醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)課件-生存分析第十七章資料講解

第十七章生存分析

(SurvivalAnalysis)

隨訪研究及統(tǒng)計分析第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室孟虹1/22/20251醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)本章內(nèi)容第一節(jié)生存分析的基本概念第二節(jié)生存率的估計與生存曲線*第三節(jié)生存曲線的Log-rank檢驗第四節(jié)COX比例風(fēng)險回歸模型*第五節(jié)壽命表(不講)*要求掌握概念、方法、用途。1/22/20252醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)概述臨床上療效、預(yù)后的評價常用疾病的結(jié)局指標(biāo)：如有效率、治愈率、死亡率比較。對于短期內(nèi)能明確治療效果的疾病是適用的。但對于遠(yuǎn)期療效，上述指標(biāo)的評價不全面。1/22/20253醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例

某病的療效比較

治愈率(%)平均治愈時間(月)甲藥8020乙藥8112療效除了應(yīng)評價“結(jié)局”的好壞，結(jié)局所經(jīng)歷時間長短也是評價療效重要的指標(biāo)。1/22/20254醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)隨訪研究隨訪研究(follow-upstudy)是醫(yī)學(xué)中常用前瞻性研究.例:兩種方法腎移植病人術(shù)后腎的生存時間和結(jié)局(生存率)比較.例:不同方法對某病人(癌癥、反復(fù)發(fā)作疾?。┥鏁r間(緩解時間)與結(jié)局(生存率)比較.該類數(shù)據(jù)通過隨訪得到，稱為隨訪資料。1/22/20256醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)隨訪研究資料

當(dāng)研究事件（y）的結(jié)局是兩分類數(shù)據(jù)(發(fā)生，不發(fā)生)，并且結(jié)局與時間（t）有關(guān)，如同時收集事件發(fā)生的時間（t），該類數(shù)據(jù)稱為隨訪資料，分析該數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法用生存分析。生存分析是將“結(jié)局”與“時間”兩個因素結(jié)合一起研究的統(tǒng)計分析方法。1/22/20257醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)一、隨訪數(shù)據(jù)概念

1.分析的變量（y）

1）結(jié)局事件：指結(jié)局出現(xiàn)的特征，如疾病的死亡、復(fù)發(fā)、發(fā)生(

y=1或0)。2）時間間隔變量記為（t）t=結(jié)局事件出現(xiàn)日期－事件的起始日期（起始日期可規(guī)定:如診斷、用藥、手術(shù)日期等）,t的單位：可用年、月、周表示第一節(jié)生存分析的基本概念1/22/20258醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)2.截尾數(shù)據(jù)觀察過程中個體因其他原因未觀察到明確的結(jié)局，稱為截尾或刪失數(shù)據(jù)（

censoreddata）。截尾原因有：①失訪，②退出研究，如其他原因死亡。③研究時間結(jié)束，未出現(xiàn)結(jié)局事件。截尾值（censoredvalue）：時間（t）=截尾事件日期－起始事件日期記為t+。（例：10+月）1/22/20259醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)3.生存數(shù)據(jù)的特點1）完全數(shù)據(jù)：研究對象在規(guī)定研究期間提供確切的“時間和結(jié)局”。2）截尾數(shù)據(jù)(t+)：截尾數(shù)據(jù)雖然提供的信息不完全，但提供了部分信息，如t=10+年＞9年。3）生存數(shù)據(jù)的結(jié)果變量（Y）有兩個：時間（t）值，t＞0結(jié)局狀態(tài)（y）=“如死亡或截尾值”1/22/202510醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)二資料的收集（一）隨訪研究設(shè)計1.明確研究對象的起始事件時間，如手術(shù)日期等。2.明確結(jié)局事件：如死亡或復(fù)發(fā)。3.明確研究跨度時間：如2000年至2005年結(jié)束。4.記錄個體影響結(jié)果（y）的其他自變量。1/22/202511醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例：收集生存數(shù)據(jù)和影響預(yù)后的因素。

某病不同藥后隨訪記錄（天）

預(yù)后因素 隨訪記錄 病例性別處理開始終止是否生存號組日期日期死亡 時間1 1A藥98/07/1298/11/29114022B藥98/07/0198/12/291 160 3 1A藥98/08/2298/11/29099

4 2B藥98/10/2098/11/25車禍死亡 36 0

1/22/202512醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)（二）隨訪的方式1.全部觀察對象同時接受不同處理（起點相同）隨訪方式：多見于動物實驗（見圖17-1，a）2.觀察對象在不同時間接受處理因素（起點不同）隨訪方式：臨床試驗研究（見圖17-1，b）1/22/202513醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)起始事件時間如給藥0研究結(jié)束時間t×O××O×為死亡O為截尾動物實驗隨訪數(shù)據(jù)（圖17-1，a）1/22/202514醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)90年91年92年93年（研究結(jié)束）死亡失訪死亡一批病人不同時間進(jìn)入研究的隨訪資料起點存活起點起點起點起點存活1/22/202515醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)

資料整理和記錄

某人研究手術(shù)方法治療23位腎上腺腫瘤病人的生存時間（月）如下：1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，，19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，59注：()括號內(nèi)的數(shù)為相同時間點的人數(shù)數(shù)據(jù)另一種記錄:對象編號生存時間(t)結(jié)局狀態(tài)(0為截尾值)11121401/22/202516醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)（三）生存分析主要研究的內(nèi)容1.統(tǒng)計描述：計算不同時間點（t）的生存率，描述生存過程。2.統(tǒng)計推斷：檢驗不同處理方式的生存過程有無統(tǒng)計差別.3.自變量（x）對生存時間（t）的關(guān)系：影響生存時間的危險因素分析.1/22/202517醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)第二節(jié)生存率的估計與生存曲線

（一）描述生存資料的幾個指標(biāo)1.不同時間點生存率2.生存曲線3.中位生存時間1/22/202518醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)幾個率概念死亡率、死亡概率、生存概率、生存率死亡率：表示在單位時間（年）內(nèi)死亡發(fā)生的頻率（年平均死亡水平）。1/22/202519醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)

死亡概率（F）：在某時間段(t)開始存活的個體，死于(t+△t)該時段內(nèi)的可能性。生存概率（pi=1-F）：

指某時間段開始存活的個體到該時間段結(jié)束時仍存活的概率。

（17-1）死亡概率、生存概率1/22/202520醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)生存率（survivalrate）

稱為生存函數(shù)記為S（t）

S（t）：指觀察對象從起始事件（如手術(shù)時間為0點）開始，到t時刻仍存活的概率。常用n年生存率表示。

時間ti，i=1，2，3…n假設(shè)數(shù)據(jù)是完全數(shù)據(jù)，計算見例1/22/202521醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例:某病病人術(shù)后生存率生存期初死亡生存死亡生存生存率人數(shù)人數(shù)人數(shù)概率概率[0，1]10010900.10.90.90[1，2]9010800.110.890.80[2，3]8020600.250.750.60

1/22/202522醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)生存時間數(shù)據(jù)分析時整理示意圖

死亡02468101214161820年“t”表示從研究起點到結(jié)局出現(xiàn)時間t失訪失訪死亡死亡死亡1/22/202523醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)生存率S（t）的概率乘法估計S（t）也稱累計生存概率，t時刻存活是t時刻之前一直生存的累積。概率乘法原理計算(359頁)Pi為某時間區(qū)間（ti）的生存概率。假定個體在各時段生存是獨立。（公式17-2）1/22/202524醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)2.生存曲線：（survivalcurve）指各時點（t）為橫軸,生存率S(t)為縱軸,連接一起的曲線圖。描述生存率在各時點(t)的變化過程。3.半數(shù)生存期（中位數(shù)生存時間）即生存率為0.5時對應(yīng)的時間（t），描述一組數(shù)據(jù)平均生存時間。注：生存時間（t）是正偏態(tài)分布。1/22/202525醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)甲手術(shù)乙手術(shù)圖17-2兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較月1/22/202526醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)（二）生存率估計的統(tǒng)計方法

（非參數(shù)方法）1.小樣本數(shù)據(jù)生存率計算*。用kaplan-Meier的乘積極限法（product-limitmethod，PL法）方法：1）將生存時間t由小到大排列。截尾值排在完全數(shù)據(jù)后，例：20，20+2）列出t時刻死亡數(shù)（d）3）生存率估計用概率乘法原理例：17-1和表17-11/22/202527醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例17-1：某手術(shù)方法（甲法）治療23例腎上腺腫瘤病人后生存情況（講義358頁）生存時間（t，月），其中“+”者為截尾數(shù)據(jù)1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，59計算生存率s（t）和生存曲線1/22/202528醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)表17-1甲種手術(shù)后病人生存率的計算方法

時間(月)死亡期初死亡生存生存率ti

人數(shù)人數(shù)概率概率

11230.0430.9570.95731220.0450.9550.91453210.1430.8570.78363180.1670.8330.65271150.0670.9330.60981140.0710.9290.565102130.1540.8460.47814+0110.0001.0000.4781/22/202529醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)表17-1資料甲手術(shù)描述指標(biāo)(SPSS軟件)

SurvivalStandard95%ConfidenceTimeerrorIntervalMean:24.234.99(14.44,34.01)Median:10.006.96(.00,23.63)

表17-2資料乙手術(shù)描述指標(biāo)SurvivalStandard95%ConfidenceTimeErrIntervalMean7.801.18(5.50,10.10)Median6.002.98(0.16,11.84)1/22/202530醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)2.大樣本資料的生存分析方法—壽命表法（Life-tablemethod）表17-32418例男性心絞痛病人生存率情況術(shù)后死亡截尾期初校正生存生存率年數(shù)人數(shù)人數(shù)人數(shù)人數(shù)概率（t+1）0-4560241824180.81140.81141-2263919621942.50.88370.7172-15222169716860.90980.6524校正人數(shù)=1962-39/2=1942.5例17-31/22/202531醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)壽命表法與PL的區(qū)別1.計算在時間段的生存率。如0-1年、1-2年，時間段組距相等。2.壽命表方法計算死亡概率，用校正觀察人數(shù)計算。假定有截尾事件的人在各時間組內(nèi)平均生存為1/2時間。死亡概率=某時間組內(nèi)死亡人數(shù)/校正觀察人數(shù)（校正觀察人數(shù)=期初觀察人數(shù)－截尾人數(shù)/2）1/22/202532醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)第三節(jié)生存曲線的統(tǒng)計檢驗比較不同方法的生存率，常進(jìn)行生存率曲線間的比較。方法：時序檢驗（Log-Ranktest），可對兩組或多組生存率曲線做比較.檢驗假設(shè)：H0：兩總體的生存率曲線相同H1：兩總體的生存率曲線不同α=0.05，如P≤α，拒絕H01/22/202533醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)Log-rank檢驗檢驗統(tǒng)計量：該χ2服從自由度=比較組數(shù)－1Ai為某組各時點實際死亡頻數(shù)合計.Ti為某組各時點期望死亡頻數(shù)合計i表示比較組，i=1，2，…k組1/22/202534醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)Log-rank檢驗的基本思想時間

甲法手術(shù)組乙法手術(shù)組合計tT1iT2i12311.6052021.39543322200.5501810.450401

表17-4部分?jǐn)?shù)據(jù)，365頁按兩組合計死亡率計算各組理論頻數(shù)(T).1/22/202535醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)兩組生存率曲線的檢驗

H0：s（t1）=s（t2）ν=組數(shù)-1=2-1，p＜0.01結(jié)論:兩生存率曲線有統(tǒng)計差別,甲手術(shù)方法后生存率高于乙法.1/22/202536醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)甲手術(shù)乙手術(shù)圖17-2兩種手術(shù)治療方式術(shù)后病人生存曲線的比較月1/22/202537醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)第四節(jié)COX比例風(fēng)險回歸模型COX模型用于分析生存事件與多個危險因素（x）的回歸關(guān)系，以確定X對預(yù)后的重要性。生存數(shù)據(jù)（y）的特殊性：事件結(jié)局y=1或0，同時結(jié)局經(jīng)歷的時間（t）。有截尾數(shù)據(jù)。不能單用時間（t）做多元線性回歸或用結(jié)局做Logistic回歸。1/22/202538醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)一、Cox模型的基本形式h（t，x）：風(fēng)險函數(shù)（hazardfunction）表示具有某危險因素（x）的個體在t時刻的死亡風(fēng)險率。

公式17-15回歸模型1/22/202539醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)Cox模型及參數(shù)的意義h（t，x）=h0（t）exp（βx）方程由兩部分組成：1.h0（t）：危險因素X=0時，在ti時刻的基礎(chǔ)風(fēng)險死亡率。h0（t）是未知的。2.exp（βx）：危險因子的系數(shù)假定Exp（βX）與t變化無關(guān)的風(fēng)險因子1/22/202540醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)h（t,x）01.00.20.40.60.81234時間t死亡風(fēng)險率比例風(fēng)險率函數(shù)示意圖假定在任何時刻t，死亡風(fēng)險的比值是不變的。1/22/202541醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)COX回歸模型又稱為比例風(fēng)險率模型

（proportionhazardmodel，PH）

模型的另一表達(dá)方式或1/22/202542醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)COX回歸系數(shù)β的含義某風(fēng)險函數(shù)β表示有危險因素(x=1)與無危險因素(x=0)的個體相比，兩組死亡率相對危險度的對數(shù)值。

1/22/202543醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)相對危險度（Relativerisk，RR）RR：指暴露于某種危險因素觀察對象的發(fā)?。ㄋ劳觯┞剩≒1）與無暴露因素組觀察對象發(fā)?。ㄋ劳觯┞剩≒0）的比值。RR＞1說明有暴露因素存在，發(fā)生疾病危險性相對于對照組的倍數(shù)，反映暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)（因果）關(guān)系。常用于前瞻性或隊列研究。1/22/202544醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)COX模型回歸系數(shù)（β）在醫(yī)學(xué)中的意義h（t，x）=h0（t）exp（βx）反映某X與死亡風(fēng)險的關(guān)系Β=0，表示某因素（X）與死亡風(fēng)險無關(guān)。Β＞0，是死亡的危險因素。Β＜0，是死亡保護(hù)因素。

如有某危險因素=1,無=01/22/202545醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)

βi表示其他因素固定（不變）后，個體有某有協(xié)變量（Xi=1）與（X=0）相比，死亡風(fēng)險率相對危險度的對數(shù)值，或Xi每增加一個單位，死亡風(fēng)險增加βi。多因素Cox回歸模型βi的概念1/22/202546醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例368頁探討胃癌患者的預(yù)后因素：比較胃癌患者用不同方法后，對其生存時間的預(yù)后因素分析，其中X1（手術(shù)=1，否=0）、X2（放射治療=1，否=0）。數(shù)據(jù)記錄和整理：患者編號X1X2生存時間t截尾*110201201150*死亡=1，截尾=01/22/202547醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)得COX模型：1/22/202548醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)

Β1的含義：做手術(shù)者的死亡風(fēng)險是不做手術(shù)者的69.7%。Β1的含義：控制其他因素后（放射因素），做手術(shù)與不手術(shù)者相比，死亡風(fēng)險的相對危險度。X1（手術(shù)=1，否=0）1/22/202549醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)含義：兩個方法都治療的病人的死亡風(fēng)險是不治療病人的50%。如

病人甲（X1=1，X2=1）與病人乙（X1=0，X2=0）相比。

1/22/202550醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)二.COX模型的參數(shù)估計與假設(shè)檢驗

（講義368-371頁）

1.回歸系數(shù)（βi）的估計βi采用最大似然法估計似然函數(shù)得到。2.回歸系數(shù)（βi）的檢驗似然比函數(shù)和wald檢驗。（不需要掌握）1/22/202551醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)三因素的篩選和最佳模型的建立

（講義371頁）

采用逐步回歸法篩選有統(tǒng)計意義的變量逐步回歸檢驗水準(zhǔn):進(jìn)入方程的檢驗水準(zhǔn)為0.05或0.10變量保留在方程的水準(zhǔn)為0.1或0.15

以上計算在統(tǒng)計軟件（SAS、SPSS等）均可完成。1/22/202552醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)四、COX回歸方程在生存分析中

的主要應(yīng)用1.篩選對死亡風(fēng)險預(yù)后的危險因素估計危險因素(x)的回歸系數(shù)（β），得到相對危險度（RR）和可信區(qū)間。2.校正混雜因素，評價實驗處理的效應(yīng)

例講義探討胃癌患者的預(yù)后因素3.計算預(yù)后指數(shù)（PI），對個體預(yù)后風(fēng)險做評價。（17-28）1/22/202553醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)五應(yīng)用實例

例17-5探討63例惡性腫瘤患者的預(yù)后變量名變量量化值X1年齡歲X2性別男1，女2X3組織學(xué)類型高分化1，低分化2X4治療方式傳統(tǒng)1，新方法2X5淋巴節(jié)是否轉(zhuǎn)移是1否2X6腫瘤浸潤程度突破漿膜1無2Y結(jié)局死亡0截尾1t生存時間月1/22/202554醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)錄入格式

63例惡性腫瘤患者的生存時間（t，月）與預(yù)后因素

患者序號X1X2X3X4X5X6ty154000105212570110051135800111350443110101031Y為結(jié)局，死亡=0，截尾=1檢驗水準(zhǔn):進(jìn)入水準(zhǔn)為0.05,剔除方程水準(zhǔn)為0.061/22/202555醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)采用逐步回歸計算

表17-7COX模型篩選危險因素

變量βSbpRR95%可信區(qū)間X41.7610.5470.00135.8221.9817.03X50.9310.4440.03622.5381.066.06X4：傳統(tǒng)法=1,新法=0,X5淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移=1,未轉(zhuǎn)移=0COX模型表達(dá)h（t，x）=h0（t）exp（1.761X4+0.931X5）結(jié)論:傳統(tǒng)法和淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移是影響腫瘤生存的不利因素.1/22/202556醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例:探討胃癌患者的預(yù)后因素

得COX模型：x1=手術(shù),x2=放療結(jié)論:手術(shù)效果優(yōu)于放療.問:兩種方法何者效果更好?1/22/202557醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)例：肺癌病人生存時間與有關(guān)因素的分析記錄75例肺癌病人的生存時間（月）和18個可能與預(yù)后有關(guān)的因素年齡、性別、得分、類型、分化、分期、淋巴結(jié)侵犯、CEA、P53、、P16、放療、化療、手術(shù)等分析目的：1.篩選出與預(yù)后有關(guān)的主要危險因子2.對個體預(yù)后危險性進(jìn)行評價1/22/202558醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)COX回歸模型結(jié)果（逐步回歸法）

B SE Wald B’Sig.Exp(B) 年齡.064 .01713.890.77.0001.066 性別-.833 .4253.839-0.35.040 .435 分期.266 .141 3.5850.51.0051.305 CEA.015 .0074.264 0.50.0391.015 NM-.360.2601.920-0.31.001 .698