴比妥類由腦細胞向血漿轉(zhuǎn)運，進而自尿液排泄。藥物化學第一章緒論藥效學時相藥物-受體相互作用的化學本質(zhì)藥物化學第一章緒論藥物－受體相互作用的第一步是形成藥物－受體復合物，這一復合物可被藥物與受體之間形成的各種共價鍵、非共價鍵穩(wěn)定下來，然后才發(fā)揮作用。藥物化學第一章緒論內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy）激動劑：結合穩(wěn)定且具有較大的內(nèi)在活性拮抗劑：結合穩(wěn)定但沒有內(nèi)在活性部分激動劑：結合穩(wěn)定具有較小的內(nèi)在活性藥物化學第一章緒論影響藥效強弱的因素：一為內(nèi)在活性，二為受體數(shù)量。當受體數(shù)量減少，內(nèi)在活性較低的激動劑或部分激動劑的作用降低得更明顯。

藥物化學第一章緒論藥物與受體相互作用的立體效應立體因素光學異構（Opticalisomerism）幾何異構（Geometricisomerism）構象異構（Conformationalisomerism）藥物化學第一章緒論光學異構對藥理活性的影響

（Opticalisomerism）具有同等的活性強度活性強弱不同活性截然相反呈現(xiàn)不同類型的活性藥物化學第一章緒論幾何異構對藥理活性的影響

（Geometricisomerism）藥物化學第一章緒論構象異構對藥理活性的影響

（Conformationalisomerism）藥物化學第一章緒論藥物化學第一章緒論具有同等的活性強度返回藥物化學第一章緒論活性強弱不同返回藥物化學第一章緒論呈現(xiàn)不同類型的活性返回藥物化學第一章緒論第二節(jié)新藥開發(fā)的基本途徑與方法新藥創(chuàng)制的4個過程：生物靶點的選擇檢測系統(tǒng)的確定先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化藥物化學第一章緒論先導化合物

（Leadcompound）定義：通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化合物。缺點：藥效不強；特異性不高；藥代動力學性質(zhì)不合理；毒性較大。優(yōu)化（Leadoptimization）：對先導化合物進一步的結構修飾和改造。藥物化學第一章緒論先導化合物的發(fā)現(xiàn)隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物中獲得由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)（即通過藥物代謝研究得到）以現(xiàn)有突破性藥物為先導化合物由組合化學和高通量篩選產(chǎn)生基于生物大分子結構和作用機理設計藥物化學第一章緒論先導化合物優(yōu)化的一般方法生物電子等排體法前藥設計軟藥設計藥物化學第一章緒論隨機篩選與意外發(fā)現(xiàn)返回藥物化學第一章緒論返回藥物化學第一章緒論天然產(chǎn)物中獲得返回藥物化學第一章緒論由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)返回藥物化學第一章緒論基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)返回藥物化學第一章緒論生物電子等排

（Bioisosterism）定義： 凡具有相似的物理和化學性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團都稱為“生物電子等排體”。藥物化學第一章緒論經(jīng)典的電子等排體一價等排體二價等排體三價等排體四價等排體環(huán)內(nèi)相當體-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3-O-,-S-,-NH--CH2-,-Se--Te--CH=,-N=-P=,-As=-Sb==C==N+=-O-,-S-,-NH--CH2--CH=CH-藥物化學第一章緒論非經(jīng)典的電子等排體可替代基團：-O-,-S-,-NH-,-CH2-,-CH=CH-環(huán)與非環(huán)替