抗凝藥物概述

抗凝藥物李志華凝血系統(tǒng)正常生理狀態(tài)下：凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)處在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)病理狀況下：凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致血栓形成，抗凝血系統(tǒng)異常導(dǎo)致出血。生理止血過程：小血管內(nèi)膜損傷--激活凝血系統(tǒng)，血小板粘附--纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白多聚體--形成血栓止血，同事血漿中出現(xiàn)抗凝血活動(dòng)與纖維蛋白溶解活動(dòng)，防止血凝塊增大或蔓延。凝血因子凝血過程分為三個(gè)階段：

1、凝血酶原活物形成

2、凝血酶形成3、纖維蛋白原形成

凝血酶原復(fù)合物的形成又分為：

1、內(nèi)源性凝血

2、外源性凝血

內(nèi)源性凝血過程：參與凝血的所有因子均來(lái)自血漿外源性凝血過程：由來(lái)自于血液之外的組織因子啟動(dòng)ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa因子抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa因子抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物發(fā)展史多靶點(diǎn)iv多靶點(diǎn)po多靶點(diǎn)IH單靶點(diǎn)po/iv雙靶點(diǎn)iv單靶點(diǎn)po

XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素+組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素臨床應(yīng)用中的長(zhǎng)處：抗凝效果明顯，起效快?？裳杆俦恢泻停蛩狒~精蛋白）。臨床應(yīng)用中的缺陷：分子量大（平均15KD）、化學(xué)構(gòu)造上具有不均一性。與血漿蛋白存在非常明顯的非特異性互相作用。皮下注射生物運(yùn)用度低、藥動(dòng)學(xué)難以預(yù)測(cè)。易引起出血、血小板減少等副作用。需要進(jìn)行試驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。半衰期短（0.5-1h）。一般肝素低分子肝素（LMWH）與肝素相比具有的優(yōu)勢(shì)：1、出血發(fā)生率低于一般肝素，無(wú)需試驗(yàn)室檢測(cè)，病人可居家使用。2、按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測(cè)。3、對(duì)血小板功能影響小。4、更高的生物運(yùn)用度（90%）VS30%。5、更長(zhǎng)的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對(duì)IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺陷：1、只能注射給藥；2、仍然有HIT風(fēng)險(xiǎn)；3、無(wú)有效拮抗劑低分子量肝素：第二代肝素類抗凝劑，是一般肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段；不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物運(yùn)用度高，半衰期較長(zhǎng)，出血不良反應(yīng)較少，一般不需要檢測(cè)凝血指標(biāo)?？梢杂敏~精蛋白部分中和。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa化學(xué)合成肝素類似物：磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝葵鈉：首個(gè)化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性克制劑，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會(huì)引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物運(yùn)用度為100%，以原型從腎臟排泄肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

一般肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞高低無(wú)生物運(yùn)用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無(wú)血小板4因子中和強(qiáng)弱無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT)1%0.1%0%監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無(wú)清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期（SC)2h3-5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

水蛭素類

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素類：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多種氨基酸構(gòu)成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過克制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用，同步也有克制血小板匯集作用。缺陷：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時(shí)間短，可存在抗原性。水蛭素直接克制凝血酶IIa克制血小板匯集水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。水蛭素通過直接克制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。水蛭素：比伐盧定臨床重要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓防止手術(shù)后血栓形成防治冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對(duì)已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性美國(guó)（FDA）同意比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，可以作為一般肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物華法林華法林是維生素K拮抗劑，通過克制維生素K間接的克制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價(jià)廉、有效、維持時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，但治療窗窄，個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多。華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“重要用于需長(zhǎng)期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫動(dòng)等。

長(zhǎng)處：口服吸取率為100%吸取后60-90min后到達(dá)血藥高峰半衰期約36h重要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高（99%）缺陷：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥物互相作用多（肝藥酶誘導(dǎo)劑和克制劑等都能影響藥效）臨床規(guī)定檢測(cè)凝血酶原時(shí)間注意事項(xiàng)：口服華法林后需要進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)，測(cè)定可反應(yīng)血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般PT不應(yīng)超過對(duì)照的1.3-1.5倍，相稱于INR2.0-3.0；監(jiān)測(cè)時(shí)間一般規(guī)定在1-2周內(nèi)，每日進(jìn)行監(jiān)測(cè)1次，并以此為調(diào)整劑量原則，穩(wěn)定后1-2周檢查1次，同步做尿潛血檢查。華法林臨床應(yīng)用新型口服抗凝藥新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶克制作用的一類藥物。包括直接凝血酶克制劑（達(dá)比加群酯），直接Xa因子克制劑（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。長(zhǎng)處：與常用藥物及食物間的互相作用很小，無(wú)需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。利伐沙班醫(yī)保作用機(jī)制：直接克制Xa因子；適應(yīng)癥：1、用于擇期性髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以防止深靜脈血栓形成；2、治療成人深靜脈血栓形成；3、用于具有一種或多種危險(xiǎn)原因（充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中或TIA）的非瓣膜病性房顫成年患者、以減少卒中和栓塞風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)：1、與其他所有抗凝藥同樣無(wú)法100%防止靜脈血栓的發(fā)生，同步也有出血風(fēng)險(xiǎn)。2、有明顯肝臟損害或嚴(yán)重腎功能損害患者禁用。3、防止使用不推薦聯(lián)合用藥。4、當(dāng)使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時(shí),最佳處理方案也許是選用大劑量新鮮凍血漿或重組活化VII因子5、接受Xa因子直接克制劑治療的患者應(yīng)防止或謹(jǐn)慎使用所有CYP3A4誘導(dǎo)劑或克制劑(例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、苯妥英鈉、抗人類免疫缺陷病毒藥物、抗抑郁藥、鈣拮抗劑、類固醇和吡咯類抗真菌藥)以及P-糖蛋白類藥物(例如地高辛、胺碘酮和免疫克制劑等)。注意1、與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間的互相作用：將利伐沙班與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用也許導(dǎo)致利伐沙班血藥濃度減少。合并使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。2、在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶克制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同步使用利伐沙班。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效克制劑，因此，也許會(huì)升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床有關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)升高。達(dá)比加群酯：IIa因子克制劑作用機(jī)制：直接克制IIa因子制止纖維蛋白原的活化，制止血栓形成。適應(yīng)癥：防止存在如下一種或多種危險(xiǎn)原因的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：1、先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞；2、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；3、伴有癥狀的心衰，NYHA分級(jí)≥2級(jí)；年齡>=75歲；年齡>=65歲，且伴有如下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓。療效：防止髖關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的發(fā)生于依諾肝素相稱或不及依諾肝素II使用方法用量：1)在開始本品治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL<30mL/min）。用一大杯水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開膠囊。2)