移植后患者侵襲性真菌感染和管著管理

ChallengeinInvasivefungalinfectionaftersolidorgantransplant實(shí)體器官移植患者移植后侵襲性真菌感染的挑戰(zhàn)作者利益關(guān)系披露最近的一年內(nèi)作者所獲得支持和演講機(jī)會(huì)作者作為AstellasGileadMerckNovartisPfizer講者/顧問(wèn)作者作為AstellasGileadMerckNovartisPfizer講者/顧問(wèn)本次演講內(nèi)容不存在任何利益關(guān)系的干擾實(shí)體器官移植-受體復(fù)雜和易排異患者器官功能衰竭危重的手術(shù)后患者細(xì)胞和體液免疫抑制患者免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)下的合并感染（CMV，EBV，HCV）藥物毒性和藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)患者本身和社會(huì)的高期望值，健康護(hù)理團(tuán)隊(duì)的高要求不同類(lèi)型移植患者真菌感染發(fā)病率小腸移植11.6%肺移植8.6%肝臟移植4.7%心臟移植3.4%腎臟移植1.3%PappasPG,etal.ClinInfectDis2010;50:1101-11累積感染率（%）小腸肺肝臟胰腺心臟腎臟總體小腸肺肝臟胰腺心臟腎臟移植后時(shí)間/天晚發(fā)感染和不尋常的臨床表現(xiàn)JHeartLungTransplant2009;RevIberoamMicol2011一例心臟移植患者術(shù)后罹患前列腺曲霉菌?。翰±龍?bào)道和相關(guān)回顧心臟移植患者心臟侵襲曲霉菌病IFI對(duì)移植患者生存率的重大影響RaghuramA,etal.LiverTransplant2012;18:1100-9回顧性研究：502例肝臟移植患者；2003年-2007年IFI發(fā)病率：12%生存率（%）天P<0.001非IFIIFI如圖為移植后罹患IFI患者和非感染患者K-M生存曲線（P<0.001）如何組織移植患者真菌感染的話題RaghuramA,etal.LiverTransplant2012;18:1100-9基于抗真菌適應(yīng)癥？基于抗真菌適應(yīng)癥？基于患者類(lèi)型？移植類(lèi)型（肝臟，肺，腎臟，心臟，小腸）移植患者年齡（兒童，老年…..）特殊危險(xiǎn)因素（排異，術(shù)后短期內(nèi)）基于移植后時(shí)間？早期vs晚期感染基于病原學(xué)念珠菌，隱球菌，曲霉菌，新型真菌，地方性真菌診斷和治療方面的挑戰(zhàn)1：實(shí)體器官移植患者抗真菌的預(yù)防那些患者？預(yù)防覆蓋病原菌？多長(zhǎng)時(shí)間？實(shí)體器官移植患者抗真菌預(yù)防的適應(yīng)癥RaghuramA,etal.LiverTransplant2012;18:1100-9腎臟肝臟心臟肺胰腺小腸普遍預(yù)防ⅹⅹⅹ高?；颊哳A(yù)防ⅹⅹⅹMETHODS:RESITRA-REIPI列隊(duì)研究對(duì)12家西班牙醫(yī)院的1010例肝移植患者進(jìn)行了研究比較低危患者（不具有以下因素：移植前腎臟衰竭，緊急移植/再移植，膽囊切除）給/不給與氟康唑預(yù)防早期真菌感染的發(fā)生率。RESULTS:206位接受普遍預(yù)防的患者和593位未接受普遍預(yù)防的患者中總共爆發(fā)了11例早期真菌感染（6例白色念珠菌，1例季也門(mén)念珠菌和3例煙曲霉）有2例的死亡歸因?yàn)檎婢腥荆?8%）均為曲霉感染。不同預(yù)防策略下真菌發(fā)病率為：預(yù)防組4/206:1.9%vs.非預(yù)防組6/593:1.2%;P=0.36).發(fā)病率：1.9%發(fā)病率：1.2%歐洲實(shí)體器官移植患者抗真菌共識(shí)GavaldaJ

.ClinMicrobiolInfect2015念珠菌感染的特異性危險(xiǎn)因素移植類(lèi)型目標(biāo)人群肝臟移植肝臟移植高位患者：主要因素：MELD評(píng)分>30分二次移植，爆發(fā)性肝衰竭，腎臟衰竭需要接受透析治療次要因素：MELD評(píng)分

20-30分，活體移植，肝臟供體>40血制品輸注,膽囊切除（Roux-en-Y）腎臟衰竭，未接受透析治療（肌酐清除率<50ml/min）早期排異，多病部位定植/念珠菌感染胰腺移植灌注后胰腺炎，急性排異，移植后功能不全，血栓，腸內(nèi)引流，吻合口瘺，血液透析，移植后腹部手術(shù)小腸移植急性排異和移植后功能不全，血液透析，移植后腹部手術(shù)，吻合口瘺，免疫亢進(jìn)心臟移植急性排異，血液透析，移植后探查侵襲性曲霉病危險(xiǎn)因素GavaldaJ

.ClinMicrobiolInfect2014May8doi：10.1111/1469-0691移植類(lèi)型目標(biāo)人群肝臟移植二次移植腎衰竭，尤其是移植后血液透析爆發(fā)性肝衰竭復(fù)雜手術(shù)或再手術(shù)移植后3個(gè)月內(nèi)接受潑尼松龍累積量超過(guò)6g移植后腎衰竭移植后血液透析白細(xì)胞減少癥（<500/mm2）慢性移植臟器功能不全肺移植氣管吻合口缺血或氣道支架放置急性排異單肺移植移植前或移植后1年曲霉菌定植慢性移植后臟器功能不全（ChronicGraftDysfunction）心臟移植呼吸道曲霉定植再次手術(shù)移植后血液透析無(wú)丙種球蛋白血癥（IgG<400mg/dl）入住ICU腎臟移植后>2次急性排異爆發(fā)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染免疫亢進(jìn)腎臟移植移植器官切除或出血血液透析長(zhǎng)期大劑量激素的應(yīng)用心臟移植患者目標(biāo)(高危)抗真菌預(yù)防MunozPTransplantation2013；96：664-669只有具有以下一個(gè)危險(xiǎn)因素表現(xiàn)得患者具備目標(biāo)預(yù)防的適應(yīng)癥（12%）血液透析巨噬細(xì)胞病毒感染再次干預(yù)預(yù)防目標(biāo)療程：從出現(xiàn)危險(xiǎn)因素到危險(xiǎn)因素消除后15天左右心臟移植患者根據(jù)以上危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià)是否給予預(yù)防2003-2010你可以將IA的發(fā)病率控制在零，但是…當(dāng)心空氣MunozPJHeartLungTransplant.2014Mar;33(3):278-88侵襲性肺曲霉病發(fā)病數(shù)量/例年侵襲性肺曲霉病發(fā)病率/%未給予抗真菌預(yù)防普遍（低?；颊撸╊A(yù)防目標(biāo)（僅低?；颊撸╊A(yù)防伊曲康唑科塞斯在ICU中爆發(fā)（1988-2002）vs目標(biāo)預(yù)防（2003-2010）IA發(fā)病率：8.6%vs2.2%；P=0.01IA相關(guān)死亡率：5.75%vs1.5%；P=0.06空氣中曲霉孢子與IA發(fā)病之間的關(guān)系ClinicalInfectiousDiseases2012;54(3):e24–e31IA患者數(shù)量/人空氣中曲霉孢子水平心臟移植患者不同的影響因素ClinicalInfectiousDiseases2012;54(3):e24–e31患者年齡手術(shù)日期IA診斷日期（術(shù)后*天）基礎(chǔ)狀態(tài)手術(shù)方法臨床表現(xiàn)治療臨床結(jié)局157歲男2006.12.36糖尿病，心臟功能不全體外循環(huán)，由于出血額外手術(shù)縱隔炎科塞斯+手術(shù)引流死亡252歲男2007.5.716FK/MFF，糖皮質(zhì)激素，低蛋白血癥，人工通氣，持續(xù)動(dòng)脈血濾心臟移植IPA科塞斯+伏立康唑死亡356歲女2007.9.114FK/MFF，糖皮質(zhì)激素，乳腺癌，MODS冠狀動(dòng)脈搭橋和動(dòng)脈支持下緊急心臟移植IPA科塞斯死亡482歲女2007.10.103COPD，慢性腎病，骨髓瘤，糖皮質(zhì)激素，持續(xù)動(dòng)脈血濾體外循環(huán)，瓣膜置換IPA科塞斯+伏立康唑死亡582歲女2008.1.1138哮喘，糖皮質(zhì)激素，持續(xù)血濾瓣膜置換IPA未治療死亡684歲女2008.3.2472糖尿病，人工通氣，附加手術(shù)，低蛋白血癥瓣膜置換IPA科塞斯+伏立康唑死亡757歲女2008.2.2549FK/MFF，糖皮質(zhì)激素，COPD，低蛋白血癥，CMV，持續(xù)動(dòng)脈血濾心臟移植額外手術(shù)縱隔炎和IPA科塞斯+伏立康唑存活體外肺膜氧合（ECMO）TissotF.Transplantation2013在心臟移植患者中，ECMO的應(yīng)用被認(rèn)定為是患者真菌感染的高預(yù)測(cè)因素（OR，29.93；95%CI，1.51-592.57，P=0.03）感染發(fā)生在疾病早期（中位值術(shù)后7天），相較于之前研究為23-58天長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用ECMO會(huì)增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)實(shí)體器官移植患者的侵襲性真菌感染：預(yù)防和治療指南EnfermInfeccMicrobiolClin.2012Dec;30(10):645-53.移植類(lèi)型目標(biāo)人群抗真菌治療藥物療程腎臟不預(yù)防（B-II）肝臟高危腎移植患者：主要因素：再移植，爆發(fā)性肝衰竭，MELD>30分腎臟衰竭需要透析治療次要因素：MELD評(píng)分20-30，活體移植，膽囊切除，大量輸血要求（>40單位的血制品輸注）；腎功能不全不需要透析（肌酐<50ml/min）；早期排異，念珠菌多部位定植如果患者具備1個(gè)主要因素或2個(gè)次要因素米卡芬凈（A-II）卡泊芬凈（A-II）脂質(zhì)體兩性霉素B（A-II）阿尼芬凈（B-III）2-4周或危險(xiǎn)因素消除胰腺胰腺-腎所有患者高危胰腺移植緩則主要因素：腸內(nèi)引流血液透析，肌酐清除率<50ml/min自身排異和移植后功能不全移植后腹部手術(shù)，血栓術(shù)后灌注性胰腺炎吻合口瘺氟康唑（A-iii）米卡芬凈（A-III）卡泊芬凈（A-II）脂質(zhì)體兩性霉素B（A-III）阿尼芬凈（A-III）1-2周取決于患者危險(xiǎn)因素的表現(xiàn)但是，那個(gè)藥物最好并未完全清晰AmJTransplant.2004Apr;4(4):636-43.FortúnJ,GESITRA.Transplantation2009;AguadoJM.etal.Transplantation2012;SalibaF.etal.CID.Dec17,2014曲霉和念珠菌的危險(xiǎn)因素非常相似，所以我們嘗試在我們的患者中同時(shí)預(yù)防兩種病原菌的感染直至去年：沒(méi)有關(guān)于治療藥物之間的對(duì)照研究，安全性和療效TENPIN研究：高位肝臟移植患者米卡芬凈100mgvs中心標(biāo)準(zhǔn)的治療（氟康唑/脂質(zhì)體兩性霉素B/卡泊芬凈）

-各組研究都具有一定效果

-不良事件，包括肝臟功能，各個(gè)藥物間相似。盡管米卡芬凈對(duì)腎臟功能相對(duì)較好非獨(dú)立數(shù)據(jù)回顧（IDRB）在預(yù)防終點(diǎn)時(shí)侵襲性真菌疾病-病原菌SalibaF.etal.CID.Dec17,2014在全數(shù)據(jù)分析中（FAS），在預(yù)防終點(diǎn)有3.4%患者（12/344）罹患IFD

米卡芬凈：4/172（2.3%）

標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理：8/172（4.7%）侵襲性真菌感染（IFD）

4例曲霉8例念珠菌-米卡芬凈，n=2-標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，n=2（1氟康唑，1脂質(zhì)體兩性霉素B）-米卡芬凈，n=2-標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，n=6氟康唑預(yù)防的突破率并沒(méi)有更高？隨機(jī)，雙盲研究，比較高危肝臟移植患者侵襲性真菌感染預(yù)防：阿尼芬凈vs氟康唑WinstonDJetal.AmJofTransp2014;14:2758-2764.200位高危肝臟移植患者阿尼芬凈vs氟康唑（預(yù)防時(shí)間中位值21天）侵襲性真菌感染（IFI）發(fā)病率相似

CVVHF患者給予患者400mg/d阿尼芬凈5.1%vs氟康唑8.0-%沒(méi)有出現(xiàn)由于侵襲性真菌感染導(dǎo)致死亡的案例肝臟移植患者的抗真菌預(yù)防：系統(tǒng)性回顧和網(wǎng)絡(luò)META分析AmJTranspl2014;14:2765–2776.抗真菌預(yù)防vs安慰劑或非可吸收抗真菌藥物減少疑似真菌感染或確診真菌感染（OR0.4,p<0.0003）減少由于侵襲性真菌感染所致的死亡率（OR0.32,p<0.02）相對(duì)于安慰劑氟康唑（OR0.21,CI0.06–0.57)）和脂質(zhì)體兩性霉素B（OR0.21,CI0.05–0.71）降低率相等在預(yù)防重仍然有很多挑戰(zhàn)不同藥物針對(duì)不同類(lèi)型的患者（/不同移植類(lèi)型）？哪些患者僅僅給予氟康唑的預(yù)防就足夠了？有哪些危險(xiǎn)因素比其他危險(xiǎn)因素更危險(xiǎn)？空氣檢測(cè)在這個(gè)過(guò)程中扮演什么樣的角色？最佳的預(yù)防療程是多長(zhǎng)？免疫評(píng)估作為抗真菌預(yù)防的指證?新病原菌對(duì)患者的影響？2：雙側(cè)腎臟捐獻(xiàn)50歲男性肝硬化患者由于急性酒精肝接受糖皮質(zhì)激素治療。并發(fā)不同細(xì)菌的感染由于中樞癥狀入住ICU。疑似中樞出血幾天后診斷為吸入性肺炎給予細(xì)菌培養(yǎng)和抗細(xì)菌治療，但患者仍然死亡那是一個(gè)星期五的夜晚，患者接受了腎臟和心臟的捐獻(xiàn)。最終他只捐獻(xiàn)了腎臟次日，患者的支氣管肺泡纖支鏡標(biāo)本回報(bào)曲霉生長(zhǎng)同時(shí)活檢發(fā)現(xiàn)“囊泡”…..這時(shí)候你會(huì)做什么？一個(gè)移植患者已經(jīng)接受了自體肝臟移植手術(shù)…..我們開(kāi)始了脂質(zhì)體兩性霉素B治療移植團(tuán)隊(duì)和兩位移植患者決定移植物切除其中一個(gè)移植患者的皮質(zhì)組織和腎核結(jié)構(gòu)培養(yǎng)結(jié)果為曲霉陽(yáng)性G實(shí)驗(yàn)結(jié)果尿液血漿患者11647411患者21218433移植物驅(qū)動(dòng)的侵襲性曲霉菌感染？移植物驅(qū)動(dòng)性感染的流行病學(xué)：OPTN-DTAC2005-2009病原菌來(lái)自供體確認(rèn)轉(zhuǎn)移移植患者死亡歸因病毒86317細(xì)菌38267真菌30268結(jié)核菌26102寄生蟲(chóng)21134所有感染20110629發(fā)病率=1%AmJTransplant.2011Jun;11(6):1123-30供體或防腐過(guò)程所致感染1.AlbanoLetal.ClinInfectDis2009;48:194–202.2.JannyS,etal.TransplInfectDis2011:13:9–143.LledóL,etal.TransplInfectDis2014(inpress).4.SinghN,etal.AmJTranspl2012;12:2414–28移植物包含念珠菌或防腐過(guò)程（4%）感染133%移植肝臟源，心臟不發(fā)生75%腎腎源已經(jīng)感染（1/1000）14例腎動(dòng)脈炎以及動(dòng)脈瘤，2例移植部位膿腫，1尿囊腫，1例SSI3例死亡，9例腎切除防腐液中含有念珠菌的2/3肝移植患者死亡2如果可能這應(yīng)該是抗真菌預(yù)防的指證？在實(shí)體器官移植患者中術(shù)前未發(fā)現(xiàn)以及供體驅(qū)動(dòng)的隱球菌病ClinicalInfectiousDiseases2010;51(9):1062–1069患者移植類(lèi)型患者年齡和性別患者特征發(fā)病時(shí)間，天侵犯部位血清隱球菌滴度菌血癥治療90天時(shí)患者的結(jié)局1肝65/F丙型肝炎病毒感染1肺陰性否存活2心臟49/M心臟缺血性疾病1血1：8是存活3肺64/MCOPD3肺無(wú)否存活4肝/腎59/M隱匿性肝硬化，腎病晚期25中樞，腹膜空腔，血1：512是死亡5心臟57/F冠狀動(dòng)脈缺血30心臟，肺無(wú)否死亡6肝49/M原發(fā)性膽汁型肝硬化10膽道無(wú)否存活7肝61/M丙型肝炎病毒感染21膽道，腸道尿路，血>1:1024是存活8肝64/M丙型肝炎病毒感染25中樞，腹股溝，皮膚，血液1:1024是存活9肝43/F丙型肝炎病毒感染26肺陰性否存活5%的隱球菌病患者發(fā)生在移植后30天內(nèi)實(shí)體器官移植患者中23例霉菌污染真菌感染移植物播散GomezC.CurrentOpinID2013;TID2010;12:54.Chest1996;109.ZhanTransplProc2008;LindenTransplID2006;MaranesNDT1996;JohnstonNDT2004;GarridoAJKD2003腎臟移植患者占91.3%移植后感染的中位時(shí)間（IQR）：21天（17.5-53.3）曲霉菌占病原菌71%侵犯血管（65%），移植器官功能不全（43%），發(fā)熱（39%）移植器官丟失83%總體死亡率17%捐獻(xiàn)者相關(guān)危險(xiǎn)因素CurrOpinInfectDis.2013Aug;26(4):309-16.酵母菌感染的捐獻(xiàn)者相關(guān)的危險(xiǎn)因素不同的危險(xiǎn)因素值，個(gè)（%）移植受體（移植物免疫狀態(tài)）6（26）導(dǎo)致捐獻(xiàn)者死亡的腦出血6（26）ICU入住時(shí)間延長(zhǎng)6（26）異地移植5（22）溺水幸存者4（17）持續(xù)的呼吸機(jī)支持4（17）SOT患者中移植器官（donor-derived）相關(guān)的真菌感染CurrOpinInfectDis2013;AmJTranspl2012器官移植患者中移植物相關(guān)真菌感染：美國(guó)移植學(xué)會(huì)指南，感染性疾病實(shí)踐團(tuán)體防腐液培養(yǎng)？移植供體患有未診斷的中樞和肺部疾??？哪個(gè)檢測(cè)方法最好？哪個(gè)治療方案最好？3:診斷診斷防范定義SOT患者中真菌感染診斷和治療的新問(wèn)題CurrOpinInfectDis2013;AmJTranspl2012GM：在實(shí)體器官移植的患者中效果不佳新的診斷方法念珠菌和曲霉PCRG（葡聚糖）試驗(yàn)或其他生物標(biāo)記物T2念珠菌核磁共振（MRI）PNA-Fish和FilmArray分子診斷系統(tǒng)膠體金方法（LFD）PET-CT？揮發(fā)性代謝產(chǎn)物（呼氣試驗(yàn)）在實(shí)體器官移植患者中的經(jīng)驗(yàn)非常少心臟移植患者的侵襲性曲霉?。?4年回顧研究Mu?ozP.Transplantation2013;96:664-669心臟移植患者中31例侵襲性曲霉病案例診斷方法n陽(yáng)性率（%）培養(yǎng)：

非侵入性標(biāo)本

支氣管肺泡灌洗液

穿刺活檢/吸引物

手術(shù)活檢曲霉PCRGM病理檢查3716173471320（54.1）12（75）12（71）2（66.7）4（100）2（28.6）3（23.1）心臟移植患者中侵襲性肺曲霉病：不同疾病進(jìn)展的兩種影像表現(xiàn)Mu?ozP.Transplantation2013;96:664-669氣道侵襲性血管侵襲性實(shí)體器官移植患者沒(méi)有特異性定義累積生存率死亡時(shí)間或隨訪終點(diǎn)（天）血管侵襲氣道侵襲37%的心臟移植侵襲性肺曲霉病患者影像學(xué)上表現(xiàn)為氣道侵襲感染IA與延長(zhǎng)住院時(shí)間相關(guān)增加患者的人工通氣（23.5%vs90%，p<0.01）增加患者死亡率（23.5%vs70%，p=0.04）囊性纖維化（CF）肺移植患者曲霉病臨床表現(xiàn)1.曲霉菌定植（定植率最高可達(dá)60%）2.變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ㄅ懦倚岳w維化，非對(duì)照的）3.吻合口感染/細(xì)支氣管炎（高達(dá)5-15%，6%）4.IFI（肺部和播散性感染）（6-14%，8%）實(shí)體器官移植患者侵襲性真菌感染診斷方面的挑戰(zhàn)許多新的診斷方法缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)不同的移植類(lèi)型對(duì)應(yīng)不同的診斷陽(yáng)性率？需要特異性的鑒別4:治療Case：一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的案例25歲男性，復(fù)雜先天性心臟病病史（之前手術(shù)過(guò)3次）心臟移植.手術(shù)并發(fā)癥預(yù)防：阿尼芬凈，更昔洛韋（D+/R-）強(qiáng)的松，巴利昔單抗，MMF體外肺膜氧合血濾長(zhǎng)時(shí)間插管Case：糟糕的臨床進(jìn)展臨床治療反應(yīng)不佳，進(jìn)行性白細(xì)胞減少癥和低蛋白血癥細(xì)菌性（銅綠假單胞菌VAP）和病毒（院內(nèi)流感病毒）合并癥播散性多育賽多孢子感染實(shí)體器官移植中與ECMO，呼吸機(jī)，呼吸口罩….相關(guān)的真菌感染時(shí)間段1（2004-2010）和時(shí)間段2（2010-2012）心臟移植患者地域性和臨床特點(diǎn)特點(diǎn)時(shí)間段1（n=59）時(shí)間段2（n=26）P值性別年齡：中位年齡（IQR）誘導(dǎo)期方案：達(dá)利珠單抗/巴利昔單抗

胸腺肽

無(wú)ECMORRTVAD第一周時(shí)接受再手術(shù)45（76）53（47-60）11（19）45（76）3（5）12（20）17（29）12（20）19（32）23（88）52（48-58）13（50）13（50）01（4）13（50）6（23）9（35）0.250.92<0.010.060.080.781更大的分布容積和與體外循環(huán)化合物的結(jié)合率伏立康唑顯著分布于體外循環(huán)中（丟失約71%）棘白菌素：恰恰相反L-AMB

可能是更好的選擇？SprietJAC2009;MehtaIntCareMed2007;RuízIntCareMed2009;KochMedMycol2013侵襲性念珠菌病治療在實(shí)體器官移植患者中沒(méi)有隨機(jī)或列隊(duì)研究，在隨機(jī)研究中也很少納入實(shí)體器官移植患者需要考慮：感染的嚴(yán)重程度，之前的預(yù)防方案，藥物相關(guān)性，和潛在的藥物毒性在非中性粒細(xì)胞缺乏移植患者中，初始的棘白菌素治療是被強(qiáng)烈推薦的（Aiii）。替換治療盡管有較強(qiáng)的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)脂質(zhì)體兩性霉素B仍然是被推薦的，尤其是在腎臟移植患者中（AIII）.氟康唑?yàn)榕R界推薦（CIII）.相似的推薦可被應(yīng)用于兒童實(shí)體器官移植患者中性粒細(xì)胞缺乏在實(shí)體器官移植患者中相對(duì)少見(jiàn)；如果念珠菌血癥發(fā)生發(fā)生在這類(lèi)患者中初始的治療方案為棘白菌素類(lèi)藥物或脂質(zhì)體兩性霉素B作為權(quán)衡利弊的使用（AIII）一旦念珠菌分離，給予真菌藥物藥敏是非常重要的。如果分離的是近平滑念珠菌推薦為氟康唑（BIII）或替代治療方案脂質(zhì)體兩性霉素B（AIII）GavaldàJ,etal.ClinMicrobiolInfect2014May8.doi:10.1111/1469-0691伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈在實(shí)體器官移植患者侵襲性曲霉病初始治療：一個(gè)前瞻，多中性，觀察性研究聯(lián)合治療脂質(zhì)體兩性霉素B患者生存率%診斷后*天51%67%Log-rankP=0.13前瞻組vs歷史回顧組LAMBvs伏立+卡泊在曲霉菌感染(adjustedHR0.37,95%CI:0.16-0.84,P=0.019)和腎臟衰竭患者(adjustedHR0.32,95%CI:0.12-0.85,P=0.022)中聯(lián)合治療組死亡率更低

12周研究終點(diǎn)患者具有更好的生存率肝臟移植患者抗真菌治療推薦AmJTransplant.2008Feb;8(2):426-31.抗真菌藥物和方案一線選擇二線選擇單藥治療(n=34)伏立康唑脂質(zhì)體兩性霉素B卡泊芬凈兩性霉素B脂質(zhì)混合物米卡芬凈阿尼芬凈兩性霉素B聯(lián)合治療（n=30）伏立+卡泊伏立+脂質(zhì)體兩性霉素B卡泊+脂質(zhì)體兩性霉素B其它伏立康唑是治療方案中最為常用的藥物47%的患者將聯(lián)合治療作為一線治療方案北美移植中心中80%的患者將聯(lián)合治療作為挽救治療方案免疫抑制的逆轉(zhuǎn)？AmJTransplant.2008Feb;8(2):426-31.免疫抑制的逆轉(zhuǎn)包括：停用糖皮質(zhì)激素和減少鈣依賴磷酸酶抑制劑的應(yīng)用是侵襲性曲霉病手術(shù)治療還是藥物治療的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床中抗真菌藥物和免疫抑制劑之間的藥物相互作用環(huán)磷酰胺A他克莫司驍悉西羅莫司脂質(zhì)體兩性霉素B潛在腎毒性潛在腎毒性NRNR氟康唑CicloAUC↑(1.8-fold)Oraltacroconc↑(upto5fold)NRSirolconc↑伊曲康唑Ciclo↑Tacro↑NRSirolconc↑伏立康唑Cmax&AUC↑(13%,70%)Cmax&AUC↑

(117%,221%)NRSirolCmax&AUC↑(6.6-fold,11-fold)泊沙康唑Cicloconc↑TacroCmax&AUC↑

(121%,358%)NRSirolCmax&AUC↑(6.7-fold,8.9-fold)卡泊芬凈CaspofunginAUC↑

(35%)TacrolimusC

↑

(26%)-NR米卡芬凈---SirolAUC↑(21%)阿尼芬凈--NRNR沒(méi)有特殊的推薦無(wú)調(diào)整可以聯(lián)合使用需要檢測(cè)濃度和調(diào)整劑量反指證常見(jiàn)真菌感染治療的挑戰(zhàn)臨床研究中常不涉及實(shí)