瑞復(fù)美RRMM臨床研究解讀

瑞復(fù)美RRMM全球臨床研究解讀MM-009/MM-010研究設(shè)計(jì)來那度胺：25mg/天，d1-21*MM-009：n=177MM-010：n=176地塞米松：40mg/天第1-4周期：d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*安慰劑:d1-21*MM-009：n=176MM-010：n=175地塞米松：40mg/天第1-4周期d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)兩項(xiàng)大型、平行、隨機(jī)、III期臨床研究（MM-009/MM-010）評(píng)估了來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）*注：28天為一個(gè)周期DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.次要終點(diǎn)：總生存（OS），總緩解率（ORR）、安全性特征MM-009MM-010來那度胺+地塞米松(n=177)地塞米松(n=176)來那度胺+地塞米松(n=176)地塞米松(n=175)中位年齡(范圍),歲64(36–86)62(37–85)63(33.0–84.0)64(40.0–82.0)男性,%59.959.159.158.9存在溶骨性病灶,n(%)NRNR136(77.3)140(80.0)中位自診斷至入組時(shí)間(范圍),年3.1(0.5–14.7)3.1(0.0–19.7)3.4(0.4–15.7)4.0(0.3–26.6)DS分期III期,n(%)114(64.4)116(65.9)115(65.3)110(62.9)ECOG評(píng)分<2,n(%)157(88.7)163(92.9)150(85.2)144(82.2)既往治療數(shù)≥2,n(%)109(61.6)109(61.9)120(68.2)118(67.4)β2M≥2.5mg/l,n(%)125(70.6)125(71.0)125(71.0)127(72.6)DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.患者基線特征DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.MM-009/010匯總分析：瑞復(fù)美+地塞米松組

比地塞米松組總緩解率提高近3倍Len+Dex

(n=353)Dex

(n=351)患者（%）p<0.001ORR:60.6%ORR:21.9%2.0%2.8%CRVGPRPR32.3%瑞復(fù)美+地塞米松組治療RRMM延長OS至38個(gè)月+23.1月總生存（月）匯總兩項(xiàng)研究的長期隨訪結(jié)果（生存患者中位隨訪時(shí)間48個(gè)月）：盡管地塞米松組47.6%患者在試驗(yàn)揭盲后交叉到來那度胺組，兩組OS仍有顯著差異38.0個(gè)月vs31.6個(gè)月（p=0.045）1如果不考慮交叉因素，來那度胺組比地塞米松組延長OS達(dá)23.1個(gè)月21.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.Ishak,etal.ModelingoverallsurvivalintheeventofpatientcrossoverfromDexamethasonetoLenalidomideinphaseIIImultiplemyelomatrials.BSH2008;Abstract327.患者（%）總生存（月）P=0.045100806040200020406080安慰劑/Dex,

中位值31.6個(gè)月

Len/Dex,中位值38.0個(gè)月瑞復(fù)美+地塞米松組治療RRMM

3倍延長至疾病進(jìn)展時(shí)間匯總兩項(xiàng)研究的長期隨訪結(jié)果（生存患者中位隨訪時(shí)間48個(gè)月）：TTP：13.4個(gè)月vs4.6個(gè)月（p<0.001）DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.患者比例（%）+8.8個(gè)月P<0.001TTP（月）來那度胺+地塞米松(中位TTP：13.4個(gè)月）安慰劑+地塞米松(中位TTP:4.6個(gè)月）10075502500102030瑞復(fù)美+地塞米松組治療RRMM：

不良反應(yīng)可預(yù)測易管理不良事件發(fā)生率>5%的≥3級(jí)不良事件

n(%)Len+Dex(n=353)Dex(n=351)p值中性粒細(xì)胞減少125(35.4)12(3.4) <0.05血小板減少46(13.0)22(6.3) <0.05貧血38(10.8)21(6.0) <0.001肺炎32(9.1)19(5.4)–所有血栓事件*6(15.9)19(5.4) <0.05高甘油三酯血癥27(7.6)27(7.7)–乏力23(6.5)17(4.9)–肌肉無力20(5.7)11(3.1)–低鉀血癥20(5.7)5(1.4)–* 不強(qiáng)制抗凝.DimopoulosMA,etal.Leukemia.2009;23:2147-2152.周圍神經(jīng)病變

(1.4)(3級(jí))瑞復(fù)美中性粒細(xì)胞減少、血小板減少

和血栓性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間延長而下降SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;38-43時(shí)間（月）中性粒細(xì)胞減少血小板減少血栓栓塞事件平均風(fēng)險(xiǎn)率（/100人月）0369121518212427012399

MM-009/010亞組分析：

首次復(fù)發(fā)使用瑞復(fù)美StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.首次復(fù)發(fā)應(yīng)用瑞復(fù)美+地塞米松可獲得更高質(zhì)量的緩解80706050403020100患者（%）1次既往治療>1次既往治療P=0.06P=0.02539.8%27.7%OPR:56.8%ORR:66.9%CRVGPRPR來那度胺二線治療比多線治療無論CR或VGPR率均更高20.319.527.111.815.929.1首次復(fù)發(fā)應(yīng)用瑞復(fù)美+地塞米松能進(jìn)一步延長至疾病進(jìn)展時(shí)間或總生存期近7個(gè)月StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.StadtmauerEA,etal.2009：來那度胺治療組中位生存42個(gè)月，是在RRMM患者中，迄今為止所有報(bào)道中最長的中位OS數(shù)據(jù)1次既往治療（Len+Dex），中位數(shù)為17.1個(gè)月≥2次既往治療（Len+Dex），

中位數(shù)為10.6個(gè)月P=0.026P=0.0410255075100患者（%）至疾病進(jìn)展時(shí)間（月）01020301次既往治療（Len+Dex），中位數(shù)為42.0個(gè)月≥2次既往治療（Len+Dex），中位數(shù)35.8個(gè)月0255075100患者（%）總生存期（月）0204080601212

MM-009/010亞組分析：

持續(xù)使用瑞復(fù)美持續(xù)瑞復(fù)美治療可以進(jìn)一步提高緩解水平在最佳療效達(dá)到CR/VGPR的患者中，82%的患者首次療效僅為PR并在持續(xù)治療中獲得CR/VGPR在最初療效達(dá)到PR的患者中，50.5%的患者（n=94）通過持續(xù)治療最終獲得CR/VGPRHarousseauJL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）達(dá)到CR/VGPR患者%（n)(n=114)*患者因PD以外的其他原因中斷治療1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]回顧性單中心分析，67例RRMM患者2

PD，疾病進(jìn)展。MM-009/MM-010匯總數(shù)據(jù)的亞組分析1持續(xù)瑞復(fù)美治療的患者OS顯著延長0203050701040602550751000生存比例（%）20.5個(gè)月Len>12個(gè)月Len<12個(gè)月和AE*p=0.00342.9個(gè)月p=0.05941008060402000102030405060患者比例（%）時(shí)間（月）患者持續(xù)治療(n=174)患者中斷治療*(n=38)50.9個(gè)月35.0個(gè)月時(shí)間（月）1515

MM-009/010亞組分析：

不同年齡組年齡情況不影響

瑞復(fù)美+地塞米松的療效-ORR和TTP緩解率

(%)年齡

<65歲年齡

65-75歲年齡

>75歲p<0.001p<0.001p<0.001LonialS,etal.Haematologica.2007;92:172[abstract663].Len+Dex和單獨(dú)用Dex在不同年齡組中的緩解率和TTP無顯著差異。在所有年齡組中，Len+Dex比單用Dex更有效。TTP(中位值，月)11.24.713.34.713.34.7MM-009和MM-010的亞組分析PR+nCRCRLonialS,etal.Haematologica.2007;92:172[abstract663].*p值為Len/DexvsDex不同年齡段組間的比較患者

(%)PFS(周)P<0.001*Len+Dex,年齡

<65歲Len+Dex,年齡

65-75歲Len+Dex,年齡

>75歲Dex,年齡

<65歲Dex,年齡65-75歲Dex,年齡>75歲年齡情況不影響瑞復(fù)美+地塞米松的療效-PFSMM-009和MM-010的亞組分析年齡對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率無影響對(duì)所有的3個(gè)年齡組,3級(jí)或4級(jí)的血細(xì)胞減少在Len+Dex組更常見。MM-009和MM-010的亞組分析瑞復(fù)美+地塞米松各年齡組不良反應(yīng)類似不良事件發(fā)生率

(所有的等級(jí)),%年齡

(<65歲)年齡(65–75歲)年齡(>75歲)Len+Dex

(n=192)Dex

(n=198)Len+Dex

(n=125)Dex

(n=121)Len+Dex

(n=36)Dex

(n=32)中性粒細(xì)胞減少血小板減少癥貧血中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱40.6*18.222.01.68.612.618.70.047.2*29.6*43.2*3.24.17.428.90.041.7*22.258.32.83.29.735.50.0*p<0.05Len+DexvsDex使用

Fisher’s精確檢驗(yàn).LonialS,etal.Haematologica.2007;92:172[abstract663].1919既往接受沙利度胺治療的患者WangM,etal.Blood.2008;112:4445-51.既往接受過沙利度胺治療并不影響瑞復(fù)美的療效* 中位既往治療數(shù)：2?

中位既往治療數(shù)：3既往接受沙利度胺?既往未接受沙利度胺*患者（%）64.627.514.3p<0.001p<0.00137.139.219.0MM-009和MM-010的亞組分析既往是否對(duì)沙利度胺敏感不影響瑞復(fù)美的PFS與OS

GuglielmelliT,etal.EurJCancer.2011;47:814-8.2222

MM-009/010亞組分析：

既往接受SCT的患者Chanan-KhanA,etal.Blood.2006;108[abstract3554].是否既往行SCT并不影響瑞復(fù)美+地塞米松的ORR既往行ASCTLen+Dex既往行ASCTDex既往未行ASCTLen+Dex既往未行ASCTDexn210204143147ORR(CR+nCR+PR),%63.3*23.555.2*20.4CR,%13.3?2.516.1?1.4在中位隨訪16.8個(gè)月后,所有亞組中位總生存均未達(dá)到Len+Dex和

Dex組間的所有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異:p<0.001.*p=0.128既往行ASCTvs既往未行ASCT.?p=0.483既往行ASCTvs既往未行ASCT.ASCT=自體造血干細(xì)胞移植.MM-009及MM-010的亞組分析

MM-009及MM-010亞組分析Chanan-KhanA,etal.Blood.2006;108[abstract3554].是否既往行SCT不影響瑞復(fù)美+地塞米松的PFS患者比例(%)至疾病進(jìn)展時(shí)間(周)*P<0.001Len+Dex(既往行移植)Len+Dex(既往未行移植)Dex(既往行移植)Dex(既往未行移植)10080604020002550751001252525

MM-009/010亞組分析：

腎功能不全患者瑞復(fù)美可克服腎功能不全的影響不同腎功能水平的患者的總有效率相似DimopoulosMA,etal.Cancer.2010;116:3807-3814.正常/輕度腎功能不全,CLCr＞60mL/min;中度腎功能不全,CLCr＞

30mL/min并<60mL/min;重度腎功能不全,CLCr<30mL/min患者(%)MM-009和MM-010的亞組分析腎功能不全瑞復(fù)美可克服腎功能不全的影響DimopoulosMA,etal.Cancer.2010;116:3807-3814.MM-009和MM-010的亞組分析輕或無RIvs.中度RI：P=0.246輕或無RIvs.重度RI：P=0.141中位PFS輕或無RI11.1個(gè)月中度RI9.5個(gè)月重度RI7.8個(gè)月RI：腎功能損害患者（%）PFS（無進(jìn)展生存期,月）10075502500102030使用瑞復(fù)美后大多數(shù)患者腎功能得以改善基線時(shí)中至重度腎功能損傷的患者72%有CLcr(肌酐清除率)的改善。來那度胺+地塞米松治療的患者1%經(jīng)歷了腎功能惡化。a

數(shù)據(jù)總數(shù)未為100%，因?yàn)橛兴纳嵛迦氲那闆rDimopoulosMA,etal.Cancer.2010;116:3807-3814.輕度或無（n=243）中度（n=82）重度（n=14）腎功能

輕或無RI中度RI重度RI患者（%）RI：腎功能損傷10080604020010.59970308614不良事件,%腎功能受損程度無(n=158)輕度(n=125)中度(n=42)重度(n=16)白細(xì)胞減少 31 39 43 38血小板減少 7 16* 19* 38**血栓事件 11 12 14 6腎功能不全的患者可以安全使用瑞復(fù)美*p<0.05vs無腎功能損害；**p<0.001vs