藥物制劑穩(wěn)定性經(jīng)驗總結(jié)

藥物制劑穩(wěn)定性經(jīng)驗總結(jié)對于在研藥物而言，臨床側(cè)重于研究產(chǎn)品的安全性和有效性，藥學(xué)側(cè)重與研究產(chǎn)品的穩(wěn)定性和均一性。說到劑型，固體制劑比較關(guān)注原輔料的粉碎和混合，液體制劑則比較關(guān)注的是原輔料的分散和溶解。無論是固體的粉碎和混合，還是液體的分散和溶解，直接影響的是產(chǎn)品的穩(wěn)定和均一，故產(chǎn)品穩(wěn)定性研究至關(guān)重要，是藥物制劑研究的一個永恒話題。因此，本文重點對藥物穩(wěn)定性研究進行介紹。制劑穩(wěn)定性試驗是在溫度、濕度、光線、振搖、使用、時間等影響下，產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，主要包括影響因素穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性、長期穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性。產(chǎn)品穩(wěn)定性的考察結(jié)果可為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存、運輸、使用提供科學(xué)的依據(jù)，亦可為后期產(chǎn)品效期的制定提供參考和支持。影響因素在藥物研發(fā)階段，影響因素考察尤為重要。由于影響因素是在較為劇烈的條件下考察，短時間內(nèi)可區(qū)分出不同處方工藝間產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異，從而節(jié)約研發(fā)時間，提高研發(fā)效率。同時可以為長期和加速穩(wěn)定性的溫度、濕度選擇提供參考，亦可為后期產(chǎn)品雜質(zhì)研究和方法分析提供支持。高溫、高濕、光照是影響因素的常用考察項。其中，高溫是最常用考察項，根據(jù)制劑特性，可選擇40℃和60℃。一般情況下，冷藏藥物選擇40℃；室溫貯存藥物選擇60℃，考察時間一般為5天、10天、30天，亦可根據(jù)個人情況使用7天、14天、30天。吸濕粉末或片劑等需考察濕度對產(chǎn)品影響，可選擇25℃/RH90%或25℃/RH75%，可兩個條件同時考察，一般考察時長為5天和10天。需要注意的是液體制劑因是密封系統(tǒng)，可不考察濕度影響。無論哪種劑型，光照考察不可避免。光照考察可分為日光燈、強光。日光燈光照強度為200-300lux，該考察項主要為大生產(chǎn)和臨床給藥光照時長的制定提供依據(jù)和支持。強光光照強度為4500±500lux，該條件可為產(chǎn)品光照穩(wěn)定性和雜質(zhì)研究提供參考。考察時長可選擇5天、10天、30天，亦可根據(jù)個人情況使用7天、14天、30天。低溫循環(huán)、凍融循環(huán)、放置條件、振搖和氧化可根據(jù)制劑特性進行選擇性考察。考慮到藥物使用或貯藏可能會出現(xiàn)超溫情況，一般冷藏藥物需考察低溫和凍融循環(huán)。考慮到包材影響，液體或凍干制劑一般需考察放置條件，例如，正置和倒置。考慮到振搖影響，對振搖不穩(wěn)定的藥物需考察振搖穩(wěn)定性，例如，蛋白藥物。影響因素常見考察項見圖1。加速穩(wěn)定性加速穩(wěn)定性主要考察溫度和濕度對藥物的影響，其條件較影響因素要求低，比正常貯存條件要求高，目的是通過加速藥物的化學(xué)或理化變化，研究藥物制劑的穩(wěn)定性，以為產(chǎn)品處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝設(shè)計、產(chǎn)品運輸、儲藏提供必要的數(shù)據(jù)和資料支持。開展加速穩(wěn)定性研究之前需根據(jù)不同制劑的性質(zhì)和特點進行溫度和濕度條件選擇，常用制劑加速試驗條件見表1。一般對溫度不敏感的藥物制劑，實驗條件：溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件考察6個月。檢測點可選擇0M、1M、2M、3M、6M，亦可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整，只考察0M、3M、6M。對溫度敏感的藥物制劑，預(yù)計需冷藏（2-8℃）貯存，此類藥物的加速試驗條件：25℃±2℃，相對濕度60℃±5℃（液體制劑不要求濕度考察），考察時長也為6M，考察時間點與上述相同。乳劑、乳膏劑、軟膏劑、混懸劑、凝膠劑、軟膏劑、氣霧劑、栓劑、泡騰顆粒或泡騰片，加速條件宜采用溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的試驗條件下進行，考察時間及時間點與上述相同。對于半透性容器包裝的藥物制劑，例如塑料安瓿瓶、低密度聚乙烯瓶、眼用制劑容器等，加速條件應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件下進行試驗?？疾鞎r間及時間點與上述相同。長期穩(wěn)定性長期試驗是在藥品實際貯存條件或接近藥品實際貯存條件下開展的，其目的是為制定藥品的有效期提供依據(jù)。與加速穩(wěn)定性研究相同，開展長期穩(wěn)定性研究之前也需根據(jù)不同制劑的性質(zhì)和特點進行溫度和濕度條件選擇，常用制劑長期試驗條件見表2。我國地域廣闊，南北方溫度、濕度存在差異，對溫度不敏感藥物，其長期試驗常用條件：溫度25℃±2℃，相對濕度RH60%±10%；若在南方地區(qū)也可考慮使用溫度30℃±2℃，相對濕度RH65%±5%的條件開展。放置時長應(yīng)至少12個月，每個3個月取樣檢測一次，故檢測點為0M、3M、6M、9M、12M，若12個月以后繼續(xù)考察，可增加18M、24M、36M檢測點。對溫度敏感的藥物，需注意其長期試驗條件的選擇。擬定冷藏貯存的藥物可在溫度5℃±3℃條件下考察；擬定冷凍貯藏的藥物可在-25℃±5℃條件下考察。對于半透性容器包裝的藥物制劑，長期條件應(yīng)在溫度25℃±2℃、相對濕度40%±5%或溫度30℃±2℃、相對濕度35%±5%的條件下進行試驗?？疾鞎r間及時間點與上述相同。4、運輸穩(wěn)定性任何藥物制劑出廠后都會面臨運輸?shù)膯栴}，故藥物制劑應(yīng)開展運輸穩(wěn)定性研究。在前期研究中可使用振搖條件模擬運輸考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，以提前了解產(chǎn)品在運輸過程中搬運、震動、搖晃是否穩(wěn)定，可為后續(xù)產(chǎn)品運輸穩(wěn)定性研究提供參考。隨著上市時間的臨近，需根據(jù)產(chǎn)品市場情況進行運輸距離、震動幅度和頻率開展真實運輸穩(wěn)定性考察，若是冷藏藥品還需考察脫冷鏈等偏溫問題對藥物制劑的影響。5、使用穩(wěn)定性影響因素、長期、加速試驗考察的均在藥物未開封或未使用的狀態(tài)下進行的研究，無法了解藥物使用過程產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，故需開展使用穩(wěn)定性研究。對于無菌凍干粉末，需考察藥物復(fù)溶時間、配伍穩(wěn)定性、使用時長，若給藥時間超過4h，還需對產(chǎn)品微生物情況進行評估。對于胰島素等多劑量產(chǎn)品，需根據(jù)臨床使用時間和穿刺次數(shù)開展使用穩(wěn)定性研究，需保證使用期間，各項理化、有關(guān)物質(zhì)、微生物等指標均符合要求?？偨Y(jié)穩(wěn)定性研究貫穿于產(chǎn)品的全生命周期，為藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸、使用和效期的制定提供了有效的數(shù)