特發(fā)性肺纖維化的臨床治療課件

特發(fā)

性肺纖維化呼吸內(nèi)科王大芳特發(fā)性肺纖維化的臨床治療關(guān)于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的概念特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia,IIP）是一種原因不明的以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺纖維化為特征的進(jìn)行性下呼吸道疾病，因肺纖維化導(dǎo)致肺動脈高壓、肺源性心臟病和右心衰竭，半數(shù)以上因呼吸衰竭而死亡。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療IIP的ATS/ERS分類特發(fā)性肺纖維化（IPF）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）隱源性機化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）呼吸性細(xì)支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺?。≧BILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）特發(fā)性肺纖維化的臨床治療特發(fā)性肺纖維化的概念是指原因不明并以普通間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂特發(fā)性肺纖維化的臨床治療流行病學(xué)特點由于目前尚無明確的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的病因、診斷、分類，世界上尚無大規(guī)模的登記研究，故特發(fā)性肺纖維化的精確發(fā)病率不詳。1990一1994年間有報告估計其發(fā)病率為3-6/10萬（1.2）。本病男性多于女性，多為中年人，通常在40一70歲之間，診斷時平均年齡為66歲。發(fā)病率隨年齡增加。35-44歲年齡段發(fā)病率為2.7/10萬;75歲以上則發(fā)病率增加至175/10萬。無明顯的地理分布差異，且無明顯種族傾向。但其死亡率似乎白人高于黑人，原因不清。死亡率隨年齡增加。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療發(fā)病機制1.TH1型、TH2型細(xì)胞因子反應(yīng)平衡失調(diào)。關(guān)于纖維化的發(fā)病機制有很多學(xué)說，其中之一認(rèn)為在輔助性1型T細(xì)胞(TH1)和2型T細(xì)胞(TH2)細(xì)胞的異常反應(yīng)。這些細(xì)胞因子可由CD4T輔助淋巴細(xì)胞亞群、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞產(chǎn)生。盡管這些細(xì)胞因子表型的表達(dá)在分類上TH1與細(xì)胞免疫有關(guān)，TH2與體液免疫有關(guān)，但他們都參與了急性損傷以及由此激發(fā)的炎癥反應(yīng)的修復(fù)過程。1型反應(yīng)可能促進(jìn)正常組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)，2型反應(yīng)可能有利于增生的成纖維細(xì)胞活化，最終細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積和纖維化。1型細(xì)胞因子包括INF-γ、IL-2、IL-12、IL-18、和TNF-β，后者也被稱為淋巴毒素。而2型細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)。一些實驗表明：當(dāng)TH1和TH2型細(xì)胞因子的平衡向TH2型細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變時（即TH2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢時），可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療發(fā)病機制2.基質(zhì)金屬蛋白酶對細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。研究表明促纖維化因子如IGFs、TGF-β、TNF-α是通過基質(zhì)金屬蛋白酶的介導(dǎo)而激活和釋放的，這些因子是肺纖維化起動和進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)因子。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療發(fā)病機制3.Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷和凋亡是肺纖維化的重要早期特征。上皮細(xì)胞凋亡可增加氧自由基的產(chǎn)生。以往的研究已經(jīng)證實，IPF的發(fā)生與體內(nèi)的氧自由基水平相關(guān)，因此肺泡上皮細(xì)胞的凋亡可能是引起肺纖維化的機制之一。除血管緊張素、TGFβ外，目前有實驗表明，腫瘤壞死因子a(TNF-a)可能也是促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞調(diào)亡的物質(zhì);并發(fā)現(xiàn)TNF-a受體基因敲除的大鼠不易發(fā)生由博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化、肺纖維化動物模型和IPF患者肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中的TNF-a含量均明顯增多，這些均證實肺纖維化與肺泡上皮細(xì)胞凋亡機制有關(guān)。

特發(fā)性肺纖維化的臨床治療臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡多在中年以上，男/女=2/1，兒童罕見起病隱襲，主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，活動后明顯。本病少有肺外器官受累，但可出現(xiàn)全身癥狀，如疲倦、關(guān)節(jié)痛及體重下降等50%左右的患者出現(xiàn)杵狀指（趾），多數(shù)患者雙肺下部可聞及間質(zhì)性羅音晚期出現(xiàn)發(fā)紺，偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全特發(fā)性肺纖維化的臨床治療胸片常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)直徑多在3~15mm大小的多發(fā)性囊狀透光影（蜂窩肺）病變分布：多為雙側(cè)彌漫性，相對對稱，單側(cè)分布少見，病變多分布在其底部、周邊部或胸膜下區(qū)少數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時，胸片可無異常表現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化的臨床治療高分辨率CT網(wǎng)狀陰影：主要反映肺組織的纖維化，即增厚的、不小葉間隔及扭曲變形的肺小葉內(nèi)血管和間質(zhì)組織，其改變以肺的周邊及胸膜下最為明顯，其中尤以雙肺底規(guī)則的部胸膜下的網(wǎng)狀改變最具診斷意義毛玻璃樣改變，其主要反映了肺組織內(nèi)的活動性炎癥，即肺泡炎的存在，據(jù)認(rèn)為此類改變是病人對治療反應(yīng)較好的一個指標(biāo)在IPF的晚期，可以看到蜂窩樣改變及肺組織收縮、牽拉所導(dǎo)致的支氣管擴張?zhí)匕l(fā)性肺纖維化的臨床治療高分辨率CT①磨玻璃樣密度影;②網(wǎng)狀、線條狀陰影;③肺小葉結(jié)構(gòu)變形;④蜂窩肺；⑤新月形影、胸膜下線狀影布⑥交界面不規(guī)則;⑦胸膜增厚特發(fā)性肺纖維化的臨床治療肺功能IPF典型的肺功能變?yōu)橄拗菩酝庹系K，肺總量(TLO)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)在所有IPF患者的病程進(jìn)展中都會有下降運動試驗:氣體交換異常(如低氧血癥或肺泡一動脈的氧梯度增大)是IPF的標(biāo)志典型的變化包括運動耐力明顯受限、PAO2-PaO2增寬、呼吸性堿中毒、氧耗量降低、死腔通氣量(VD/VA)增大、一定的氧耗水平時每分鐘通氣量增加、脈搏增快。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療支氣管肺泡灌洗液檢查（BALF）意義：縮小彌漫性間質(zhì)性疾病診斷范圍即排出其他肺疾?。ㄈ缒[瘤、感染、嗜酸粒細(xì)胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等），但對診斷價值有限。IPF患者的BALF中中性粒細(xì)胞數(shù)增加，占細(xì)胞總數(shù)的5%以上，晚期部分患者同時出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增加。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療組織病理學(xué)改變

肺活檢被認(rèn)為是診斷IPF的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著胸腔鏡應(yīng)用日趨成熟，經(jīng)胸腔鏡肺活檢成為IPF肺活檢的首選方法，IPF的組織學(xué)診斷率將大大提高?；顧z標(biāo)本應(yīng)從不同的部位取材。明顯異常部位、正常肺組織及二者的過渡區(qū)域都應(yīng)取材活檢，其中以HRCT上呈毛玻璃樣改變，即活動性炎癥部位最具診斷意義，而呈明顯的纖維化或癱痕樣組織，常無診斷意義。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療組織病理學(xué)改變IPF的病理學(xué)特點是病變進(jìn)展不一致，間質(zhì)的炎癥、纖維化和蜂窩變。肉眼觀察:雙肺體積縮小，重量增加，質(zhì)地較硬，臟層胸膜有局灶性癱痕形成，可見肺氣腫甚至肺大泡形。低倍鏡下:病變呈斑片狀分布，主要累及胸膜下及肺實質(zhì)，間質(zhì)炎癥、纖維化和蜂窩肺改變，輕重不一，新舊病變交雜分布，病變間可見正常肺組織

特發(fā)性肺纖維化的臨床治療組織病理學(xué)改變總之，成纖維細(xì)胞灶、伴膠原沉積的瘢痕灶，不同時相病變的共存和蜂窩病變是診斷IPF的重要依據(jù)，也是與IIP的其他類型相區(qū)別要點特發(fā)性肺纖維化的臨床治療血液檢查IPF的血液檢查缺乏特異性，但對排除診斷有意義。可見血沉增快，丙種球蛋白、乳酸脫氫酶水平升高出現(xiàn)某些抗體陽性或滴度增高。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療有胸科肺活檢資料的診斷標(biāo)準(zhǔn)肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP特點排除其他已知病因所致的間質(zhì)性疾病，如藥物、環(huán)境因素和風(fēng)濕性疾病所致的肺纖維化肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙胸片和HRCT可見典型的異常影像特發(fā)性肺纖維化的臨床治療無外科肺活檢資料（臨床診斷）缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF，但如患者免疫功能正常，且符合以下所有的診斷條件和至少3/4的次要條件，可臨床診斷IPF特發(fā)性肺纖維化的臨床治療主要診斷條件排除已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病肺功能表現(xiàn)異常包括限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影經(jīng)支氣管鏡活檢（TBLB）或BALF檢查不支持其他疾病的診斷特發(fā)性肺纖維化的臨床治療次要診斷條件年齡〉50歲隱匿起病或無明確原因進(jìn)行性呼吸困難病程〉3個月雙肺聽診可聞及間質(zhì)性羅音特發(fā)性肺纖維化的臨床治療鑒別診斷脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）呼吸性細(xì)支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺病（RBILD）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）隱源性機化性肺炎（COP）特發(fā)性肺纖維化的臨床治療脫屑性間質(zhì)性肺炎主要見于40~50歲的吸煙者，成亞急性發(fā)病胸部HRCT表現(xiàn)為彌漫性、磨玻璃樣陰影，主要集中于中下肺野肺功能為限制性通氣功能障礙低氧血癥肺活檢：間質(zhì)炎癥主要有淋巴細(xì)胞和少量漿細(xì)胞組成。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療呼吸性細(xì)支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺病多見于有吸煙史的患者咳嗽、運動后呼吸困難、肺部有爆裂音

HRCT顯示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，未見磨玻璃影肺功能為阻塞性、限制性通氣功能障礙，可有輕度的低氧血癥病理:肺泡間隔增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生和色素沉著的腔內(nèi)巨噬細(xì)胞特發(fā)性肺纖維化的臨床治療非特異性間質(zhì)性肺炎可發(fā)生于任何年齡，男性多于女性，主要表現(xiàn)為咳嗽、氣短，少數(shù)患者有發(fā)熱。影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤影雙肺磨玻璃樣影是本病特征性表現(xiàn)病理：肺泡壁明顯增厚，呈不同程度的炎癥和纖維化．特發(fā)性肺纖維化的臨床治療急性間質(zhì)性肺炎原因不明，起病急劇，臨床表現(xiàn)為咳嗽、嚴(yán)重呼吸困難，繼只很快出現(xiàn)呼吸衰竭，半數(shù)以上辦有發(fā)熱。費不影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、細(xì)結(jié)節(jié)影，急驟進(jìn)展可融合成半片乃至實變影。病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷極化期改變。死亡率極高。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療特發(fā)行BOOP臨床表現(xiàn)：流感樣癥狀，咳嗽、發(fā)熱、不適、疲乏和體重下降可聞及爆裂音復(fù)發(fā)性和有走性肺部陰影常見HRCT可見磨玻璃影、小結(jié)節(jié)影、支氣管壁增厚或擴張，多見于肺下野。病理可見小氣道內(nèi)和肺泡管內(nèi)顯著的肉芽組織增生，伴有周圍肺泡內(nèi)的慢性炎癥．對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好．特發(fā)性肺纖維化的臨床治療治療指征專家建議除非有禁忌證否則所有患者都應(yīng)該治療禁忌：極度肥胖嚴(yán)重心臟病不能控制的糖尿病骨質(zhì)疏松嚴(yán)重蜂窩肺極度肺功能損傷

特發(fā)性肺纖維化的臨床治療效判療斷特發(fā)性肺纖維化的臨床治療進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)▲治療后3個月、6個月個檢查1次，有下列2項（1）臨床癥狀減輕（2）胸片或HRCT示肺部病變減少（3）肺功能改善特發(fā)性肺纖維化的臨床治療穩(wěn)定TLC或VC變化＜10%DLco變化＜20%常規(guī)心肺運動試驗后氧飽和度無變化特發(fā)性肺纖維化的臨床治療無效呼吸困難和咳嗽增加胸部陰影增多或出現(xiàn)肺動脈高壓肺功能降低特發(fā)性肺纖維化的臨床治療治療藥物及方法糖皮質(zhì)激素治療只有10-30%的IPF患者對激素治療有反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的作用可能是抑制炎癥，削弱活化了的淋巴細(xì)胞功能及對淋巴細(xì)胞的溶解作用。特發(fā)性肺纖維化病人的肺泡巨噬細(xì)胞有對抗糖皮質(zhì)激素的受體。雖然特發(fā)性肺纖維化病人幾乎均用過皮質(zhì)激素但很少有病例能得到完全或持續(xù)的緩解。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療推薦治療方案糖皮質(zhì)激素治療方案為：強的松0.5mg/kg/d,口服四周；0.25mg/kg/d口服8周；繼之減量至0.125mg/kg/d或0.25mg/kg隔日一次。治療3個月后觀察療效。特發(fā)性肺纖維化的臨床治療免役抑制劑環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢霉素甲氨蝶呤特發(fā)性肺纖維化的臨床治療影響膠原合成或纖維化的藥物秋水件堿Ｄ－青霉胺特發(fā)性肺纖維化的臨床治療新的治療藥物（１）比非尼酮：制TGF-β誘發(fā)的膠原合成，減少Ⅱ和Ⅲ以及TNF-α的合成，減少細(xì)胞基質(zhì)，阻斷IPF患者的肺成纖維細(xì)胞的前纖維化細(xì)胞因子促有絲分裂作用在動物模型中可減輕其肺纖維化（２）干擾素(Interferon)：包括抑制成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積、促進(jìn)成纖維細(xì)胞降解，抑制致纖維化因子TGF-β的產(chǎn)生和活化:其他1型細(xì)胞因子IL-12、IL-18通過誘導(dǎo)IFN-γ而起人們試圖修飾在纖維化疾病中起重要作用的細(xì)胞因子反應(yīng)，恢復(fù)平衡達(dá)到治療目的原始類型的1型細(xì)胞因子IFN-γ，有許多潛在的抗纖維化作用作用特發(fā)性肺纖維化的臨床治療新的治療藥物N一乙酞半朧氨酸(NAC）：體內(nèi)的氧化物和抗氧化物系