分子病與遺傳性酶?。ㄡt(yī)學(xué)遺傳學(xué)檢驗(yàn)課件）

分子病與遺傳性酶病一二分子病遺傳性酶病分子病由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子的質(zhì)和/或量異常所致的疾病。第一節(jié)分子病先天性代謝缺陷病又稱遺傳性酶病由于基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)和/或量發(fā)生改變，引起相應(yīng)代謝途徑阻斷，使底物、代謝中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，或終產(chǎn)物缺乏的一類疾病。（一）正常血紅蛋白的組成和發(fā)育演變血紅蛋白（hemoglobin,Hb）是由珠蛋白和血紅素構(gòu)成的蛋白復(fù)合體。一條珠蛋白多肽鏈和一個(gè)血紅素輔基構(gòu)成一個(gè)血紅蛋白單體。4個(gè)血紅蛋白單體聚合成珠蛋白四聚體(Hb)。1.血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)一、血紅蛋白病正常血紅蛋白均由一對(duì)類α珠蛋白鏈和一對(duì)類β珠蛋白鏈組成。2.人體血紅蛋白的種類及珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)類α珠蛋白鏈類β珠蛋白鏈包括：α、ζ鏈包括：β、γ（Gγ

-Aγ

）

、δ、ε鏈分類（二）血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）的分子基礎(chǔ)血紅蛋白病是由于珠蛋白基因缺陷導(dǎo)致血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成速率異常的疾病。分類：異常血紅蛋白?。夯蛉毕輰?dǎo)致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)和功能異常所致疾病地中海貧血：由于基因缺陷或缺失導(dǎo)致珠蛋白多肽鏈合成量異常所導(dǎo)致的疾病。1.異常血紅蛋白?。╝bnormalhemoglobinopathy）珠蛋白基因突變

血紅蛋白功能異常

血紅蛋白結(jié)構(gòu)異常

40%有臨床癥狀

60%無(wú)臨床癥狀

異常血紅蛋白

異常血紅蛋白病

（1）異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)單個(gè)堿基的替換（占90%以上）移碼突變整碼突變不等交換（2）異常血紅蛋白病的主要類型鐮狀細(xì)胞貧血癥不穩(wěn)定血紅蛋白病血紅蛋白M病血友病是一組由于血液中某些凝血因子遺傳性缺乏而引起凝血功能障礙的出血性疾病。乙型（B型，凝血因子IX缺乏）甲型（A型，凝血因子VIII缺乏）丙型（C型，凝血因子X(jué)I缺乏）最多二、血友?。╤emophilia）中間型:發(fā)病年齡較早，出血傾向明顯重型:患者出生后即發(fā)病，有自發(fā)性肌肉、關(guān)節(jié)出血，發(fā)作頻繁輕型:發(fā)病年齡較晚，無(wú)自發(fā)性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血發(fā)作較少甲型血友?。ㄑ巡）臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作出血發(fā)病機(jī)制：凝血因子Ⅷ基因突變→抗血友病球蛋白（AHG）缺乏→凝血功能障礙分子遺傳基礎(chǔ)：FⅧ基因定位于Xq28遺傳方式：XR，男性發(fā)病為主。血友病如何引起關(guān)節(jié)病變關(guān)節(jié)反復(fù)出血蛋白水解酶破壞關(guān)節(jié)組織軟骨受損軟骨下骨受損骨吸收鈣化關(guān)節(jié)變形、功能受損三、假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良是常見(jiàn)的遺傳性肌病。包括：杜氏進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne型，DMD）貝克氏進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良（Becker型，BMD）DMD是由于基因突變影響抗肌萎縮蛋白在橫紋肌組織的表達(dá)，導(dǎo)致肢體近端骨骼肌進(jìn)行性萎縮、無(wú)力和腓腸肌假性肥大，大多數(shù)患者在12歲之前失去獨(dú)立行走能力，隨著病情加重，20歲左右死于呼吸衰竭和（或）心臟并發(fā)癥。BMD發(fā)病年齡較晚，癥狀較輕、進(jìn)展較緩慢，多于16歲之后失去獨(dú)立行走能力，壽命可達(dá)40～50歲。四、家族性高膽固醇血癥（FH）遺傳方式：AD發(fā)病率：1/500臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高（300～600mg/dl，正常人230）。低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷由于細(xì)胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受體遺傳性缺陷，使血漿中膽固醇含量升高而導(dǎo)致的脂類代謝失調(diào)的疾病，屬于Ⅱ型高脂蛋白血癥。LDL受體在細(xì)胞內(nèi)的代謝和5種突變所改變的代謝類型家族性高膽固醇血癥（FH）分子病與遺傳性酶病一二分子病遺傳性酶病遺傳性酶病又稱先天性代謝病是由基因突變導(dǎo)致酶的質(zhì)和量發(fā)生改變，引起相應(yīng)代謝紊亂而導(dǎo)致的一類疾病。種類繁多基因突變以堿基置換為主多屬于常染色體隱性遺傳（AR）第二節(jié)遺傳性酶病一、氨基酸代謝病（Aminoacidopathies）氨基酸代謝病是氨基酸在合成、分解、轉(zhuǎn)化等過(guò)程中某種酶遺傳性缺陷所引起的疾病。

（一）苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）苯丙酮尿癥又稱高苯丙氨酸血癥，是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所致的一種以智力低下為特征的先天性代謝病。遺傳方式：AR我國(guó)群體發(fā)病率：1/16500出生時(shí)表型正常，3～6個(gè)月出現(xiàn)癥狀體味：尿和汗液有鼠尿臭味；皮膚：頭發(fā)變黃，皮膚白皙；神經(jīng)系統(tǒng)：智能發(fā)育落后，伴有癲癇、肌張力低等癥狀。PKU臨床癥狀PKU分子遺傳基礎(chǔ)苯丙氨酸羥化酶基因（PAH）定位于12q24，全長(zhǎng)90kb，含13個(gè)外顯子，編碼451個(gè)氨基酸的PAH酶蛋白。以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎渲屑s60%是錯(cuò)義突變，其余為小缺失、剪接位點(diǎn)突變、沉默突變、無(wú)義突變等?；蚨ㄎ唬?q21-q23（二）尿黑酸尿癥發(fā)病率：1/250000遺傳方式：AR×③分類：眼皮膚白化病I型眼皮膚白化?、蛐脱郯谆。ㄈ┌谆“l(fā)病率：1/10000～1/200001.眼皮膚白化病I型臨床表現(xiàn)白化癥狀：皮膚白色、毛發(fā)白色或淺黃色，虹膜顏色變淡；視力障礙：畏光、眼球震顫、高度屈光不正、無(wú)法矯治的嚴(yán)重

視力低下、立體視覺(jué)差等；對(duì)紫外線敏感，易患皮膚癌。發(fā)病機(jī)制：由于酪氨酸酶（TYR）基因突變導(dǎo)致酪氨酸酶活性缺乏→不能合成黑色素→白化癥狀遺傳基礎(chǔ)：TYR基因定位于11q14-q21，含有5個(gè)外顯子，編碼529個(gè)氨基酸的酶蛋白。突變方式主要是錯(cuò)義突變、無(wú)義突變和移碼突變。2.眼皮膚白化?、蛐团R床表現(xiàn)典型患者表現(xiàn)為黃頭發(fā)、白皮膚。62%的患者在30～49歲可出現(xiàn)皮膚、視覺(jué)的損害。遺傳發(fā)病機(jī)制酪氨酸酶陽(yáng)性致病基因（P基因）定位于染色體15q11.2-q12；編碼838個(gè)氨基酸的P蛋白。3.眼白化病臨床表現(xiàn)：毛發(fā)和皮膚正常，眼色素缺乏遺傳方式：XR遺傳基礎(chǔ)：基因定位于Xp22.3二、糖代謝病（一）半乳糖血癥（galactosemia）半乳糖血癥是由于半乳糖代謝途徑中酶的遺傳性缺陷所造成的先天性代謝病。遺傳方式：AR半乳糖血癥Ⅰ型（經(jīng)典型）半乳糖血癥Ⅱ型半乳糖血癥Ⅲ型分類：分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型(經(jīng)典型)半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正?；蜻t緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-表異構(gòu)酶1p36-p35可無(wú)臨床癥狀或類似經(jīng)典型半乳糖血癥分類（二）糖原貯積癥（glycogenstoragedisease，GSD）糖原貯積癥是一組由糖原分解過(guò)程中酶缺乏引起的疾病。發(fā)病機(jī)制：肝內(nèi)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏臨床癥狀：在新生兒和嬰兒早期，有易激怒、蒼白、發(fā)紺、喂養(yǎng)困難及低血糖抽搐，肝腫大等?；純?～6歲后以出血、感染為主要癥狀。遺傳方式：AR遺傳基礎(chǔ)：葡萄糖-6-磷酸酶基因定位于17號(hào)染色體1.糖原貯積癥Ⅰ型（vonGierke病）（三）核酸代謝病發(fā)病機(jī)制：次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)缺乏臨床癥狀：高尿酸癥、