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重審機(jī)制,降糖護(hù)“心”目錄2大型研究和權(quán)威指南對(duì)于血糖干預(yù)能否降低CVD風(fēng)險(xiǎn)存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴(yán)峻,但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機(jī)制03著眼共同發(fā)病機(jī)制,降糖同時(shí)減少CVD風(fēng)險(xiǎn)04對(duì)DM人群而言,CVD危害大,風(fēng)險(xiǎn)高32015年發(fā)布的大慶研究23年隨訪結(jié)果:對(duì)1986年新診斷的630例DM患者隨訪23年,CVD導(dǎo)致的死亡在DM患者死亡原因中所占比例約50%12007年荷蘭研究者對(duì)Framingham心臟研究人群數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,探討年齡>50歲人群(n=9033)DM與CVD之間的關(guān)系2CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)比非DMDM1.AnY,etal.DiabetesCare.2015;38(7):1365-71.;2.FrancoOH,etal.ArchInternMed.2007;167(11):1145-51.CVD和DM常同時(shí)并存2015年中國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究1,納入中國(guó)HbA1c監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CNHSS)的222773例T2DM患者,來(lái)自來(lái)自30個(gè)省份/自治區(qū),106個(gè)城市,630家醫(yī)院,觀察在中國(guó)T2DM患者中非致死性CVD的分布趨勢(shì)研究結(jié)果顯示,中國(guó)22萬(wàn)余例T2DM患者中,發(fā)病年齡較早的人群(平均確診年齡34.5歲)CVD患病率高達(dá)11.1%2006年胡大一、潘長(zhǎng)玉教授牽頭的中國(guó)心臟研究2,納入來(lái)自北京、上海等7個(gè)城市共52家三甲醫(yī)院的冠心病住院患者3513例,探討中國(guó)冠心病患者糖代謝異常的流行狀況患病率41.HuoX,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016;4(2):115-24.2.胡大一,等.華夏醫(yī)學(xué).2006,3:

145-149.冠心病住院患者中,糖代謝異??傮w比例高達(dá)76.9%研究IGT相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)權(quán)重(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)Saydah200131.00(0.60-1.60)Rodriguez200231.10(0.68-1.78)Stengard199221.13(0.62-2.06)Wild200551.14(0.75-1.72)Barr200721.20(0.70-2.20)Chien200851.20(0.80-1.79)Barzilay199971.23(1.01-1.98)Magliano2010171.27(1.02-1.58)Nakagami200451.27(0.86-1.88)DECODE2001311.34(1.14-1.57)Qizumi200881.37(0.99-1.89)Wang2007a101.55(1.17-2.05)Tai200413.00(1.22-7.38)D+LSubtotal:P=0.82,I2=0%1001.30(1.19-1.42)I-VSubtotal1.30(1.19-1.42)研究IFG-ADA相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)權(quán)重(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)Khang201060.95(0.75-1.21)Deedwania201390.97(0.83-1.14)Kim2013181.03(1.00-1.06)Ma201231.05(0.74-1.49)Kim2015131.05(0.95-1.15)Schottker201371.10(0.88-1.30)Yeboah201151.16(0.88-1.52)Selvin201471.18(0.95-1.46)Levitzky200851.19(0.92-1.54)Kokubo201061.25(1.00-1.58)Wang2007a51.29(0.99-1.66)Liu200791.29(1.10-1.51)Rijkelijkhuizen200721.37(0.87-2.16)Laukkanen201331.51(1.07-2.14)Jin200812.45(1.30-4.62)D+LSubtotal:P=0.009,I2=52.7%1001.13(1.05-1.21)I-VSubtotal1.05(1.02-1.08)此外不應(yīng)忽視,在DM前期CVD風(fēng)險(xiǎn)既已升高2016年中國(guó)meta分析顯示,納入來(lái)自PubMed,Embase和GoogleScholar數(shù)據(jù)庫(kù)的53個(gè)前瞻性隊(duì)列研究,共計(jì)1611339例糖尿病前期患者,平均隨訪9.5年,根據(jù)ADA和WHO的IFG標(biāo)準(zhǔn)和IGT標(biāo)準(zhǔn)分組,分析結(jié)果顯示在DM前期時(shí),CVD風(fēng)險(xiǎn)既已升高5HuangY,etal.BMJ.2016;355:i5953.研究IFG-WHO相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)權(quán)重(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)Saydah200120.65(0.31-1.34)Lu200330.75(0.41-1.36)Rodriguez200240.88(0.52-1.47)Oizumi200840.88(0.52-1.50)Nakagami200451.05(0.67-1.65)Magliano201061.06(0.74-1.52)Wild200561.06(0.72-1.57)DECODE2001121.09(0.90-1.30)Nakanishi200411.31(0.51-3.34)Wang2007a91.34(1.02-1.77)Barzilay1999101.39(1.09-1.77)Nilsson200791.39(1.07-1.81)Tsai200891.41(1.10-1.90)Henry200291.44(1.09-1.90)Hunt200411.62(0.50-5.25)Chien200861.87(1.28-2.75)Rijkelijkhuizen200731.87(1.07-3.25)Barr200722.50(1.20-5.10)D+LSubtotal:P=0.06,I2=36.6%1001.26(1.12-1.41)I-VSubtotal1.26(1.16-1.37)然而大型研究meta分析顯示,

強(qiáng)化降糖治療會(huì)增加14%的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)2015年Lancet雜志刊登一項(xiàng)meta分析,納入來(lái)自O(shè)vidMedline數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館及各大會(huì)議論文摘要的14項(xiàng)大型RCT研究,評(píng)價(jià)降糖藥物的使用對(duì)于CVD結(jié)局的影響6UdellJA,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015;3(5):356-66.研究IFG-ADA強(qiáng)化治療常規(guī)治療權(quán)重(%)心衰風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)事件數(shù)總數(shù)事件數(shù)總數(shù)1998UKProspectiveDiabetesStudy8027293611385.5%0.91(0.62-1.34)2005PROactive281260519826339.5%1.43(1.21-1.71)2006ADOPT2214562828953.6%1.56(0.90-2.72)2006DREAM142635226340.7%7.03(1.60-30.90)2008ACCORD152512812451238.3%1.18(0.93-1.49)2008ADVANCE220557123155699.3%0.95(0.79-1.14)2009BARI2D248118321811859.7%1.14(0.97-1.34)2009RECORD6122202922274.8%2.10(1.35-3.27)2009VADT76892828996.7%0.91(0.66-1.25)2012ORIGIN310626434362739.8%0.90(0.77-1.05)2013EXAMINE10627018926797.3%1.19(0.90-1.58)2013Look-AHEAD99257011925757.7%0.80(0.62-1.04)2013SAVOR-TIMI53289828022882129.5%1.27(1.07-1.51)2014AleCardio122361610036107.7%1.22(0.94-1.59)Total208047,850182747,652100%1.14(1.01-1.30)異質(zhì)性Tau2=0.04;X2=45.56,df=13;p<0.0001;I2=71%100總體效應(yīng)Z=2.04;p=0.041有利于強(qiáng)化治療有利于常規(guī)治療強(qiáng)化治療心衰風(fēng)險(xiǎn)增加與體重增加有關(guān)(P=0.022),每增加1.0kg體重,心衰風(fēng)險(xiǎn)增加7.1%43891227610113115141.1998UKProspectiveDiabetesStudy2.2005PROactive3.2006ADOPT4.2006DREAM5.2008ACCORD6.2008ADVANCE7.2009BARI2D8.2009RECORD9.2009VADT10.2012ORIGIN11.2013EXAMINE12.2013Look-AHEAD13.2013SAVOR-TIMI5314.2014AleCardio血糖干預(yù),路在何方?7強(qiáng)化降糖治療常規(guī)降糖治療CVD風(fēng)險(xiǎn)升高難以有效控制血糖目錄8大型研究和權(quán)威指南對(duì)于血糖干預(yù)能否降低CVD風(fēng)險(xiǎn)存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴(yán)峻,但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機(jī)制03著眼共同發(fā)病機(jī)制,降糖同時(shí)減少CVD風(fēng)險(xiǎn)04在眾多大型研究中,降糖治療的CV終點(diǎn)獲益存在矛盾199820092011201420152016未降低心肌梗死及卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)3857例新發(fā)T2DM患者接受強(qiáng)化降糖或常規(guī)治療,隨訪10年1UKPDS33未能減少CVD事件發(fā)生及死亡1791例T2DM患者接受強(qiáng)化降糖或常規(guī)治療,隨訪5.6年2VADT未降低CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)10108例T2DM患者接受強(qiáng)化降糖或常規(guī)治療,隨訪4.9年3ACCORD未顯著減少CVD事件發(fā)生及死亡11140例T2DM患者接受強(qiáng)化降糖或常規(guī)治療,隨訪5.9年4ADVANCE-on二甲雙胍降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)30%1704例新發(fā)肥胖T2DM患者接受二甲雙胍、氯磺丙脲、格列本脲、胰島素或常規(guī)治療,隨訪10.7年5UKPDS34恩格列凈降低CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)38%7020例T2DM患者在標(biāo)準(zhǔn)降糖治療基礎(chǔ)上接受恩格列凈或安慰劑治療,觀察3.1年6EMPA-REG利拉魯肽降低CVD發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)13%和22%9340例T2DM患者在標(biāo)準(zhǔn)降糖治療基礎(chǔ)上接受利拉魯肽或安慰劑治療,觀察3.5-3.8年7LEADER91.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet,1998,352(9131)837-853.;2.DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009;360(2):129-39.;3.ACCORDStudyGroup,etal.NEnglJMed.2011;364(9):818-28.;4.ZoungasS,etal.NEnglJMed.2014;371(15):1392-406.;5.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998,12;352(9131):854-65.;6.ZinmanB,etal.NEnglJMed.2015;373(22):2117-28.;7.MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016;375(4):311-22.2017AACE指南:對(duì)于二甲雙胍CV獲益的定位改變2016AACE2017AACE二甲雙胍具有ASCVD獲益作用二甲雙胍對(duì)于心臟作用為中性102016AACE/ACEConsensusStatement.2017AACE/ACEConsensusStatement.2017ADA指南:二甲雙胍可減少CVD事件發(fā)生ADA=美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì);CVD=心血管疾病二甲雙胍磺脲格列奈噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑SGLT2抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑胰島素對(duì)CVD的影響

CVD事件未提及未提及心衰

CVD事件?[吡格列酮]

DM前期的CVD事件?

心衰入院[沙格列汀/阿格列?。縘在合并CVD患者中,與較低的CVD事件率和死亡率相關(guān)[恩格列凈]在合并CVD患者中,與較低的CVD事件率和死亡率相關(guān)[利拉魯肽]未提及*僅列出在中國(guó)獲批的降糖藥種類(lèi)11AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017;40(S.1):S1-S135.12大型研究和指南推薦中關(guān)于降糖治療在CV獲益方面的矛盾

我們應(yīng)該追根溯源,理性看待目錄13大型研究和權(quán)威指南對(duì)于血糖干預(yù)能否降低CVD風(fēng)險(xiǎn)存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴(yán)峻,但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機(jī)制03著眼共同發(fā)病機(jī)制,降糖同時(shí)減少CVD風(fēng)險(xiǎn)04研究目的與設(shè)計(jì)存在差異研究名稱(chēng)研究類(lèi)型研究對(duì)象平均年齡平均病程治療/隨訪時(shí)間研究方案設(shè)計(jì)LEADER1RCT9340例合并CVD風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM患者64.2-64.4歲12.8-12.9年3.5-3.8年在標(biāo)準(zhǔn)降糖治療基礎(chǔ)上加用研究藥物EMPA-REG2RCT7020例合并CVD的T2DM患者63.0-63.2歲半數(shù)以上>10年2.6-3.1年研究名稱(chēng)研究類(lèi)型研究對(duì)象平均年齡平均病程治療/隨訪時(shí)間研究方案設(shè)計(jì)UKPDS343RCT1704例新診斷T2DM患者53歲010.7年在飲食控制的基礎(chǔ)上加用研究藥物CV結(jié)局研究非CV結(jié)局研究141.MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016;375(4):311-22.;2.ZinmanB,etal.NEnglJMed.2015;373(22):2117-28.;3.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998,12;352(9131):854-65.共同的發(fā)病機(jī)制:能量失衡是根本源頭DMCVD15能量失衡胰島素抵抗高胰島素血癥正常人體能量代謝處于動(dòng)態(tài)平衡中161.Demark-WahnefriedW,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2012;21(8)1244-59.2.JiL,etal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22.能量攝入(進(jìn)來(lái)的能量)總能量消耗(出去的能量)能量攝入根據(jù)攝取和/或吸收情況改變(如微生物群落改變、手術(shù)和藥物制劑)。靜息代謝率在靜息時(shí),用于平衡機(jī)體功能的能量??傁牧考s60%-75%。根據(jù)瘦體重(年齡)和體外/體內(nèi)溫度而改變體力活動(dòng)用于活動(dòng)的能量。一般消耗量約15%-30%,但常因活動(dòng)內(nèi)容不同而改變食物熱量作用用于消化和代謝的能量??傁牧?lt;10%。根據(jù)消化能力、辣椒素和咖啡因而稍有變化能量平衡體重減少增加穩(wěn)定3B研究數(shù)據(jù)2顯示,在我國(guó)25454例T2DM患者中,58.3%超重或肥胖(BMI≥24.0-27.9kg/m2)NADPH氧化脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II醛甾酮能量失衡是導(dǎo)致IR和高胰島素血癥的源頭能量過(guò)剩能量過(guò)剩能量過(guò)剩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激高胰島素血癥高血糖營(yíng)養(yǎng)過(guò)多能量過(guò)剩通過(guò)各種細(xì)胞因子直接誘導(dǎo)IR發(fā)生胰島素抵抗脂毒性代謝僵化葡萄糖氧化脂肪酸氧化脂肪酸,DAG,神經(jīng)酰胺PPARα靶點(diǎn)能量過(guò)剩導(dǎo)致FFA過(guò)量蓄積,誘發(fā)IR腎素能量過(guò)剩激活RAAS發(fā)生氧化應(yīng)激,誘發(fā)IR17AroorAR,etal.HeartFailClin.2012;8(4):609-17.氧化應(yīng)激AKT非常規(guī)PKCAMPK是mTOR/S6K的反向調(diào)節(jié)因子,AMPK信號(hào)通路受損與IR的發(fā)生密切相關(guān)ACE=血管緊張素酶;RAAS=腎素-血管緊張素II-醛固酮系統(tǒng);FFA=游離脂肪酸;DAG=二酰基甘油;mTOR=雷帕霉素靶蛋白;S6K=核糖體p70S6激酶;AKT=蛋白激酶B;PKC=蛋白激酶C;ERK=絲裂原活化蛋白激酶;PI3K=磷脂酰肌醇3激酶;GLUT-4=葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4;PPAR-α=過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α;TNF-α=腫瘤壞死因子-α;IRS=胰島素受體底物;JNK=CJun氨基末端激酶葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能量過(guò)剩導(dǎo)致葡萄糖水平升高,誘發(fā)IR細(xì)胞分子水平:IR和高胰島素血癥促進(jìn)CVD發(fā)生18PatelTP,etal.HeartFailRev.2016;21(1):11-23.炎癥CVD內(nèi)皮細(xì)胞PAI1PAI-1PAI-1NOeNOS

血管舒張脂肪巨噬細(xì)胞FFA/LPSTLR-4NF-κβIL-6TNF-αIL-1β抵抗素胰島素胰島素抵抗高胰島素血癥β細(xì)胞脂肪細(xì)胞GLUT4易位脂肪分解高血糖TNFRIRScJUN-KS-PFFA肝細(xì)胞脂肪代謝-CHO代謝PI3KMAPKJNK/PKCIRS-1IRS-2GTNF-αHDL/LDLGGGGGGGGGGGGS-PS-PGFFA=游離脂肪酸;LPS=脂多糖;AKT=蛋白激酶B;PKC=蛋白激酶C;MAPK=絲裂原活化蛋白激酶;PI3K=磷脂酰肌醇3激酶;GLUT-4=葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4;TNF-α=腫瘤壞死因子-α;IRS=胰島素受體底物;JNK=CJun氨基末端激酶;PAI-1=纖溶酶原激活物抑制因子-1;NO=一氧化氮;eNOS=內(nèi)皮一氧化氮合酶動(dòng)脈粥硬化形成動(dòng)脈粥硬化進(jìn)展動(dòng)脈粥硬化血栓脂質(zhì)顆粒血管腔EC層單核細(xì)胞激活通過(guò)EC緊密連接遷移單核細(xì)胞激活通過(guò)EC緊密連接遷移纖維帽血栓血小板不穩(wěn)定斑塊VSMC激活VSMC層靜息(收縮)VSMC泡沫細(xì)胞/巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激炎癥復(fù)合小體形成壞死核心高血糖胰島素抵抗糖尿病前期糖尿病時(shí)間(年)組織水平:IR和高胰島素血癥貫穿DM和CVD進(jìn)展全程19CeciliaC.LowWangetal.Circulation.2016;133:2459-2502.內(nèi)皮功能異?!齆O↓NOS代償性高胰島素血癥↓PI3K.Akt↑ERK1/2MAPK脂毒性↑FFA↑AGE’s↑PKC↑GlcNAc↑多元醇↑炎癥↑NF-κB↑JNK↑TNF-α↑白細(xì)胞介素氧化應(yīng)激↑ROS/↑RNS線粒體功能異常表觀遺傳修飾↑增殖

↑易位

↓分化FFA=游離脂肪酸;EC=內(nèi)皮細(xì)胞;VSMC=血管平滑肌細(xì)胞;AGE=晚期糖基化終產(chǎn)物;AKT=蛋白激酶B;PKC=蛋白激酶C;ERK/MAPK=絲裂原活化蛋白激酶;PI3K=磷脂酰肌醇3激酶;TNF-α=腫瘤壞死因子-α;IRS=胰島素受體底物;JNK=CJun氨基末端激酶;PAI-1=纖溶酶原激活物抑制因子-1;NO=一氧化氮;NOS=一氧化氮合酶;GlcNAc=乙酰氨基葡萄糖目錄20大型研究和權(quán)威指南對(duì)于血糖干預(yù)能否降低CVD風(fēng)險(xiǎn)存在矛盾02在T2DM中CVD危害嚴(yán)峻,但不可盲目降糖01DM與大血管病變有共同的發(fā)病機(jī)制03著眼共同發(fā)病機(jī)制,降糖同時(shí)減少CVD風(fēng)險(xiǎn)04AMPK:機(jī)體的能量調(diào)節(jié)感受器細(xì)胞水平整體水平ATP消耗過(guò)程ATP生成過(guò)程能量消耗能量生成(如進(jìn)食)ATP生成過(guò)程LKB1通過(guò)磷酸化α亞單位Thr-172激活A(yù)MPK藥物二甲雙胍1SGLT-2i2GLP-1RA321底圖:LageR,etal.TrendsinMolecularMedicine,2008,14(12):539-549.1.SteinbergG,etal.PhysiolRev,2009,89:1025-1078.2.HawleySA,etal.Diabetes.2016;65(9):2784-94.3.WangYG,etal.JGeriatrCardiol.2015;12(4):410-6.生理運(yùn)動(dòng)空腹限制熱量激素脂聯(lián)素瘦素IL-6炎癥CVD內(nèi)皮細(xì)胞PAI1PAI-1PAI-1NOeNOS

血管舒張脂肪巨噬細(xì)胞FFA/LPSTLR-4NF-κβIL-6TNF-αIL-1β抵抗素胰島素胰島素抵抗高胰島素血癥β細(xì)胞脂肪細(xì)胞GLUT4易位脂肪分解高血糖TNFRIRScJUN-KS-PFFA肝細(xì)胞脂肪代謝-CHO代謝PI3KMAPKJNK/PKCIRS-1IRS-2GTNF-αHDL/LDLGGGGGGGGGGGGS-PS-PG二甲雙胍的CV獲益與降低血糖、改善IR有關(guān)AMPK依賴(lài)途徑22PatelTP,etal.HeartFailRev.2016;21(1):11-23.蘇青.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(9):716-722.FFA=游離脂肪酸;LPS=脂多糖;AKT=蛋白激酶B;PKC=蛋白激酶C;MAPK=絲裂原活化蛋白激酶;PI3K=磷脂酰肌醇3激酶;GLUT-4=葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4;TNF-α=腫瘤壞死因子-α;IRS=胰島素受體底物;JNK=CJun氨基末端激酶;PAI-1=纖溶酶原激活物抑制因子-1;NO=一氧化氮;eNOS=內(nèi)皮一氧化氮合酶肌肉、脂肪、心臟二甲雙胍OCT1AMPK糖攝取↑GLUT4OCT1AMP↑ATP↓二甲雙胍肝細(xì)胞線粒體復(fù)合體AMPK糖異生↓AMPK糖異生↓AMPK糖攝取↑糖異生丙酮酸草酰乙酸磷酸烯酮丙酮酸3-磷酸甘油酸1,3-二磷酸甘油酸甘油醛3-磷酸果糖1,6-二磷酸鹽果糖6-磷酸鹽葡萄糖6-磷酸鹽葡萄糖胰高血糖素二甲雙胍膜腺苷酸環(huán)化酶線粒體復(fù)合體脂肪酸氧化脂肪合成非AMPK依賴(lài)途徑23ForetzM,etal.,CellMetab2014;20(6):953-966.MillerRA,etal.Nature,2013,494(7436):256-260.二甲雙胍使AMP水平升高,抑制AC活性,使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低10100AMP(nmol/mgtissue)水二甲雙胍cAMP(pmol/μgprot)治療24小時(shí)后二甲雙胍(μM)MillerRA,etal.Nature,2013,494(7436):256-260.細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低,抑制PKA信號(hào)通路激活和糖異生PKA活性(nmol/min/mg蛋白)MadirajuAK,etal.Nature,2014,510(7506):542-546.二甲雙胍抑制mGPD活性,使NADH在胞漿內(nèi)聚積,降低線粒體內(nèi)的還原狀態(tài),抑制糖異生Vmax(nM/second)二甲雙胍50μM未治療二甲雙胍100μM二甲雙胍250μM[s](mM)mGPD=線粒體磷酸甘油脫氫酶;cGDP=胞內(nèi)甘油脫氫酶;cAMP=環(huán)單磷酸腺苷;ACC=乙酰輔酶A羧化酶;AMP=腺嘌呤核糖核苷酸;PKA=蛋白激酶A;DHAP=雙羥基丙酮磷酸;G3P=三磷酸甘油脫氫酶胰高血糖素受體ForetzM,etal.JClinInvest,2010,120(7):2355-2369.二甲雙胍通過(guò)降低細(xì)胞能量?jī)?chǔ)備(即AMP/ATP比值升高),直接抑制糖異生AMP/ATP二甲雙胍(mg/kg)二甲雙胍的心血管獲益基于大量循證證據(jù)241.UKPDSGroup.Lancet,1998,352(9131):854-65.;2.HolmanRR,etal.,NEnglJMed,2008,359(15):1577-89.;3.RousselR,etal.,ArchInternMed,2010,170(21):1892-99.;4.HongJ,etal.,DiabetesCare,2013,36(5):1304-11.;5.KooyA,etal.,ArchInternMed.2009;169(6):616-25.;6.EurichDT,etal.CircHeartFail.2013May;6(3):395-402.;7.SoliniA,etal.JAmGeriatrSoc.2013;61(8):1253-61.系統(tǒng)性分析9項(xiàng)研究的系統(tǒng)性分析:二甲雙胍治療能夠降低死亡率,甚至在伴有左心室射血分?jǐn)?shù)降低或慢性腎臟病的患者中具有不亞于其它降糖治療的安全性6meta分析觀察性研究T2DM合并CVDREACH研究:二甲雙胍治療2年,CVD死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

21%,全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

24%3RIACE研究:在eGFR下降的T2DM患者中,使用二甲雙胍降糖的患者CVD患病率明顯低于使用其他降糖藥物治療的患者(20.2%vs32.4%)7T2DM合并DKD干預(yù)性研究(RCTs)新診斷T2DMUKPDS34:使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)

35%,心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)

39%1UKPDS

10年隨訪:二甲雙胍組大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有延續(xù)效應(yīng),且降低死亡和心肌梗死的作用顯著優(yōu)于磺脲類(lèi)和胰島素2中國(guó)SPREAD研究:與格列吡嗪組相比,二甲雙胍組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

46%(Ⅰ級(jí))4HOME研究:二甲雙胍聯(lián)合胰島素使大血管事

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