T綜合征醫(yī)學(xué)培訓(xùn)課件

Turner綜合征

(TurnerSyndrome,TS)先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，Turner在1938年首先描述，也稱Turner綜合征。全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體部分或完全缺失所致。唯一的出生后能存活的完全單體病人。最常見的人類染色體異常疾病之一。發(fā)生率為新生嬰兒的10.7/10萬或女嬰的22.2/10萬UlrichO.AmJHumGenet,1949,1:179TurnerHH.Endocrinology,1938,23:566-5741T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025病因單一的X染色體來自母親，失去的X染色體由父親的精母細(xì)胞性染色體不分離造成。在某些條件下，細(xì)胞中的染色體組可發(fā)生數(shù)量或結(jié)構(gòu)上的改變，這種改變稱染色體異常2T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Lyon假說認(rèn)為46，XX中的一條X染色體失活TS患者表型不是X單體造成的（45，XO缺失的是失活的X），這也是45，XO能存活的原因。但失活的X染色體并非所有的基因都失活，擬常染色體區(qū)（PARpseudoautosomalregion）的基因并不失活，這些未失活的基因在性腺發(fā)育的調(diào)控中可能發(fā)揮著作用。如果基因的數(shù)量有了改變，則基因的產(chǎn)物（如酶、肽鏈等）的量也隨之發(fā)生相應(yīng)改變，即產(chǎn)生基因的劑量效應(yīng)，因而X染色體數(shù)目減少、缺失、結(jié)構(gòu)異常都將由于基因的單倍劑量而導(dǎo)致女性性征的異常。3T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征的核型X單體型45,X占55%左右，臨床表現(xiàn)較典型。嵌合型45,X/46,XX；45,X/47,XXX等。

約占本征的25%，易存活，癥狀亦較輕。X染色體短臂或長(zhǎng)臂缺失46,X,del(Xp)或

46,X,del(Xq)等X染色體長(zhǎng)臂或X短臂等臂46,X,i(Xq)或46,X,i(Xp)環(huán)狀X染色體46,X,r(X)標(biāo)記染色體46,X,mar4T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025分子基礎(chǔ)X染色體不同的位點(diǎn)異?？梢詫?dǎo)致不同的體征，即表現(xiàn)為不完全性TS控制身高的基因位于X染色體短臂上，具體定位于p21的矮小身材同源框（SHOX（shortstaturehomeobox）基因(位于Xp及Y)Xq13～Xq26決定TS的體征Xp11、Xq近端和Xq遠(yuǎn)端片段決定性腺發(fā)育和功能Xq末端是端粒（telomere）存在的區(qū)域:Xq末端的缺失與重組與該類型患者繼發(fā)性閉經(jīng)存在密切關(guān)系，可能是卵巢早衰的特異性基因區(qū)段。5T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征的臨床特征生長(zhǎng)落后

出生身長(zhǎng)/體重落后，2～3歲生長(zhǎng)顯著緩慢，青春期落后明顯，骨成熟和骨骺融合延遲，成年身高平均身高143cm(133～153cm)。性發(fā)育不良

外生殖器嬰兒型,卵巢組織為條束狀纖維替代6T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025特殊的軀體的體征

皮膚色素痣、頸短、后發(fā)際低、肘外翻、頸蹼、盾形胸、乳距寬等乳頭間距大、乳房及乳頭均不發(fā)育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌紋通關(guān)手、下肢淋巴水腫、腎發(fā)育畸形、主動(dòng)脈弓狹窄等。智力發(fā)育程度不一，壽命與正常人相同。7T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025TS患兒的臨床表現(xiàn)亦不一致，即TS核型與表型之間存在依賴性8T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/20259T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025手水腫頸蹼后發(fā)際低

盾形胸/乳間距寬肘外翻色素痣多10T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/20254/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圓小下頜高腭弓膝外翻11T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征的生長(zhǎng)特征生長(zhǎng)時(shí)期

生長(zhǎng)障礙宮內(nèi)

宮內(nèi)發(fā)育遲緩出生時(shí)

平均身長(zhǎng)<48cm嬰兒期3～10th百分位兒童期3rd百分位，緩慢生長(zhǎng)青春期<3rd百分位，無生長(zhǎng)高峰成人期

自然平均身高143cm12T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025253例中國(guó)Turner綜合征患者的自然生長(zhǎng)曲線中華兒科雜志2001；39：141~144.13T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025生長(zhǎng)落后的機(jī)制

Turner綜合征患兒生長(zhǎng)落后的具體機(jī)制不清生長(zhǎng)激素（GH）分泌異常。

關(guān)于Turner綜合征患兒的GH分泌情況存在著爭(zhēng)議

SHOX基因缺陷：與性腺發(fā)育不良和矮身材有關(guān)。14T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征患者GH分泌狀況19例TS患者生長(zhǎng)激素水平(可樂定/精氨酸)GH完全缺乏9例部分缺乏8例正常2例26例TS患者復(fù)合刺激試驗(yàn)

GH分泌低下12例江靜，等。實(shí)用兒科臨床雜志1997；12：365~367.寧聰，等。中華兒科雜志1995；33：165~167.15T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025SHOX(shortstaturehomeobox-containinggene)位于Xp22，Yp11.3含7個(gè)Ex(外現(xiàn)子)，表達(dá)SHOXa(292aa)/SHOXb(225aa)表達(dá)與染色體失活無關(guān)與骨生長(zhǎng)和成熟有關(guān)

胚胎期在肢體、咽弓及下頜、耳高表達(dá)—與胚胎生長(zhǎng)有關(guān)

骨纖維母細(xì)胞表達(dá)最多—與生后生長(zhǎng)有關(guān)SHOX缺陷：發(fā)生率0.03～6%，為ISS重要病因SHOX與Turner

生長(zhǎng)落后

骨骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、頸短等。OgataT.JPediatrEndocrinolMetab.2002;15Suppl5:1289-94.16T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025性腺發(fā)育女性完整的有功能的兩條X染色體是維持女性性腺發(fā)育及正常卵巢功能所必須的。正常胚胎：孕18周時(shí)，已經(jīng)有卵原細(xì)胞；孕20周時(shí)，始基卵泡開始形成；孕26周時(shí)，竇前卵泡和竇狀卵泡形成。

但在Turner綜合征，只能見到少許的卵原細(xì)胞。進(jìn)入青春期后，由于沒有卵泡發(fā)育，不能產(chǎn)生性激素，從而導(dǎo)致原發(fā)閉經(jīng)或第二性征發(fā)育不全，并不會(huì)有青春期生長(zhǎng)突增。ReynaudK.FertilSteril.2004;81(4):1112-9.17T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025若患兒不具有兩條完整的正常染色體，不論其X染色體的長(zhǎng)臂還是短臂結(jié)構(gòu)異常，或X染色體數(shù)目上有增減，患者均不能保證正常的身高。分子遺傳學(xué)研究：

卵巢功能基因定位于Xp11及Xq27-qter

體征的基因定位于整個(gè)Xp及Xq21-26。18T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025性腺發(fā)育不全的臨床表現(xiàn)青春期：第二性征發(fā)育不全、原發(fā)性閉經(jīng)。成人期：不孕、不育。但是，30%的患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)的性發(fā)育

2～5%出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng)部分尚有生育能力。

19T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征的其他臨床表現(xiàn)35%的患者伴心臟畸形，最常見的畸形為二葉式主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈縮窄。25%的患者有腎臟畸形，如馬蹄腎以及腎臟結(jié)構(gòu)異常等。10～25%有脊柱側(cè)凸。代謝綜合征亦較為常見。大部分患兒智能發(fā)育正常，有時(shí)可伴有不同程度智力低下。

20T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025thorax

胸膛metacarpal掌骨constriction縊痕aorta大動(dòng)脈rudimentary不發(fā)育的gonadalstreak性索menstruation月經(jīng)21T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征就診原因矮身材

Turner綜合征青春前期，突出的表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。性發(fā)育延遲或原發(fā)閉經(jīng)成人：不孕、不育先天畸形：心臟畸形、腎臟畸形等。

22T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025特納綜合征診斷

1、生長(zhǎng)緩慢，骨齡落后；

2、身高在正常女性生長(zhǎng)曲線的第5百分位以下。

3、性幼稚：B超多為始基子宮、卵巢呈條索狀；

4、染色體核型為45XO，或嵌合型；

5、部分病人GH水平低。23T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征治療目標(biāo)增加終身高矯正軀體畸形誘導(dǎo)第二性征發(fā)育并模擬人工月經(jīng)周期24T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Turner綜合征的治療生長(zhǎng)激素聯(lián)合應(yīng)用rhGH和雄激素雌激素25T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025生長(zhǎng)激素影響GH治療效果的主要因素是GH的劑量以及雌激素治療前GH的治療時(shí)間。TS患兒對(duì)GH的治療反應(yīng)呈劑量反應(yīng)曲線，劑量越大，治療效果越好。推薦劑量為0.15-0.2IU/(kg·d)。一般認(rèn)為在患兒的身高位于正常女性生長(zhǎng)曲線的第5百分位數(shù)以下時(shí)，即應(yīng)開始GH的治療，甚至可在2歲時(shí)開始治療。GH治療可持續(xù)到生長(zhǎng)速率<2cm/y,或BA超過15y。早期足量應(yīng)用GH可以使TS患兒達(dá)到正常身高范圍26T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025一項(xiàng)對(duì)68例2-11歲患兒的研究表明，GH治療劑量為0.27IU/Kg.d時(shí)，促生長(zhǎng)作用明顯優(yōu)于小劑量的0.1IU/Kg.d

SasTC1,

deMuinckKeizer-SchramaSM,

StijnenT,

JansenM,

OttenBJ.etal.NormalizationofheightingirlswithTurnersyndromeafterlong-termgrowthhormonetreatment:resultsofarandomizeddose-responsetrial.JClinEndocrinolMetab.

1999

Dec;84(12):4607-12.27T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Figure1.

Individualheightsatthestartofthestudy(○)andafter7yrofGHtreatment(?)ingroupsA,B,andC,respectively.Twelvegirlshadcompletedthetrialduringthe7-yrstudyperiod(?).ReferencecurvesforhealthyDutchgirls(3rd,10th,50th,90th,and97thpercentiles)andforuntreatedgirlswithTS(NorthEuropeanreferences;3rd,50th,and97thpercentiles)aregiven.28T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Figure2.

Height

sd-scoreforCAduring7yrofGHtreatmentforgroupsA(n=22),B(n=22),andC(n=21),respectively.

Top,HeightcomparedtoreferencesforNorthEuropeangirlswithTS.

Bottom,HeightcomparedtoreferencesforhealthyDutchgirls.29T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025Figure3.

ThemostrecentheightofeachsubjectcompletingGHtreatmentrelativetoeachsubject’smodifiedprojectedadultheightforgroupsA(n=10),B(n=10),andC(n=12),respectively.Meanincrementinheight(incm)relativetomodifiedprojectedadultheightisindicated.30T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025生長(zhǎng)激素治療的副作用目前尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用。有報(bào)道GH治療可出現(xiàn)因顱內(nèi)壓增高引起的頭痛、嘔吐，水腫，胰島素抵抗等，但發(fā)生率均低。長(zhǎng)期的GH治療對(duì)心血管系統(tǒng)，對(duì)脂質(zhì)、碳水化合物代謝無明顯影響。GH治療時(shí)，空腹及餐后胰島素水平升高，停止使用GH后恢復(fù)正常。在治療過程中出現(xiàn)一過性肝功能異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶一過性升高。GH治療不會(huì)引起色素痣的增多及增大。31T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025聯(lián)合應(yīng)用rhGH和雄激素單獨(dú)應(yīng)用雄激素并不能提高最終成人身高。短期聯(lián)合應(yīng)用GH和雄激素比單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種藥物都能更好地促進(jìn)生長(zhǎng)。聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)在于：在治療的最初幾年可以加快生長(zhǎng)，因此在兒童期可以較大限度地使身高達(dá)到正常范圍在青春期聯(lián)合用藥，可以達(dá)到更高的身高。32T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025多中心的前瞻性研究表明，單用GH治療組，治療后平均身高為（150.4±5.5）cm;高于預(yù)期身高（8.4±4.5)cm，而聯(lián)合應(yīng)用GH和氧雄龍（oxandrolone）組，治療后平均身高為（152.1±5.9cm）高于預(yù)期身（10.3±4.7)cm）對(duì)照組的平均身高僅（150.4±5.5）RosenfeldRG1,

AttieKM,

FraneJ,

BraselJA,

BursteinS,etal.GrowthhormonetherapyofTurner'ssyndrome:beneficialeffectonadultheight.JPediatr.

1998Feb;132(2):319-24.33T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025氧雄龍（oxandrolone）是一種獨(dú)特的蛋白同化類固醇激素，不能芳香化成雌激素類物質(zhì)（雌激素可以促進(jìn)骨骺愈合，使生長(zhǎng)停止）。氧雄龍的劑量為0.05mg/(kg·d)，副作用較小，骨齡增長(zhǎng)每年1.04歲。用氧雄龍治療的過程中，應(yīng)注意潛在的副作用，如陰蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受等。聯(lián)合應(yīng)用的雄激素-oxandrolone

34T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025用藥原則9~12歲以下的患兒，開始可單獨(dú)應(yīng)用GH治療，劑量為0.15U/(kg·d)，每3~6個(gè)月監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況，若反應(yīng)欠佳，可增加GH劑量。9~12歲以上的患兒或者8歲以上開始治療的患兒，若身高仍低于正常女性生長(zhǎng)曲線的第5百分位數(shù)，可考慮給予氧雄龍和GH聯(lián)合應(yīng)用。8歲以下的患兒避免應(yīng)用氧雄龍。35T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025雌激素縱向研究表明，炔雌醇治療可以增加GH脈沖幅度。橫斷面研究表明，TS患者的GH分泌與是否有自發(fā)性性發(fā)育或是否用雌激素治療無關(guān)。多變量分析表明雌激素治療前GH的治療時(shí)間是影響身高的重要因素。沒有證據(jù)表明，在誘導(dǎo)青春期發(fā)育前，對(duì)任何年齡的患兒應(yīng)用所謂促生長(zhǎng)劑量（小劑量）的雌激素是有利的。36T綜合征醫(yī)學(xué)1/22/2025雌激素應(yīng)用時(shí)間TS患兒13歲(BA>11y)可開始雌激素替代治療，模仿正常的性發(fā)育過程，促進(jìn)乳房的發(fā)育和女性體征的形成。分兩步，首先誘導(dǎo)青春期第二性征發(fā)育，其后做人工月經(jīng)周期治療。一般講，開始雌激素治療后，仍可繼續(xù)生長(zhǎng)18~24月。在優(yōu)先考慮生長(zhǎng)的前提下，雌激素應(yīng)晚用。若12~13歲后，仍有明顯的身高缺陷，雌激素的治療應(yīng)延后進(jìn)行。但是過晚使用雌激素會(huì)引起相應(yīng)的的心理社會(huì)問題。因此，開始應(yīng)用雌激素時(shí)應(yīng)盡可能地保證身高的增長(zhǎng)和第二性征的發(fā)育。37T綜合征醫(yī)學(xué)1/22