文獻(xiàn)讀書報(bào)告

文獻(xiàn)讀書報(bào)告Theconsensusmolecularsubtypesofcolorectalcancer結(jié)直腸癌的分子亞型的共識(shí)（本文來自于NatureMedicine,IF:27.363）Abstract目前為止的結(jié)直腸癌分類都是以基因表達(dá)為基礎(chǔ)的，為了解決這種分類方式帶來的一些矛盾，本研究由多國(guó)專家共同完成，將許多不同的結(jié)直腸癌研究數(shù)據(jù)匯集到一起獲得了世界上最大的結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)集，幵根據(jù)這些數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)直腸癌迚行了分型，得到四個(gè)分子亞型，分別是：CMS1(microsatelliteinstabilityimmune,14%)，特點(diǎn)為高度突變性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性以及具有很強(qiáng)的免疫激活效應(yīng);CMS2(canonical,37%),特點(diǎn)為上皮性質(zhì)及顯著的WNT和MYC信號(hào)通路激活效應(yīng);CMS3(metabolic,13%),特點(diǎn)為上皮性及具有明顯的代謝失調(diào)性狀;CMS4(mesenchymal,23%),特點(diǎn)為間葉性，具有顯著的β轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子激活效應(yīng)以及侵襲性和血管生成活性。還有13％可能屬于過渡類型和非均質(zhì)性類型。（CMSs，consensusmolecularsubtypes）本研究為結(jié)直腸癌未來的臨床分型及以分型為基礎(chǔ)的靶向治療措施提供了基礎(chǔ)。Introduction以基因表達(dá)為基礎(chǔ)的疾病分型一直以來都被普遍認(rèn)可，但是隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展及普遍應(yīng)用，這種分型因其存在的某些矛盾因素在臨床應(yīng)用上越來越受限。本研究開發(fā)了一種新型的分型框架模式應(yīng)用于闡釋結(jié)直腸癌本質(zhì)的分型上。以基因表達(dá)為基礎(chǔ)的結(jié)直腸癌分型僅僅闡釋了一些表面上的相似性，比如以MSI(microsatelliteinstability)為特征或者以間葉細(xì)胞性基因高表達(dá)為特征的分型，但其未能在其他亞型之間達(dá)到一致性。本研究由多國(guó)專家組成的CRC分型聯(lián)盟通過結(jié)合各種參數(shù)開發(fā)的數(shù)學(xué)算法對(duì)結(jié)直腸癌迚行分型，幵且描述各亞型的關(guān)鍵生物學(xué)特征，整合和比較所有可用的數(shù)據(jù)資源，其中包括了許多如基因突變、基因活性、免疫系統(tǒng)激活、細(xì)胞代謝、癌細(xì)胞類型以及向周圍組織侵襲能力的分子學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，來評(píng)估這樣的亞型分配與臨床及患者預(yù)后是否相關(guān)。Results（沒有細(xì)看本研究采取的算法、分析流程，和本專業(yè)無關(guān)）該項(xiàng)研究整合了世界范圍內(nèi)4151名結(jié)直腸癌病人的數(shù)據(jù)，幵根據(jù)這些數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)直腸癌亞型迚行了分型：圖中的1％+1％+2％+3％+7％=13％，屬于過渡類型和非均質(zhì)性類型。（重點(diǎn)細(xì)讀了CMS四種分型的生物學(xué)特征，從基因調(diào)控水平、蛋白表達(dá)水平以及免疫調(diào)節(jié)水平上總結(jié)如下：）CMS1：高度突變性但體細(xì)胞拷貝數(shù)改變(SCNAs）率低，該型包含絕大多數(shù)MSI類型的CRC，幵且此類型DNA損傷修復(fù)蛋白過表達(dá)，顯示廣泛的甲基化狀態(tài)。而CMS2、CMS3、CMS4呈現(xiàn)出較高的染色體不穩(wěn)定性（CIN，chromosomalinstability）；免疫滲透擴(kuò)散相關(guān)基因表達(dá)的增加，主要是Th1以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞的滲透及激活，且伴隨著較強(qiáng)免疫逃逸通路的激活效應(yīng)。免疫反應(yīng)蛋白表達(dá)增加。CMS2：更頻繁的致癌基因拷貝數(shù)增加和腫瘤抑癌基因拷貝數(shù)損失；呈現(xiàn)出上皮性分化以及WNT和MYC下游靶點(diǎn)的高度上調(diào)；顯示出miR-17–92基因簇（MYC的一個(gè)直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)）的上調(diào)。CMS3：屬于經(jīng)典型結(jié)直腸癌，更低的體細(xì)胞拷貝數(shù)改變(SCNAs），30%該類型呈高度突變性，較高CpG島甲基化表型（CpGislandmethylatorphenotype，CIMP)率；KRAS激活突變，多種代謝失調(diào)特征；let-7miR家族（與KRAS高表達(dá)水平相伴）的低表達(dá)。CMS4：體細(xì)胞拷貝數(shù)改變(SCNAs）率高，上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT）有關(guān)基因的明顯上調(diào)，β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子信號(hào)、血管生成、基質(zhì)重塑和補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥系統(tǒng)等的激活以及細(xì)胞外基質(zhì)的過表達(dá)。與間質(zhì)浸潤(rùn)、間充質(zhì)活性、補(bǔ)體激活途徑有關(guān)蛋白的過表達(dá)；miR-200家族（與EMT的調(diào)控有關(guān)）的明顯下調(diào)。ClinicalandprognosticassociationsoftheCMSs（該分型與臨床及預(yù)后的關(guān)系）：(e),relapse-freesurvival(f)survivalafterrelapse(g).TheHRand95%confidenceintervals(CI)forsignificantpairwisecomparisons1、AssociationsbetweentheCMSgroupsandclinicalvariables:（臨床）CMS1tumorswerefrequentlydiagnosedinfemaleswithright-sidedlesionsandpresentedwithhigherhistopathologicalgrade.（女性中較多診斷，通常在右側(cè)CRC，具有較高的組織病理學(xué)分級(jí)）CMS2tumorsweremainlyleft-sided.（主要發(fā)生于左側(cè)）CMS4tumorstendedtobediagnosedatmoreadvancedstages(IIIandIV).（診斷較晚（III期和IV期））2、AssociationsbetweentheCMSgroupsandoutcome:（預(yù)后）CMS1：hadaverypoorsurvivalrateafterrelapse.（復(fù)發(fā)后低存活率）CMS2:superiorsurvivalratesafterrelapsewithalargerproportionoflong-termsurvivors.（復(fù)發(fā)后高存活率，幵且存活期長(zhǎng)）CMS4：resultedinworseoverallsurvivalandworserelapsefreesurvival.（總存活率和復(fù)發(fā)后存活率都更差）Discussion:這項(xiàng)研究鑒定出了四種不同類型的結(jié)直腸癌，每一種都具有特定的遺傳和