高通量測(cè)序技術(shù)在遺傳病診斷專業(yè)的全面解決方案

高通量測(cè)序技術(shù)在遺傳病診斷中的應(yīng)用基因科技造福人類SeniorProductManager:何騰龍Mail：hetenglong@Phe作模式政府：深圳國(guó)家基因庫(kù)，武漢華大基因，天津華大基因...醫(yī)院：北京婦產(chǎn)醫(yī)院,中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，廣州伊麗莎白婦產(chǎn)醫(yī)院....學(xué)校：哥本哈根大學(xué),奧爾胡斯大學(xué)...事業(yè)單位：銀行員工體檢，學(xué)校員工體檢...保險(xiǎn)公司：中國(guó)人壽保險(xiǎn)公益組織：“蓋茨基金會(huì)”，罕見病公益組織....人生好比是一組數(shù)字

000000…1健康地位事業(yè)豪宅名車愛人孩子…“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”

我們?cè)麥缌诵郝楸园Y，并初步解讀了人類基因組。我希望，我們的國(guó)家能引領(lǐng)醫(yī)學(xué)的新時(shí)代---這一時(shí)代將在合適的時(shí)間給疾病以合適的治療。

今天晚上，我要啟動(dòng)一個(gè)新的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃（PrecisionMedicineInitiative）”。這一計(jì)劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標(biāo)邁進(jìn)一步，并使我們所有人，都能獲得自己的個(gè)體化信息。我們需要這些信息，使我們自己，我們的家人更加健康。

——奧巴馬2015年01月20日

到2020年基本建立覆蓋全生命周期、內(nèi)涵豐富、結(jié)構(gòu)合理的產(chǎn)業(yè)體系，產(chǎn)業(yè)總規(guī)模達(dá)到8萬億元以上。

——國(guó)務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)健康服務(wù)業(yè)發(fā)展的若干意見》2014年10月14日苯丙酮尿癥非綜合征性耳聾四氫生物蝶呤缺乏癥黏多醣貯積癥楓糖尿病原發(fā)性肉堿缺乏癥瓜氨酸血癥克拉伯病精氨琥珀酸血癥尼曼-匹克病甲基丙二酸血癥軟骨毛發(fā)發(fā)育不全丙酸血癥肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥異戊酸血癥遺傳性果糖不耐肝豆?fàn)詈俗冃驭?酮硫解酶缺乏癥卡馬西平安定苯妥英氨苯砜阿米卡星氯喹異煙肼阿巴卡韋華法林奧美拉唑卡那霉素硫唑嘌呤慶大霉素鏈霉素兒童生長(zhǎng)健康系列寶寶第一份基因體檢，檢測(cè)50種遺傳病和20種兒童類藥物的敏感基因角膜營(yíng)養(yǎng)不良基因檢測(cè)近視眼激光手術(shù)真的安全嗎？40%的患者通過術(shù)前常規(guī)檢查無法發(fā)現(xiàn)；如果術(shù)前未查出此項(xiàng)而進(jìn)行手術(shù)，會(huì)導(dǎo)致角膜混濁及視力急劇下降甚至失明。---全球最大的眼科中心—日本品川總院

心腦血管健康系列：猝死基因檢測(cè)羅陽：沒喝上最后的慶功酒殲-15艦載機(jī)研制現(xiàn)場(chǎng)航母成功完成起降訓(xùn)練，總指揮羅陽卻猝死去世。心腦血管健康系列：肥胖、糖尿病發(fā)胖是禍，還是福？我國(guó)糖尿病患病率為11.6％；糖耐量異?；疾÷蕿?0.1％。

---中國(guó)疾病預(yù)防控制中心趙文華疾病背景心腦血管健康系列:高血脂、高血壓、血栓易感我國(guó)18歲以上居民高血壓發(fā)病率達(dá)33%---中國(guó)疾控中心營(yíng)養(yǎng)與食品安全所研究員劉愛玲我國(guó)高血脂人群比例達(dá)到22.5%---國(guó)家心腦血管病中心心腦血管就診病例中，猝死病例比例達(dá)5%，而致殘率約30%---北京市疾病急救中心阿爾茨海默癥（老年癡呆）帕金森額顳葉癡呆視網(wǎng)膜黃斑病變15老年疾病風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)健康保險(xiǎn)遺傳病檢測(cè)（隱性遺傳病、地貧等）男性弱精癥、少精癥、畸形精子癥檢測(cè)反復(fù)流產(chǎn)檢測(cè)與預(yù)測(cè)感染性疾病生殖細(xì)胞保存?zhèn)€人組學(xué)組植入前檢測(cè)診斷HLA分型….無創(chuàng)檢測(cè)（染色體、遺傳?。?/p>

性連鎖疾病檢測(cè)維生素與激素水平感染性疾病檢測(cè)胎兒基因組檢測(cè)….先天甲低,蠶豆病,先心,半乳糖血癥聽力損失認(rèn)知、精神疾病地貧與血液病有機(jī)酸、氨基酸、脂肪酸代謝先天性乳糖血癥、溶酶體儲(chǔ)存?zhèn)€人身份證….婚前/孕前植入前產(chǎn)前學(xué)齡前青少年成人老年基因組蛋白組代謝組脂質(zhì)組國(guó)家基因庫(kù)組學(xué)大數(shù)據(jù)庫(kù)云計(jì)算能力超級(jí)計(jì)算機(jī)標(biāo)本凍庫(kù)電子商務(wù)臨床影像健康保險(xiǎn)認(rèn)知、精神疾病營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)感染性疾病HPV,HBV,HCV遺傳病檢測(cè)兒童青少年腫瘤自閉癥….內(nèi)分泌代謝疾病（遺傳性糖尿?。┠[瘤標(biāo)記物、用藥指導(dǎo)婦女兩癌檢測(cè)感染性疾病檢測(cè)（重大傳染病等）藥物基因組學(xué)遺傳病抑郁癥神經(jīng)退行性疾病內(nèi)分泌及代謝疾病心腦血管疾病感染性疾病腫瘤標(biāo)記物、用藥指導(dǎo)老年癡呆綜合征基因組環(huán)境單基因病多基因病癌癥染色體病線粒體病由于遺傳物質(zhì)的改變，包括染色體畸變以及在染色體水平上的基因突變而導(dǎo)致的疾病何為遺傳病通常分為：染色體病單基因病多基因病線粒體病DMD唐氏綜合征唇腭裂單病大背景單基因病7693種全世界已知單基因病7000多種。分子基礎(chǔ)明確的約4000種。OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM單基因病單一發(fā)病率低，但種類多，總發(fā)病率達(dá)2.5%。全球出生人口單病累計(jì)發(fā)病率為10/1000*單基因病約占嬰幼兒死亡原因的20%，兒童住院的10%?；蛟\斷在臨床中的應(yīng)用高風(fēng)險(xiǎn)群體病因?qū)W診斷有家族史的個(gè)體癥狀前診斷產(chǎn)前診斷植入前診斷低風(fēng)險(xiǎn)群體篩查隱性遺傳病的雜合攜帶者篩查無家族史的X連鎖隱性遺傳病攜帶者篩查優(yōu)勢(shì)：明確診斷判斷預(yù)后避免創(chuàng)傷性檢查應(yīng)用建議：可以提前到臨床初診后，神經(jīng)生化、神經(jīng)病理前進(jìn)行《中華兒科雜志》2014年11月第52卷第11期P801-803華大單基因遺傳病基因檢測(cè)系列—BGIpanel2000+基因，1500+疾病，18個(gè)Panel輔助診斷。攜帶篩查、生育指導(dǎo)、健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估神經(jīng)肌肉系統(tǒng)基因檢測(cè)老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測(cè)智力障礙基因檢測(cè)自閉癥譜系基因檢測(cè)癲癇基因檢測(cè)遺傳性耳聾基因檢測(cè)遺傳性腫瘤基因檢測(cè)遺傳性心率失?；驒z測(cè)繼發(fā)性高血壓基因檢測(cè)高血脂基因檢測(cè)先天性心臟病基因檢測(cè)消化系統(tǒng)基因檢測(cè)血液系統(tǒng)基因檢測(cè)泌尿系統(tǒng)基因檢測(cè)腎病基因檢測(cè)皮膚系統(tǒng)基因檢測(cè)遺傳性骨病基因檢測(cè)肌肉系統(tǒng)基因檢測(cè)遺傳代謝病基因檢測(cè)內(nèi)分泌系統(tǒng)基因檢測(cè)性發(fā)育障礙基因檢測(cè)單基因糖尿病基因檢測(cè)多系統(tǒng)疾病基因檢測(cè)矮小癥基因檢測(cè)眼科疾病基因檢測(cè)遺傳性骨病基因檢測(cè)其他檢測(cè)：矮小癥基因檢測(cè)、線粒體疾病基因檢測(cè)、脆性X基因檢測(cè)免疫系統(tǒng)基因檢測(cè)呼吸系統(tǒng)基因檢測(cè)單基因病主訴相關(guān)12類疾病其他主訴無關(guān)的偶然發(fā)現(xiàn)ACMG推薦報(bào)道的56個(gè)基因攜帶者篩查華大單基因遺傳病基因檢測(cè)系列—全外顯子可檢測(cè)人類基因組中約2萬多個(gè)基因外顯子區(qū)，其中覆蓋率達(dá)到95%以上的基因數(shù)為18105個(gè)。包括OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中明確致病關(guān)系的2752個(gè)基因，4000多種疾病。包括目前所有BGI-Panel可檢測(cè)基因的95%以上華大基因遺傳病檢測(cè)策略提供單基因病臨床診斷全方位解決方案根據(jù)疾病類型不同設(shè)計(jì)不同的檢測(cè)方案22全基因組疾病單一疾病全外顯子組疾病一類或一個(gè)系統(tǒng)疾病一代測(cè)序或NGS

Sanger,QPCR,Panel單一疾病檢測(cè)Panel疾病組合或全Panel檢測(cè)檢測(cè)相關(guān)基因組合臨床意義明確結(jié)果解釋容易可以發(fā)現(xiàn)新突變、不能發(fā)現(xiàn)新基因NGS:hiseq2500可以檢測(cè)75-85%致病突變對(duì)整個(gè)外顯子組捕獲測(cè)序發(fā)現(xiàn)點(diǎn)突變和缺失重復(fù)可能發(fā)現(xiàn)臨床意義不明的突變，難以解釋發(fā)現(xiàn)新基因全外顯子組測(cè)序檢測(cè)NGS:hiseq2500/CG可對(duì)所有疾病檢測(cè)結(jié)果包括大量臨床意義不明突變，難以解釋科研為主，沒有用于臨床可以用于PGD、胎兒基因組等用途費(fèi)用高，周期長(zhǎng)全基因組重測(cè)序NGS:hiseq2500/CG擴(kuò)增一個(gè)性狀或一個(gè)疾病的基因檢測(cè)點(diǎn)突變和缺失重復(fù)發(fā)現(xiàn)新突變、但不能發(fā)現(xiàn)新基因檢測(cè)需求檢測(cè)方法檢測(cè)平臺(tái)檢測(cè)優(yōu)勢(shì)及局限性全生命周期遺傳病診斷貫穿服務(wù)受精卵囊胚胎兒新生兒嬰幼兒兒童青少年中年老年P(guān)GD-單基因病無創(chuàng)單基因病……安馨可基因檢測(cè)耳聾基因檢測(cè)遺傳代謝病單基因糖尿病遺傳性心律失常……單基因糖尿病遺傳性心律失常老年神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病心血管疾病……矮小癥智力低下自閉癥性發(fā)育障礙遺傳性心律失常單基因糖尿病……孕前孕12孕600地貧……各系統(tǒng)單基因遺傳病基因檢測(cè)遺傳性腫瘤基因檢測(cè)基因檢測(cè)華大基因遺傳病輔助診斷流程受檢者醫(yī)院進(jìn)行訪談醫(yī)生推薦進(jìn)行基因檢測(cè)醫(yī)生指導(dǎo)知情同意收費(fèi)樣本采集、運(yùn)輸華大臨檢中心收樣檢測(cè)出具報(bào)告并發(fā)放遺傳咨詢?nèi)A大流程遺傳咨詢強(qiáng)大的遺傳咨詢專業(yè)的報(bào)告解讀大數(shù)據(jù)支持分析多平臺(tái)承接實(shí)驗(yàn)臨床與科研完美結(jié)合樣本類型：外周血or基因組DNA

檢測(cè)周期：BGIpanel<35個(gè)工作日

全外顯子：50個(gè)工作日

臨床醫(yī)生負(fù)責(zé)接診病人分析各項(xiàng)檢測(cè)報(bào)告助理遺傳咨詢師協(xié)助（繪制家系圖，記錄報(bào)告，收集信息等）懂得常見遺傳疾病的遺傳咨詢審核報(bào)告遺傳咨詢師遺傳學(xué)診斷平臺(tái)-臨床檢測(cè)新技術(shù)方法的開發(fā)-科研碩博士生培養(yǎng)-人才儲(chǔ)備復(fù)雜遺傳Case的咨詢審核報(bào)告遺傳咨詢模式生產(chǎn)平臺(tái)（臨床檢測(cè)）技術(shù)支持（科研）華大學(xué)院（人才儲(chǔ)備）項(xiàng)目管理（進(jìn)度）遺傳篩查陽性者；高齡孕婦；曾懷過有遺傳病的胎兒或生育過有遺傳病的孩子；父母之一是遺傳病患者；有反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育病史的夫婦；父母是遺傳病基因攜帶者；夫婦之一有遺傳病家族史；近親婚配；外環(huán)境致畸物接觸史；腫瘤和遺傳因素明顯的常見病。遺傳咨詢指征強(qiáng)大的遺傳咨詢團(tuán)隊(duì)擁有遺傳咨詢師9名，助理遺傳咨詢師5名。已處理遺傳咨詢600+起。月咨詢能力達(dá)100例。祁鳴教授，博士生導(dǎo)師華大醫(yī)學(xué)首席遺傳咨詢師美國(guó)匹茲堡大學(xué)分子生物學(xué)博士學(xué)位1999年獲美國(guó)臨床分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)執(zhí)業(yè)資格浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院遺傳與基因組醫(yī)學(xué)中心任主任美國(guó)羅徹斯特大學(xué)病理與檢驗(yàn)系兼職教授王一鳴教授，博士生導(dǎo)師華大醫(yī)學(xué)高年資醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)顧問中山大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室教授英國(guó)倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位

獲職業(yè)醫(yī)師執(zhí)照，母嬰保健執(zhí)照

英國(guó)、美國(guó)人類遺傳學(xué)會(huì)會(huì)員領(lǐng)軍人物技術(shù)流程-實(shí)驗(yàn)流程智力障礙產(chǎn)品檢測(cè)技術(shù)流程-信息分析(目標(biāo)區(qū)域捕獲)技術(shù)流程-信息分析(Gaea)信息分析---GaeaGaea–aHadoop-basedPipelineforResequencingDataAnalysis1ReadsImport4ResultsExport2MappingFilteringQualityControlMapping3VariationDetection&AnnotationVariantDetectionQualityControlAnnotationRaw/CleanReads&ReportsMappedReads&ReportsAnnotatedVariations&ReportsGaea專業(yè)的解讀團(tuán)隊(duì)40人的解讀團(tuán)隊(duì)碩士學(xué)歷及以上22人，本科學(xué)歷18人專業(yè)涉及醫(yī)學(xué)\遺傳學(xué)\生物學(xué)所有解讀人員必需接受為期3-6個(gè)月的上崗培訓(xùn)，獲得報(bào)告解讀崗位上崗證后才能進(jìn)行臨床樣本的報(bào)告解讀工作數(shù)據(jù)解讀流程顯性病頻率小于發(fā)病率，隱性病無純合記載CNV深度覆蓋度圖確認(rèn)多個(gè)樣本重復(fù)出現(xiàn)CNV的過濾SNP+IndelHGMD數(shù)據(jù)庫(kù)DM標(biāo)記文獻(xiàn)和支持證據(jù)匯總非DM標(biāo)記頻率過濾（公眾數(shù)據(jù)庫(kù)0.05，本地?cái)?shù)據(jù)庫(kù)0.02）MissenseSpliceFrameshiftNonsenseSplice±2是否有該類型的已知致病突變被報(bào)道±10bp以內(nèi)，新突變，對(duì)照人群無；功能預(yù)測(cè)>50%支持致病整理支持信息撰寫報(bào)告Q-PCR驗(yàn)證公共數(shù)據(jù)庫(kù)頻率cnvmap文件區(qū)段內(nèi)同批次樣本拷貝數(shù)比對(duì)是否和主訴相關(guān)Reads圖核查是否滿足遺傳模式Sanger驗(yàn)證有害性預(yù)測(cè)Panel頻率過濾注釋結(jié)果已知致病疑似致病可能有害數(shù)據(jù)庫(kù)支持分析正常人群遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)dbSNP頻率信息Hapmap頻率信息千人基因組計(jì)劃頻率信息1000+個(gè)正常人頻率信息Newlyreported遺傳性疾病突變數(shù)據(jù)庫(kù)BGI臨床陽性樣本突變數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)流程-解讀規(guī)則(目標(biāo)區(qū)域捕獲)定義數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)無報(bào)道的突變已報(bào)道突變報(bào)道為致病突變報(bào)道未明報(bào)道良性突變類型missense,inframe,nonsense,frameshift,splicemissense,inframenonsense,frameshift,splice已知致病突變MAF小于發(fā)病率且滿足以下條件該突變>=2次被報(bào)道為有害突變，且沒有反對(duì)證據(jù)存在；或者，該突變至少1次被報(bào)道為有害，且有證據(jù)支持。多次報(bào)道顯示該基因的功能丟失（lossoffunction）突變是有害的，且沒有反對(duì)證據(jù)存在疑似致病突變MAF小于發(fā)病率且滿足以下條件符合基因疾病遺傳模式、家系共分離，且與患者表型相符，（蛋白預(yù)測(cè)有害）1次研究報(bào)道為有害突變，但沒有證據(jù)支持；意義未明變異MAF小于發(fā)病率且滿足以下條件未報(bào)道的突變無功能缺失型突變被報(bào)道為致病突變或與家族史矛盾有1例報(bào)道致病，但同時(shí)有1反對(duì)證據(jù)；或有多個(gè)報(bào)道致病，但同時(shí)又有多個(gè)反對(duì)證據(jù)。單次被報(bào)道為意義未明突變疑似良性突變?nèi)巳侯l率大于等于發(fā)病率且滿足以下條件單次報(bào)道為有害突變，但是多個(gè)證據(jù)反對(duì)其有害單次被報(bào)道為良性突變，但是沒有證據(jù)支持其為良性。良性多態(tài)MAF>0.05for顯性；或者＞0.1for隱性

多個(gè)證據(jù)反對(duì)有害多次被報(bào)道為良性，但是沒有證據(jù)支持良性；或者，單次報(bào)道為良性，且有證據(jù)支持良性遺傳病解讀平臺(tái)——VoyagerBGI大數(shù)據(jù)庫(kù)—讓遺傳病解讀更簡(jiǎn)易372011年11月9日

華大基因與美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院共建“華大基因-費(fèi)城兒童醫(yī)院聯(lián)合基因組學(xué)中心”（BGI@CHOPJointGenomeCenter）致力于兒科疾病研究2011年11月13日華大基因與瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院成立“免疫遺傳學(xué)研究中心”（BG.ImmunogeneticsDivision）致力于免疫學(xué)與遺傳學(xué)研究華大基因：國(guó)際遺傳病研究合作2010年5月深圳華大基因研究院和四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合發(fā)起了“中華千種單基因病研究計(jì)劃”2014年11月7-9日華大基因與國(guó)際罕見病研究聯(lián)盟定于中國(guó)?深圳召開“第二屆國(guó)際罕見病研究聯(lián)盟會(huì)議”IRDiRC國(guó)際遺傳病研究聯(lián)盟CanadaFORGEProjectChildren’sHospitalofEasternOntarioCanadaRaDiCALProjectMcGillUniversityUSACenterforMendelianGenomicsUni.ofWashingtonUSACenterforMendelianDisordersYaleUniversityUSABaylor-JohnsHopkinsCenterforMendelianGeneticsEuroFP7projectsforRareDiseases(27projects)EuropeancountriesUKDecipheringDevelopmentalDisordersProjectWTSIUK500WholeHumanGenomesforRDsResearchIlluminaandUni.ofOxfordChina1KMDsProjectBGIAustraliaRareDiseasesNationalPlanforAustralia(underdraft)

華大自閉癥基礎(chǔ)科研投入（AutismGenome10KProject）AutismSpeaks聯(lián)合啟動(dòng)了10000份樣本測(cè)序計(jì)劃(2011年）

3000個(gè)患病家系（父母正常，其1-2個(gè)子女患自閉癥）10000個(gè)樣本(全基因組測(cè)序，30X)1.找到易感/致病基因，相關(guān)位點(diǎn)2.早期篩查，藥物開發(fā)發(fā)表了64篇單基因病相關(guān)論文，找到63個(gè)新基因臨床與科研完美結(jié)合持續(xù)升級(jí)2015-Q12015-Q22015-Q32015-Q42016-Q12016-Q2月份123456789101112123456全面性簡(jiǎn)便性平臺(tái)隊(duì)伍發(fā)展趨勢(shì)：目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序—外顯子組捕獲測(cè)序—全基因組測(cè)序可檢測(cè)的遺傳病總數(shù)將超過5000，一次測(cè)序可作多次分析篩查與診斷并重測(cè)序結(jié)果的解讀自動(dòng)化，Voyager系統(tǒng)向合作伙伴開放唾液樣本采集方法的推廣互聯(lián)網(wǎng)渠道建設(shè)“國(guó)家基因庫(kù)”：存儲(chǔ)樣本、更新遺傳病數(shù)據(jù)庫(kù)“同并相聯(lián)”平臺(tái)面向遺傳病患者與醫(yī)生測(cè)序儀升級(jí)，推出CG平臺(tái)新儀器強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，5個(gè)研發(fā)組齊頭并進(jìn)遺傳咨詢團(tuán)隊(duì)達(dá)到60人的規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)更新自動(dòng)化檢測(cè)試劑盒開發(fā)、資質(zhì)申報(bào)與專利申請(qǐng)罕見病聯(lián)盟：聯(lián)合罕見病關(guān)愛組織發(fā)起各類公益活動(dòng)BGISEQ-100sequencer測(cè)序成本飛速下降，基因測(cè)序應(yīng)用范圍越來越廣專家網(wǎng)絡(luò)——生育健康產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟華大基因：兒童生長(zhǎng)發(fā)育系列身體發(fā)育方面新生兒基因檢測(cè)矮小癥基因檢測(cè)遺傳性骨病基因檢測(cè)遺傳性腎病基因檢測(cè)性發(fā)育不良基因檢測(cè)智力發(fā)育方面智力障礙基因檢測(cè)智力障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測(cè)自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)編譯檢測(cè)智力發(fā)育相關(guān)產(chǎn)品圖譜NIFTYPGS遺傳代謝病基因檢測(cè)智力障礙Panel智力障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測(cè)遺傳性耳聾篩查自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測(cè)脆性X綜合征新生兒基因檢測(cè)PGD篩查診斷輔助生育遺傳咨詢兒童生長(zhǎng)發(fā)育高端篩查遺傳咨詢遺傳咨詢產(chǎn)品：智力障礙基因檢測(cè)智力障礙(

IntellectualDisability,MentalRetardation)

Intellectualdisabilityisadisabilitycharacterizedbysignificantlimitationsinbothintellectualfunctioningandinadaptivebehavior,whichcoversmanyeverydaysocialandpracticalskills.Thisdisabilityoriginatesbeforetheageof18.

——美國(guó)智力與發(fā)展障礙協(xié)會(huì)AAIDD

IntellectualAdaptiveBehaviorOnsetofAge

IQ<70AdaptiveBehaviorslimitations>=2Before18IntellectualDisability智力障礙分類

clinicalphenotype

levelofIQ

classificationofIDIQ35–49IQ20–34IQ<20apparentorcomorbi-ditiesinadditiontointellectualdisabilityarereadilyevident.definedbyintellectualdisabilitybeingthesolediscernableclinicalfeaturesevereID

ProfoundIDSyndromicnon-syndromicmoderateIDIQ50–69mildID參考文獻(xiàn)1.vanBokhoven,H.,Geneticandepigeneticnetworksinintellectualdisabilities.AnnuRevGenet,2011.45:p.81-104.智力障礙發(fā)病率全球發(fā)病率智力障礙總的發(fā)病率估計(jì)在2%～3%輕度（50<IQ<70）:發(fā)病率1.5%左右中度到極重度（IQ<50）:發(fā)病率0.3-0.5%我國(guó)患病率我國(guó)兒童患病率1％～2％男孩為1.24％，女孩為1.16％，農(nóng)村為1.4%，城市為0.7%隨年齡的增長(zhǎng)而增高，幼兒期最低（0.76％），學(xué)齡前期開始增高（1.10％），學(xué)齡期最高（小學(xué)期1.44％，初中期1.50％）。我國(guó)目前人口已超過13億，其中兒童約占1／3，按上述患病率推算，現(xiàn)階段全國(guó)智力障礙兒童至少已有400多萬Ref:1.Srour,M.andM.Shevell,Geneticsandtheinvestigationofdevelopmentaldelay/intellectualdisability.ArchDisChild,2014.99(4):p.386-9.

2.左啟華、雷負(fù)武等，全國(guó)0-14歲兒童智力障礙流行學(xué)調(diào)查—智力障礙的患病率中華醫(yī)學(xué)雜志1994智力障礙的診斷和干預(yù)疑似患者腦性癱瘓自閉癥嬰兒癡呆兒童精神分裂癥注意缺陷多動(dòng)癥（ADHD）發(fā)育延遲特殊感官缺陷情感因素缺乏適應(yīng)行為評(píng)定發(fā)育評(píng)定智力測(cè)驗(yàn)頭部檢查血液檢查遺傳代謝病染色體病其他檢查單基因遺傳病檢測(cè)手段可能的病因治療方法對(duì)癥治療訓(xùn)練和康復(fù)藥物治療心理治療外科治療適應(yīng)能力訓(xùn)練患者心理治療家屬心理輔導(dǎo)職業(yè)能力訓(xùn)練智力障礙診斷：亟需早期精確診斷年齡表現(xiàn)2個(gè)月不能微笑3個(gè)月不能眼隨物動(dòng)、不能循聲轉(zhuǎn)頭4個(gè)月不能大聲笑、反應(yīng)遲鈍5個(gè)月不能發(fā)出交流的咿呀聲不能伸手抓物6~7個(gè)月不能翻身打滾，兩手傳遞玩具8個(gè)月不會(huì)拍手，不會(huì)注意大人的行為9個(gè)月不能扶著站立10~11個(gè)月不能用拇指、食指取東西12個(gè)月不會(huì)與人再見，不做任何交流性手勢(shì)16個(gè)月不能說出一個(gè)字2周歲不能說兩個(gè)字的詞語7周歲智力發(fā)育、社會(huì)適應(yīng)能力落后早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，查明原因，早期干預(yù)。難以作出精確診斷智力發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期(0-7歲)智力障礙基因檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可做早期確診針對(duì)性治療方案良好的干預(yù)效果1.遺傳學(xué)因素導(dǎo)致智力障礙大約25%~50%2.50%以上的重度智力障礙，由遺傳因素引起Ref:1.Srour,M.andM.Shevell,Geneticsandtheinvestigationofdevelopmentaldelay/intellectualdisability.ArchDisChild,2014.99(4):p.386-9.2.TzschachA,RopersHH,GeneticsofMentalRetardationDtschArztebl2007;104(20):A1400–5Alpha-ThalassemiaIntellectualDisabilitySyndromeRettsyndromegalactosemiaDown

syndromeKlinefeltersyndromeTurnersyndromeCri-Du-ChatSyndromeAngelmanSyndromePotocki-LupskiSyndrome智力障礙的病因荷蘭人類基因組研究院Veltman博士等人進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)突變是智障的一個(gè)重要致病原因.(NEJM

2012年10年1日在線版)智力障礙基因檢測(cè)產(chǎn)品產(chǎn)品名稱檢測(cè)方法檢測(cè)內(nèi)容內(nèi)容描述檢測(cè)周期產(chǎn)品類型智力障礙基因檢測(cè)目標(biāo)區(qū)域測(cè)序已知基因SNV、Indels、染色體水平CNV檢測(cè)514個(gè)基因（577多種與智力障礙相關(guān)疾?。├?/p>

Joubert

綜合征，Kabuki綜合征,等疾病相關(guān)基因35工作日輔助臨床診斷類產(chǎn)品全基因組低覆蓋度測(cè)序染色體水平CNV檢測(cè)染色體水平100K以上CNV例如cri-du-chat綜合征,Jacobsen綜合征，等疾病相關(guān)CNV20工作日輔助診斷生育指導(dǎo)疑似智力障礙兒童、青少年有家族史或生育過患兒的備孕夫婦新生兒、兒童健康篩查檢測(cè)意義適用人群*DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(DSM-5)[S].5thed.Washington,DC:APA,2013.定義：自閉癥譜系障礙（AutismSpectrumDisorder,ASD），是一類嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙，患者與他人存在社會(huì)交流障礙，表現(xiàn)出受限制的、重復(fù)刻板的興趣或行為。產(chǎn)品：自閉癥譜系障礙染色體缺失重復(fù)檢測(cè)廣泛性發(fā)育障礙Pervasivedevelopmentaldisorders(PDD)孤獨(dú)癥、自閉癥Autism自閉癥譜系障礙Autismspectrumdisorder(ASD)阿斯伯格綜合征Aspergersyndrome不能分類的廣泛性發(fā)育障礙Pervasivedevelopmentaldisordernototherwisespecified(PDD-NOS)Rett綜合征Rettsyndrome童年瓦解性障礙Childhooddisintegrativedisorder(CDD)美國(guó)疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/facts.htmlIntellectualdisability(智力障礙,BGIDx成熟產(chǎn)品)Seizuresandepilepsy(癲癇,BGIDx研發(fā)中)Tuberoussclerosis(結(jié)節(jié)性硬化,BGIDx成熟產(chǎn)品)FragileXsyndrome(脆性X綜合征,BGIDx成熟產(chǎn)品)Chromosome15q11-q13interstalduplicationChromosome15q11-q13deletions(i.e.AngelmansyndromeandPrader-Willisyndrome(BGIDx成熟產(chǎn)品)Rettsyndrome(Rett綜合征,BGIDx成熟產(chǎn)品)Smith-Lemli-OpitzSyndrome(BGIDx成熟產(chǎn)品)BGI已有產(chǎn)品自閉癥流行病學(xué)[1]美國(guó)疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/data.html[2]BlumbergSJ,BramlettMD,KoganMD,SchieveLA,JonesJR,LuMC.ChangesinPrevalenceofParent-reportedAutismSpectrumDisorderinSchool-agedU.S.Children:2007to2011-2012.NationalHealthStatisticsReports.March20,2013,65.2011調(diào)研廣州幼兒園兒童ASD患病率為1/133過去70年里報(bào)道自閉癥案例數(shù)家長(zhǎng)報(bào)道(parent-reported)年齡6～17歲學(xué)齡孩童的ASD患病率高達(dá)2%（1/50）

---2013年美國(guó)疾病控制中心（CDC）自閉癥發(fā)病規(guī)律美國(guó)疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/data.html鄔方彥，周文浩，徐秀。兒童孤獨(dú)癥的流行病學(xué)。中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2008年3月第23卷第3期。張文淵。自閉癥的病因、診斷及心理干預(yù)?！吨袊?guó)特殊教育》2003年第3期(總第39期)。Abrahams,B.S.and

GeschwindD.H.

NatRevGenet.

2008,9(5):341-355.Devlin,B.andS.W.Scherer.

Curr

Opin

GenetDev.2012,22(3):229-237.較早的研究發(fā)現(xiàn)，在自閉癥家庭中的復(fù)發(fā)率為8%～19%，而最近的研究表明復(fù)發(fā)率高達(dá)25%。注：正常人群中，自閉癥發(fā)病率約1%。自閉癥在在同卵雙胞胎中的發(fā)病一致性高達(dá)50%～90%，是異卵雙胞胎的數(shù)倍之多，其發(fā)病一致性為大約10%。自閉癥的男孩發(fā)病率(1/54)是女孩(1/252)的5倍，注：艾斯伯格綜合征男女比例為11:1。高齡父母生育自閉癥患兒的風(fēng)險(xiǎn)要比一般家庭高。目前研究已發(fā)現(xiàn)了大量與自閉癥相關(guān)的罕見DNA變異或者結(jié)構(gòu)性變化，這些變異能解釋約25%的患者。自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際：美國(guó)精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的《精神異常診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版修訂版》(DSM-IV,APA,2000)中國(guó):《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版修訂本，即CCMD-3心理量表測(cè)評(píng)方法兒童孤獨(dú)癥行為檢測(cè)量(ABC)兒童孤獨(dú)癥評(píng)估量表(CARS)孤獨(dú)癥診斷觀察量表(ADOS-G)孤獨(dú)癥診斷訪談量表(ADI-R)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(輔助診斷)電腦圖，MRI，代謝產(chǎn)物檢測(cè)，染色體檢測(cè)，分子遺傳學(xué)檢測(cè)王瑞珍,周西笛.兒童孤獨(dú)癥臨床研究進(jìn)展.中國(guó)婦幼保健.2007年第22卷.行為與交流療法（提高技能和減少不良行為）應(yīng)用行為分析(ABA)1.言語行為2.關(guān)鍵能力訓(xùn)練促進(jìn)情感和智力成長(zhǎng)的干預(yù)

（地板時(shí)間）TEAACH人際關(guān)系同步性自閉癥干預(yù)與治療藥物（減輕癥狀）抗精神病藥物抗抑郁藥

（非處方用法）

中樞興奮藥(非處方用法)AParent’sGuidetoAutismSpectrumDisorder.NationalInstituteofMentalHealth./health/publications/a-parents-guide-to-autism-spectrum-disorder/index.shtml自閉癥譜系障礙遺傳因素染色體異?？截悢?shù)目變異單基因疾病環(huán)境因素飲食宮內(nèi)環(huán)境父母年齡用藥等等MilesaMilesJH,McCathrenRB,StichterJ,ShinawiM.AutismSpectrumDisorders,GeneReviews.BookshelfID:NBK1442.PMID:20301615./books/NBK1442/AParent’sGuidetoAutismSpectrumDisorder.NationalInstituteofMentalHealth./health/publications/a-parents-guide-to-autism-spectrum-disorder/index.shtml自閉癥病因：遺傳因素可解釋20%~25%~5%10%~20%

~5%自閉癥診斷現(xiàn)狀：亟需早期診斷由于2歲以前兒童的行為類型和發(fā)育尚未定型，決定性的診斷依據(jù)還不明確，這導(dǎo)致了2歲以前診斷出的自閉癥案例很少，也使得大部分孩子失去了及時(shí)的心理干預(yù)和治療，并且錯(cuò)失了語言學(xué)習(xí)和智力發(fā)展的最佳時(shí)期。[1]美國(guó)疾控中心(CDC):

/ncbddd/autism/addm.html6個(gè)月模仿聲音，對(duì)自己名字有回應(yīng)，開始咿呀學(xué)語開始不用幫助坐立，喜歡與人玩尤其是父母12個(gè)月使用簡(jiǎn)單肢體語言比如搖頭表示“不要”對(duì)說出的要求作出回應(yīng)，會(huì)說“爸爸”，“媽媽”18個(gè)月會(huì)說一些簡(jiǎn)單詞語獨(dú)立行走，了解日常物體用處，會(huì)玩簡(jiǎn)單游戲，展示東西2歲會(huì)說短句，樂于與其他小朋友相處，跟隨簡(jiǎn)單指導(dǎo)3歲模仿成人，爬高，可以和人，玩偶，動(dòng)物玩可以說出2到3句話段落，不用提示就會(huì)表達(dá)感覺4歲表現(xiàn)出與同伴合作性，講故事，愿意和大家玩勝過自己玩一只腳跳躍或站立持續(xù)2秒，簡(jiǎn)單繪畫在美國(guó)，平均診斷年齡為[1]：自閉癥–4歲自閉癥譜系障礙–4歲5個(gè)月阿斯伯格綜合征–6歲3個(gè)月在中國(guó)：未知技術(shù)：全基因組低深度測(cè)序檢測(cè)100kb以上的CNV周期：20工作日輔助診斷：幫助醫(yī)生為疑似患兒查找病因，輔助臨床診斷。新生兒篩查：對(duì)于第一胎是自閉癥患兒的家庭，生育了第二胎之后強(qiáng)烈建議對(duì)新生兒做一次篩查。產(chǎn)品：自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測(cè)產(chǎn)品名稱：自閉癥譜系障礙染色體拷貝數(shù)變異檢測(cè)產(chǎn)品編號(hào)：DX0598

矮小癥基因檢測(cè)產(chǎn)品檢測(cè)內(nèi)容：463個(gè)基因488種矮小癥（亞型）

矮小是兒科常見的臨床表征之一，相當(dāng)部分矮小是病理性，精細(xì)分子診斷意義重大。單基因突變等遺傳因素是引起矮小癥的最重要的因素之一，