TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管培訓(xùn)課件

美國(guó)GMP，中國(guó)2010修訂GMP，國(guó)際規(guī)范

時(shí)間事件1963USAFDAGMPs1978USAcGMPModernization（現(xiàn)代化）:21CFR211.671992

UnitedStatesvs.BarrLabs美國(guó)BarrLabs公司案例1993USAFDAMid-AtlanticInspectionGuide:CleaningValidation1993USAFDAGuideForInspections:CleaningValidation1996UnitedStatesPharmacopeia(USP)<643>CompendialTOCwater

specificationUSP<643>提出TOC水的規(guī)范1TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025時(shí)間事件1999EuropeanAPICGuidetoCleaningValidationatAPIPlants歐洲/APIC：原料藥工廠清潔驗(yàn)證指南2000ICHQ7:ProcessValidation(InternationalConferenceonHarmonization)過程驗(yàn)證（國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)）2004USAFDAcGMPsforthe21stCentury2010中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百四十三條：清潔驗(yàn)證2011USAFDA,GuidanceforIndustry,ProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices行業(yè)指南，過程驗(yàn)證：通用原理與規(guī)程美國(guó)GMP，中國(guó)2010修訂GMP，國(guó)際規(guī)范

2TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025現(xiàn)行的CV規(guī)范：CFR211.67制造設(shè)備的清潔“在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)，設(shè)備和器具必須按照官方或其他已制定的規(guī)范進(jìn)行清潔、維護(hù)和消毒，以防止那些能改變藥物產(chǎn)品的安全、特性、濃度、質(zhì)量、純度的故障或污染?！?TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025基于HPLC的清潔有效性要點(diǎn)

1993年，F(xiàn)DA對(duì)HPLC的CV的要求清潔程序

HPLC對(duì)化合物有特異性特殊化合物的限度必須已制定對(duì)棉簽擦拭和漂洗，有不同的限度。每個(gè)限度必須基于可接受的科學(xué)推理，不能使用水的質(zhì)量或普通的規(guī)范作為限度實(shí)驗(yàn)“已經(jīng)達(dá)到清潔”=實(shí)驗(yàn)“產(chǎn)品的質(zhì)量”4TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025“新的”

改進(jìn)的驗(yàn)證2011年1月質(zhì)量是“被設(shè)計(jì)”到產(chǎn)品中去基于終端程序檢測(cè)，質(zhì)量不能保證過程的每一步都應(yīng)該被控制過程的理解超越實(shí)驗(yàn)臺(tái)連續(xù)的過程確認(rèn)最壞情形假設(shè)（Worstcaseconditions）？要點(diǎn)5TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025cGMP’sCurrentGoodMfgPractices制藥工業(yè)FDA合規(guī)

PDAISPEAPICIndustryOrganizations

行業(yè)組織StandardsOrganizations

標(biāo)準(zhǔn)組織USP,JPChP,FP,DAB,ASTMFDAUSPICHGuidanceOrganizations指導(dǎo)性組織HealthCanada,WHO,USFDA,EU/EMEA,ChineseFDARegulators執(zhí)法人FDA’s483’sGuidetoInspections483檢查指南法規(guī)制藥制度框架Uncertainty不確定性=Risk風(fēng)險(xiǎn)(Overcompensate懲罰性賠償)執(zhí)法人中,美,歐,印度,或日本6TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025企業(yè)的總體情況企業(yè)的質(zhì)量管理體系人員廠房、設(shè)施和設(shè)備文件生產(chǎn)質(zhì)量控制發(fā)運(yùn)、投訴和召回自檢藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)資料要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局7TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/20254.廠房、設(shè)施和設(shè)備4.1廠房4.1.1空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡(jiǎn)要描述4.1.2水系統(tǒng)的簡(jiǎn)要描述水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況及示意圖4.1.3水系統(tǒng)的簡(jiǎn)要描述4.2設(shè)備4.2.1列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備4.2.2清洗和消毒簡(jiǎn)述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗(yàn)證情況4.2.3與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)簡(jiǎn)述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)第系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、使用驗(yàn)證情況藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)資料要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局8TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法、使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。第五章

設(shè)

備

第四節(jié)

使用和清潔《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》9TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第九十三條衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識(shí)，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。第九十五條在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第五章

設(shè)

備

第五節(jié)

校準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》10TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第五章

設(shè)

備

第六節(jié)

制藥用水《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》在舊版GMP第四章第三十四條基礎(chǔ)上修改而成。原文為：注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、

65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。11TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。第七章

確認(rèn)與驗(yàn)證

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》DQ、IQ、OQ、PQ之后，需要工藝驗(yàn)證12TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。清潔驗(yàn)證本條為新增。新版GMP明確規(guī)定清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，并明確了清潔方法驗(yàn)證的目的、內(nèi)容。將清潔方法納入驗(yàn)證范圍，說明藥品監(jiān)督管理部門更加重視清潔工作的過程、環(huán)節(jié)和結(jié)果。歐盟GMP對(duì)清潔驗(yàn)證的解釋是有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程一定能使設(shè)備符合藥品生產(chǎn)要求的試驗(yàn)及相關(guān)活動(dòng)。為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定產(chǎn)品殘留，合理地確定產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第七章

確認(rèn)與驗(yàn)證

13TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第七章

確認(rèn)與驗(yàn)證

14TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第七章

確認(rèn)與驗(yàn)證

第一百四十九條為新增。本條規(guī)定藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的確認(rèn)要以驗(yàn)證的結(jié)果為依據(jù)。新版GMP對(duì)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的解釋如下：

工藝規(guī)程：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。

操作規(guī)程：經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件，也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

15TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)；

（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第七章

生產(chǎn)管理第一節(jié)

原

則

不是一定要用擦拭取樣法必要時(shí)，需要用擦拭取樣法擦拭的棉簽等工具，不能掉渣16TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：

（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：

1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

2.取樣操作規(guī)程和記錄；

3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；

4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書；

5.必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；

6.必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；

7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。

（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況；

（三）宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）；

（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十章

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

17TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；

（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；

2.取樣方法；

3.所用器具；

4.樣品量；

5.分樣的方法；

6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；

7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)；

8.取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；

9.貯存條件；

10.取樣器具的清潔方法和貯存要求?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十章

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

18TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025

（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；

（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；

（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；

（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第十章

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

19TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/202520TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025口服固體制劑

OralSolidDosageForms原料藥API，ActivePharmaceuticalIngredients無菌藥品SterileProducts清潔的要求從低到高清潔驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》21TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證22TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證23TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證專屬性分析方法（如HPLC），是否對(duì)單獨(dú)清潔劑殘留測(cè)定？非專屬性分析方法（如TOC），直接將清潔劑歸為目標(biāo)化合物，無需單獨(dú)測(cè)定。24TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證25TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證考慮活性成分的含量下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量要轉(zhuǎn)化到活性成分26TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證不考慮活性成分的含量，只看下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量27TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證28TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證TOC是清潔驗(yàn)證非常適用的監(jiān)控方法靈敏度高快速非專屬聰明的設(shè)計(jì)：TOC直接作為清潔驗(yàn)證的分析方法免去其他分析方法的工作，如HPLC分析方法與監(jiān)控方法，合二為一29TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證30TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證淋洗水法的限值最后一次洗水中的a殘留總量31TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證32TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑

—7.3清潔驗(yàn)證33TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》口服固體制劑—7.3清潔驗(yàn)證淋洗水法的限值最后一次洗水中的A殘留總量34TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025原料藥API─12.4清潔驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》35TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025原料藥API─12.4清潔驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》36TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025原料藥API─12.4清潔驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》37TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025原料藥API─12.4清潔驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》HPLC可以考慮更換溶劑，TOC不可以TOC的溶劑一定是水38TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025原料藥API─清潔驗(yàn)證檢測(cè)經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法常見方法：高效液相色譜HPLC薄層色譜TLC總有機(jī)碳（TOC）紫外分光光度（UV）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》39TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025無菌藥品─13清潔與消毒《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》40TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025三步消毒法第一步：清潔第二步：消毒第三步：清除殘留清潔驗(yàn)證消毒驗(yàn)證《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品─13清潔與消毒41TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025分析方法的驗(yàn)證42TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025分析方法的驗(yàn)證只有在分析方法是可靠的和可重復(fù)的時(shí)，驗(yàn)證才可通過USP<1226>與ICHQ2（R1）闡述了分析方法驗(yàn)證程序驗(yàn)證USP<1226>ICHQ2(R1)質(zhì)量控制檢查樣品系統(tǒng)適用性試驗(yàn)分析方法驗(yàn)證分析儀器驗(yàn)證43TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025ICHQ2（R1）中分析方法的驗(yàn)證要點(diǎn)專屬性（%碳）線性度－5點(diǎn)范圍－最高和最低值之間的濃度覆蓋域準(zhǔn)確度（總有機(jī)碳）精確度－%RSD百分標(biāo)準(zhǔn)偏差最低檢測(cè)限（LOD）、最低定量限（LOQ）可靠性－在不同的使用條件44TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025分析方法專屬性–HPLC，IMS非專屬性–TOC，電導(dǎo)率，pH45TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025專屬性-分析方法的驗(yàn)證中的要點(diǎn)

專屬性–“專屬性是能非常準(zhǔn)確地確定所存在的被測(cè)物質(zhì)”–ICHQ2(R1)如能對(duì)目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確的定量檢測(cè)–有機(jī)碳，就顯示出這分析方法對(duì)有機(jī)碳具有專屬性。這可通過檢測(cè)具有代表性的一些有機(jī)物，可選一些含有除碳、氫、氧以外元素的有機(jī)物。比如，含有氯、硫、氮或磷的有機(jī)物。46TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025GE全面支持方法驗(yàn)證

－專屬性與耐用性測(cè)試甲醇煙酰胺鄰苯二甲酸氫鉀47TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025

您已經(jīng)驗(yàn)證了分析方法，取樣過程─

現(xiàn)在您如何“確認(rèn)”清潔過程？48TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025讓我們看一下使用TOC方法優(yōu)化清潔過程的案例研究口服固體制劑OSD生產(chǎn)廠使用三種形式的TOC檢測(cè)（實(shí)驗(yàn)室、at-line、與on-line），希望您幫助確定清潔過程中的高風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)會(huì)與轉(zhuǎn)換（變化）到連續(xù)的確認(rèn)過程……49TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025這是工藝過程原料藥加入IBC，粒內(nèi)初混潤(rùn)滑滾筒壓實(shí)粒外添加，混合與潤(rùn)滑最后混合壓片成粒包衣50TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025這是整個(gè)工藝的限度…1.0ppmCTOC值51TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025這是他們的TOC數(shù)據(jù)…1.0ppmC磨碎顆?；?/p>

&混合高低雜質(zhì)的連續(xù)性=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值壓片成粒包衣52TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025優(yōu)化的區(qū)域？1.0ppmC看這里，問為什么？磨碎壓片顆?；?/p>

&混合成粒包衣=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值53TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025優(yōu)化的區(qū)域？1.0ppmC看這里，問為什么？磨碎壓片顆?；?/p>

&混合成粒包衣=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值不在這里!!!!54TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025風(fēng)險(xiǎn)的可能在哪里？1.0ppmC磨碎顆?；?/p>

&混合高低雜質(zhì)的連續(xù)性=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值壓片成粒包衣55TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/20251.0ppmC磨碎壓片顆粒化

&混合成粒包衣=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值風(fēng)險(xiǎn)的可能在哪里？高低雜質(zhì)的連續(xù)性56TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/20251.0ppmC你應(yīng)該質(zhì)疑…磨碎壓片顆?；?/p>

&混合成粒包衣=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值高低雜質(zhì)的連續(xù)性57TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/20251.0ppmC殘余物是什么？溶解性的問題？清潔的問題？關(guān)鍵的工藝？我們能改進(jìn)嗎？高低雜質(zhì)的連續(xù)性磨碎顆粒化

&混合=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值壓片成粒包衣你應(yīng)該質(zhì)疑…58TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以改進(jìn)……工藝潛在的風(fēng)險(xiǎn)模式對(duì)病人的潛在風(fēng)險(xiǎn)（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生幾率可探測(cè)性PIRN磨碎顆?；?混合壓片切段包衣PIRN=產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險(xiǎn)分值Product/ProcessImpactRiskNumber59TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025風(fēng)險(xiǎn)分析…1.0ppmC磨碎壓片顆粒化

&混合成粒包衣=TOC擦拭結(jié)果=TOC淋洗結(jié)果TOC值高低雜質(zhì)的連續(xù)性60TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以改進(jìn)……工藝潛在的風(fēng)險(xiǎn)模式對(duì)病人的潛在風(fēng)險(xiǎn)（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生性可探測(cè)性PIRN磨碎不徹底的清洗潛在的夾帶基于TOC擦拭與淋洗，不易于發(fā)生顆?；?混合不徹底的清洗高的潛在夾帶，小的零件與所用的有機(jī)物TOC擦拭與淋洗法之間有偏差壓片不徹底的清洗很關(guān)鍵的過程，小的零件，難于清洗中等的TOC值切段不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低目視檢測(cè)應(yīng)該足夠手動(dòng)清潔過程包衣不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低自動(dòng)清洗過程PIRN=產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險(xiǎn)分值Product/ProcessImpactRiskNumber61TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)－失敗的后果10–極高:Predictedtocausesevereimpacttoquality,processorproduct7–高:Predictedtocausesignificantimpacttoquality,processorproduct(Scheduleslip,significantdowntime)3–中等:Predictedtocauseminorimpacttoquality,processorproduct(Nonsystemfailure,sampleerror)1–低:Predictedtohavenoimpacttoquality,processorproduct(eventoralarm)引用自:Dr.GaryHarbour,Pfizer輝瑞62TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025發(fā)生性－失敗的可能性10–常規(guī)性失敗:TOCsamplingprocessfailures(OOS)areexpectedtohappenregularlyataspecificcleaningprocess.7–重復(fù)性失敗:TOCsamplingprocessfailures(OOS)areexpectedtohappenwithalowfrequencyoffailure.3–偶爾失敗:Thereareoccasionalfailures(OOS)atrandompointsofuseoncleaningprocessthathappeninfrequently.1–不易失敗:OOSunlikelytohappenduringverification.引用自:Dr.GaryHarbour,Pfizer輝瑞63TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025可探測(cè)性標(biāo)準(zhǔn)－發(fā)現(xiàn)失敗的能力10–通常不被發(fā)現(xiàn):ATOCOOSisverylikelytobeoverlookedornotdetected.7–容易不被發(fā)現(xiàn):ATOCfailure(OOS)maybeoverlookedduetofrequencyofchecks.3–常規(guī)被發(fā)現(xiàn):ATOCfailure(OOS)ismostlikelydetectedwithroutine.1–總是被發(fā)現(xiàn):ATOCfailure(OOS)orsystembreachwillbedetectedinallcases.引用自:Dr.GaryHarbour,Pfizer輝瑞64TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以改進(jìn)……工藝潛在的風(fēng)險(xiǎn)模式對(duì)病人的潛在風(fēng)險(xiǎn)（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生性可探測(cè)性PIRN磨碎不徹底的清洗潛在的夾帶基于TOC擦拭與淋洗，不易于發(fā)生3319顆?；?混合不徹底的清洗高的潛在夾帶，小的零件與所用的有機(jī)物TOC擦拭與淋洗法之間有偏差737147壓片不徹底的清洗很關(guān)鍵的過程，小的零件，難于清洗中等的TOC值103390切段不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低目視檢測(cè)應(yīng)該足夠手動(dòng)清潔過程1111包衣不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低自動(dòng)清洗過程3319PIRN=產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險(xiǎn)分值Product/ProcessImpactRiskNumber65TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管1/22/2025工藝潛在的風(fēng)險(xiǎn)模式對(duì)病人的潛在風(fēng)險(xiǎn)（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生性可探測(cè)性PIRN磨碎不徹底的清洗潛在的夾帶基于TOC擦拭與淋洗，不易于發(fā)生3319顆?；?混合不徹底的清洗高的潛在夾帶，小的零件與所用的有機(jī)物TOC擦拭與淋洗法之間有偏差737147壓片不徹底的清洗很關(guān)鍵的過程，小的零件，難于清洗中等的TOC值103390切段不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低目視檢測(cè)應(yīng)該足夠手動(dòng)清潔過程1111包衣不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低自動(dòng)清洗過程3319把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以改進(jìn)……PIRN=產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險(xiǎn)分值Product/ProcessImpactRiskNumber66TOC應(yīng)用于制