看DPP-4抑制劑治療地位的變遷

從“鐵人三項(xiàng)”到“十項(xiàng)全能”：

看DPP-4抑制劑治療地位的變遷DPP-4抑制劑在糖尿病治療領(lǐng)域中的評價(jià)與地位DPP-4抑制劑彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖機(jī)制的不足DPP-4抑制劑得到普遍認(rèn)可：鐵人三項(xiàng)DPP-4抑制劑的價(jià)值進(jìn)一步挖掘：十項(xiàng)全能DPP-4制劑在全球指南中的地位逐漸提升我國糖尿病發(fā)病率高，患者人數(shù)眾多JAMA.2013;310(9):948-958目前中國成人糖尿病患者可能高達(dá)1.139億糖尿病導(dǎo)致的死亡與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)IDF全球指南第6版2013年中國糖尿病醫(yī)療花費(fèi)為380億糖尿病治療藥物發(fā)展史/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html80351019209764211950196019701980199020002010動物胰島素磺脲類噻唑烷二酮類雙胍類人胰島素人胰島素類似物α-糖苷酶抑制劑

格列奈類GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑的作用機(jī)制彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖治療的不足DeFronzoRA.Diabetes.2009;58:773-795神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少高血糖葡萄糖生成增加胰島素分泌減少胰高糖素分泌增加脂解作用加強(qiáng)葡萄糖重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制：胰島素及其類似物磺脲類和格列奈類SGLT2抑制劑噻唑烷二酮類雙胍類溴隱亭噻唑烷二酮類、雙胍類尚無上市藥物DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱Diabetologia.1986Jan;29(1):46-52.020406080020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖N=14N=8胰島素(mU/L)DPP-4抑制劑通過增強(qiáng)腸促胰素效應(yīng)發(fā)揮作用BiochemPharmacol.2012Apr1;83(7):823-32胰腺活性GLP-1(7-36)腸道非活性GLP-1(9-36)酰胺酶DPP-4抑制劑增加肌肉及脂肪組織葡萄糖利用減少肝糖釋放改善整體血糖控制DPP-4b-細(xì)胞a-細(xì)胞從氨基端切除2個氨基酸食物攝取葡萄糖依賴的胰島素分泌葡萄糖依賴的胰高血糖素抑制DPP-4抑制劑在糖尿病治療領(lǐng)域中的評價(jià)與地位DPP-4抑制劑彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖機(jī)制的不足DPP-4抑制劑得到普遍認(rèn)可：鐵人三項(xiàng)DPP-4抑制劑的價(jià)值進(jìn)一步挖掘：十項(xiàng)全能DPP-4制劑在全球指南中的地位逐漸提升有關(guān)DPP-4抑制劑療效與安全性的數(shù)據(jù)日益豐富Pubmed文獻(xiàn)檢索結(jié)果*在pubmed中檢索，檢索詞為((Dipeptidylpeptidase4[Title/Abstract])ORSitagliptin[Title/Abstract])ORLinagliptin[Title/Abstract])ORSaxagliptin[Title/Abstract])ORVildagliptin[Title/Abstract])ORAlogliptin[Title/Abstract]DPP-4抑制劑滿足以患者為中心治療理念下對降糖藥物的需求DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-792009強(qiáng)調(diào)療效2012以患者為中心兼顧療效安全性低血糖風(fēng)險(xiǎn)低葡萄糖依賴性的降糖機(jī)制不增加體重早期對于DPP-4抑制劑的認(rèn)識：鐵人三項(xiàng)共涉及10例2型糖尿病患者，分別在兩種情況進(jìn)行研究，GLP-1和安慰劑組24小時內(nèi)可以常規(guī)進(jìn)餐和按時服藥GLP-1以葡萄糖依賴方式促胰島素分泌，

抑制胰高血糖素分泌：NauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)時間

(分鐘)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰劑GLP-1輸注胰島素

(pmol/L)*******************當(dāng)血糖達(dá)到正常，GLP-1對胰島素/胰高血糖素的分泌刺激/抑制作用減弱Infusion*p<0.05GLP-1vs.安慰劑在二甲雙胍和磺脲類基礎(chǔ)上加用DDP-4抑制劑治療的安全性比較：對低血糖和體重的影響參數(shù)利格列汀1(N=936)西格列汀2(N=229)沙格列汀3(N=257)研究藥物利格列汀vs

安慰劑西格列汀vs安慰劑

沙格列汀vs

安慰劑低血糖發(fā)生率22.7%vs

14.8%16.4

%

vs0.9%10.1%vs

6.3

%體重改變0.27

kg

vs

-0.06kg0.4kg

vs

-0.7kgNA41.OwensDRetal.DiabetMed.2011;28(11):1352-1361.2.HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.2007;9(5):733-745.3.沙格列汀片美國說明書4.NA:NotAvailableDPP-4抑制劑不增加患者體重和低血糖發(fā)生率非頭對頭直接比較基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的臨床應(yīng)用共識不同DPP-4抑制劑在中國的注冊研究概況DPP-4抑制劑劑量（mg）患者例數(shù)研究時間（周）用藥方案（均為隨機(jī)、安慰劑對照設(shè)計(jì)）基線HbA1c(%)HbA1c降低（減去安慰劑效應(yīng)后）西格列汀100,qd530（亞洲人群

）18單藥8.70（亞洲人群）1.0（亞洲人群）245（中國人群）8.6（中國人群）0.7（中國人群）39524在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用8.50-0.9維格列汀50,bid43824在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用（≥1500mg/d）8.100.5沙格列汀5,qd568（亞洲人群）24單藥8.100.5570（亞洲人群）24在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用（≥1500mg/d）7.900.4利格列汀5,qd18924二甲雙胍+磺脲加用8.140.68阿格列汀5,qd19216單藥8.050.5719616二甲雙胍加用8.050.68DPP-4抑制劑在糖尿病治療領(lǐng)域中的評價(jià)與地位DPP-4抑制劑彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖機(jī)制的不足DPP-4抑制劑得到普遍認(rèn)可：鐵人三項(xiàng)DPP-4抑制劑的價(jià)值進(jìn)一步挖掘：十項(xiàng)全能DPP-4制劑在全球指南中的地位逐漸提升無限風(fēng)光在險(xiǎn)峰：十項(xiàng)全能…葡萄糖依賴性的降糖機(jī)制低血糖風(fēng)險(xiǎn)低不增加體重減少尿白蛋白保護(hù)?細(xì)胞功能心血管安全性改善血脂譜肝臟保護(hù)？腎臟保護(hù)？心臟保護(hù)？GroopPHetal.2012,953-pDPP-4抑制劑可顯著降低

糖尿病腎病患者的尿白蛋白【中國適應(yīng)癥】利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運(yùn)動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。*來自4項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)(1218.16/.17/.18/.46)#UACR:尿白蛋白/肌酐比值1.入選標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定的ACE/ARB背景治療；白蛋白尿?yàn)?0

3000mg/g；肌酐；

eGFR>30ml/min/1.73m2.尿白蛋白調(diào)整后平均改變

（為期24周）1為期24周的治療利格列汀對白蛋白尿的影響*n59168安慰劑利格列汀-4%-33%-29%p<0.05白蛋白尿：腎功能受損的早期標(biāo)記物內(nèi)皮細(xì)胞功能異常的標(biāo)記物心血管風(fēng)險(xiǎn)因素減少尿白蛋白與腎臟和心血管保護(hù)有關(guān)定義微量白蛋白尿UACR#≥30mg/g，而且<300mg/g大量白蛋白尿UACR#≥300mg/g肌酐為期24周的治療結(jié)束時，利格列汀組和安慰劑組患者的白蛋白尿的差異為-29%24W時至基線UACR平均改變（%）Source:PooledAnalysis1218.16/.17/.18/.46;GroopPHetal.ADA2012,953-PDPP-4抑制劑利格列汀可減少尿白蛋白利格列汀治療24周UACR與基線相比相對變化：潛在腎臟獲益有待進(jìn)一步研究確認(rèn)01.所有顯示的數(shù)據(jù)為安慰劑校正的調(diào)整后平均差異±SE.第24周時相較基線水平的改變FAS,觀察病例2.利格列汀n=157基線66.9mU/mmol)；安慰劑n=57(基線62.3mU/mmol).3.利格列汀n=142(基線0.20);安慰劑n=47(基線0.18).4.利格列?。ò参縿┬Ｕ┫噍^基線水平的相對改變。Source:DelPratoS,etal.DiabetesObes

Metab.2011;13:258–267.DPP-4抑制劑利格列汀顯著改善?細(xì)胞功能利格列汀5mg治療24周后改善β-細(xì)胞功能和胰島素原/胰島素比率1利格列汀單藥治療對HOMA-%B的影響2利格列汀單藥治療對胰島素原/胰島素比率的影響322.2-0.04p<0.05p<0.05HOMA-%B改善33%4

胰島素原./胰島素比率降低20%4

安慰劑校正的第24周時胰島素原/胰島素自基線平均改變安慰劑校正的第24周時HOMA-β自基線平均改變（mU/mmol）

利格列汀:+5.0mU/mmol安慰劑:-17.2mU/mmol利格列汀:-0.02安慰劑:+0.02DeFronzo

RA,etal.DiabetesCare.2008Dec;31(12):2315-7DPP-4抑制劑可以改善患者血脂譜*與安慰劑相比P=0.016一項(xiàng)為其26周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，329例療效不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)接受：阿格列汀12.5mg/d(N=133),阿格列汀25mg/d(N=131)和安慰劑（N=65），評估阿格列汀在未使用過藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效和安全性Adv

Ther.2012Jan;29(1):14-25.DPP-4抑制劑可降低患者總膽固醇DPP-4抑制劑更優(yōu)對照更優(yōu)上限，下限平均差異-0.263，-0.031-0.1470.013甘油三酯1.000.500.00-0.50-1.00-0.289，-0.065-0.1770.002總膽固醇0.500.250.00-0.25-0.50平均差異（95%CI）P值一項(xiàng)meta分析，共納入17項(xiàng)持續(xù)至少24周、納入糖尿病患者數(shù)≥100的RCT研究，評估DPP-4抑制劑對血脂的影響。入組患者：30位非酒精性脂肪肝T2DM藥物：西格列汀50mg/d時間：4個月Hepatogastroenterology.2012Jul-Aug;59(117):1522-5.DPP-4抑制劑降低非酒精性脂肪肝患者轉(zhuǎn)氨酶*P<0.01;**P<0.001#HbA1c%基線值8.12±1.81MedMol

Morphol.2013Sep19.[Epubaheadofprint]動物實(shí)驗(yàn)研究表明：

DPP-4抑制劑可減輕肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)#p＜0.05vs正常組；***p＜0.001vs模型組；**p＜0.01vs模型組；*p＜0.05vs模型組一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，通過注射鏈脲霉素和高脂飲食建立非酒精性脂肪肝炎（NASH）小鼠模型，NASH模型小鼠分為4組，每組7只，分別接受溶劑、替米沙坦15mg/kg（陽性對照）、利格列汀1mg/kg和10mg/kg，另設(shè)正常對照組，連續(xù)給藥14天，評估利格列汀對肝臟脂肪變性和炎癥的影響臨床前研究及Meta分析顯示

DPP-4抑制劑可能具有心血管與腎臟的額外獲益Hocher

B,et

al.KidneyBloodPressRes.2012;36(1):65-84.…臨床前研究以及臨床研究的Meta分析顯示，DPP-4抑制劑對于心血管以及腎臟具有直接作用--降糖外的獲益…DPP-4抑制劑心血管保護(hù)的潛在機(jī)制DPP-4抑制劑通過GLP-1途徑及SDF-1α(基質(zhì)細(xì)胞衍生因子)途徑產(chǎn)生心血管保護(hù)的作用DPP-4抑制劑GLP-1水平增加SDF1α水平增加改善內(nèi)皮功能內(nèi)皮依賴性血管舒張內(nèi)皮細(xì)胞活力改善改善對血管內(nèi)損傷的修復(fù)內(nèi)皮前體細(xì)胞增加改善血脂血壓降低2型糖尿病中血糖降低動脈粥樣硬化減少預(yù)防心肌缺血改善心臟功能心血管事件降低MannucciE,etal.CurrMedResOpin.2012;28(5):715-721.

DPP-4抑制劑相繼開展大型心血管終點(diǎn)研究

DPP-4抑制劑研究名稱分組情況入選標(biāo)準(zhǔn)主要終點(diǎn)患者數(shù)結(jié)束時間主要結(jié)果利格列汀CAROLINA格列美脲利格列汀T2DMHbA1c6.5-8.5%40-85歲心血管病/心血管危險(xiǎn)因素糖尿病器官損害終末期心血管病死亡，心梗，卒中，或不穩(wěn)定型心絞痛60002018.9NA利格列汀CARMELINA安慰劑利格列汀T2DMHbA1c6.5-10.0%≥18歲血管并發(fā)癥和蛋白尿；腎臟相關(guān)終末器官損害心血管病死亡，心梗，卒中，或不穩(wěn)定型心絞痛，腎臟終點(diǎn)83002018.1NA西格列汀TECOS安慰劑西格列汀T2DMHbA1c6.5–8.0%

50歲心血管病心血管病死亡，心梗，卒中

，不穩(wěn)定型心絞痛145002014.12NA沙格列汀SAVOR(TIMI-53)安慰劑沙格列汀

T2DMHbA1c

6.5%

40歲心血管病/心血管危險(xiǎn)因素心血管病死亡，心梗，卒中

16500已結(jié)束沙格列汀不降低心血管終點(diǎn)事件阿格列汀EXAMINE安慰劑阿格列汀T2DMHbA1c6.5–11.0%

18歲ACS心血管病死亡，心梗，卒中5400已結(jié)束阿格列汀不增加合并心血管疾病的T2DM患者心血管不良事件維格列汀無Diabetes&VascularDiseaseResearch.10(4):289–301.AmHeartJ.2013Dec;166(6):983-989.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.正在進(jìn)行中的DPP-4抑制劑腎臟終點(diǎn)研究/ct2/show/NCT01792518DPP-4抑制劑研究名稱分組情況入選標(biāo)準(zhǔn)主要終點(diǎn)患者數(shù)結(jié)束時間主要結(jié)果利格列汀CARMELINA*安慰劑利格列汀T2DMHbA1c6.5-10.0%≥18歲血管并發(fā)癥和蛋白尿；腎臟相關(guān)終末器官損害心血管病死亡，心梗，卒中，或不穩(wěn)定型心絞痛，腎臟終點(diǎn)83002018.1NA利格列汀MARLINA安慰劑利格列汀伴有微量或大量蛋白尿的T2DM患者療效、安全性以及對蛋白尿影響4042015.1NA*CARMELINA包括心血管復(fù)合終點(diǎn)和腎臟復(fù)合終點(diǎn)DPP-4抑制劑在糖尿病治療領(lǐng)域中的評價(jià)與地位DPP-4抑制劑彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖機(jī)制的不足DPP-4抑制劑得到普遍認(rèn)可：鐵人三項(xiàng)DPP-4抑制劑的價(jià)值進(jìn)一步挖掘：十項(xiàng)全能DPP-4制劑在全球指南中的地位逐漸提升DPP-4抑制劑在指南中的地位逐漸提升指南DPP-4抑制劑的地位2013AACE1一線選擇2012

ADA-EASD聲明2聯(lián)合首選2010

中國2型糖尿病防治指南3二線備選2009ADA-EASD共識4僅用于特定患者AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.2013.

DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.

2010《中國2型糖尿病防治指南》DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203.由于2009

ADA/EASD共識強(qiáng)調(diào)降糖藥物的療效：DPP-4抑制劑僅用于特定患者DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203DPP-4抑制劑可能僅適用于特定的患者···20092010

中國2型糖尿病防治指南：DPP-4抑制劑作為二線備選藥物2010《中國2型糖尿病防治指南》或或基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐食胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑三線藥物治療四線藥物治療生活方式干預(yù)如血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1C>7.0%），則進(jìn)入下一步主要治療路徑備選治療路徑胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-IV抑制劑InzucchiSEetal.Diabetologia.2012Jun;55