細菌耐藥-挑戰(zhàn)與對策

細菌耐藥——挑戰(zhàn)與對策概

述40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種類型抗生素廣泛應(yīng)用于臨床發(fā)現(xiàn)越來越多的針對各種抗生素的耐藥菌60年代分離出第一例?-內(nèi)酰胺酶幾十年來抗生素的進一步開發(fā)新的抗菌藥物不斷研制開發(fā)細菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊伍不斷壯大碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌增多多重耐藥非發(fā)酵菌VRE日益增多VRSA出現(xiàn)革蘭陽性菌：耐萬古霉素腸球菌(VRE)耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐萬古霉素金葡菌（VRSA）艱難梭菌(CD)耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌(PRSP)細菌耐藥—全球性難題革蘭陰性菌:

超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1超級細菌)I型酶(AmpC)

多重耐藥的非發(fā)酵菌

肺炎克雷伯氏菌大腸埃希氏菌陰溝腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌腸桿菌科細菌：埃希氏菌屬、克雷伯菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、耶爾森氏菌屬非發(fā)酵菌：假單胞菌屬、不動桿菌屬、黃桿菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬等細菌耐藥—全球性難題關(guān)于耐藥的幾個定義MagiorakosAP,etal.ClinMicrobiolInfect,2012,18(3):268-281MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對除1或2種外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有抗菌藥物耐藥（多粘菌素和替加環(huán)素）內(nèi)

容1細菌耐藥流行病學2細菌耐藥機制3對策中國CHINET細菌監(jiān)測結(jié)果（2013）分離株數(shù)：84572G+27.0%G-73.0%2005-2013年CHINET耐藥檢測結(jié)果顯示，我國G-的檢出率逐年上升（2005年66.9%---2013年73.0%）大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs檢出率為54.0％;克雷伯菌屬產(chǎn)ESBLs檢出率為31.8％;MRSA檢出率為45.2％;MRCNS檢出率為73.5％;未發(fā)現(xiàn)對萬古、替考拉寧、利奈唑胺耐藥的葡萄球菌胡付品等.2013年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測,中國感染與化療雜志,2014,14(5):369-378.腸桿菌科細菌一直是檢出率最高的G-菌CHINET2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年總的菌株數(shù)排序227743394536001362164367047850592877239784572革蘭陰性菌菌株數(shù)79961246612637132591675019289424155204361709大腸埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2克雷伯菌屬(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6不動桿菌屬(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4銅綠假單胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4腸桿菌屬(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.86.2嗜麥芽單胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.14.0大腸埃希菌銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌腸桿菌屬檢出率(%)不動桿菌屬克雷伯菌屬碳青霉烯耐藥克雷伯菌屬——CHINET同濟醫(yī)院碳青霉烯耐藥克雷伯菌屬亞胺培南耐藥克雷伯菌屬美羅培南耐藥克雷伯菌屬鮑曼不動桿菌銅綠假單胞菌2008年340/312010.9%85/41302.1%2009年709/416317%85/49121.7%2010年1058/494921.4%86/50801.7%2011年1262/595821.2%109/60121.8%2012年1380/782717.6%109/72711.5%2013年1321/902414.6%163/82572.0%CHINET歷年分離的XDR革蘭陰性菌胡付品等,中國感染與化療雜志2014;14(5):365-3742013年CHINET10120株不動桿菌屬(鮑曼不動89.2%)

細菌的耐藥率（%）2013年CHINET8257株銅綠假單胞菌耐藥率（%）2013年CHINET各醫(yī)院MRSA菌株檢出率醫(yī)院金黃色葡萄球菌醫(yī)院金黃色葡萄球菌MR株數(shù)/總株數(shù)（%）MR株數(shù)/總株數(shù)（%）華山醫(yī)院304/50360.4甘肅省人民醫(yī)院134/32641.1瑞金醫(yī)院230/41056.1新疆醫(yī)大一附院186/56932.7協(xié)和醫(yī)院244/70034.9安徽醫(yī)大一附院176/35949.0同濟醫(yī)院1047/149270.2昆明醫(yī)大一附院100/28035.7廣州一附院82/19641.8浙江邵逸夫醫(yī)院170/40641.9北京醫(yī)院167/23272.0中國醫(yī)大一附院167/43838.1上海兒科醫(yī)院123/51723.8天津醫(yī)大總院200/64031.3上海兒童醫(yī)院163/43437.6四川大學華西醫(yī)院179/62528.6總計3672/812745.22000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)萬古霉素對金葡菌的MIC值呈逐年上升趨勢WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL分離菌株的百分比(%)萬古MIC漂移的有關(guān)因素對香港1997年到2008年分離的247株MRSA的萬古MIC進行檢測，發(fā)現(xiàn)存在隨時間推移的MIC漂移現(xiàn)象。對加拿大1995年到2006年分離的475株MRSA的萬古MIC進行檢測，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的MIC漂移現(xiàn)象。目前在MRSA中出現(xiàn)的萬古MIC漂移只是一個區(qū)域性的問題？JInfect.

2010Feb;60(2):140-5.Epub2009Dec2.AntimicrobAgentsChemother.

2010Feb;54(2):945-9.Epub2009Nov30.EurJClinMicrobiolInfectDis.

2011May;30(5):677-83.Epub2011Jan13.糞腸球菌與屎腸球菌對糖肽類抗生素的耐藥性

——CHINET2008-2013年糞腸球菌屎腸球菌年內(nèi)

容1細菌耐藥流行病學2細菌耐藥機制3對策細菌耐藥機制442213細胞膜通透性改變：如銅綠假單胞菌特異性孔蛋白OprD2缺失導致碳青霉烯類抗生素耐藥產(chǎn)生各種酶：如β-內(nèi)酰胺酶等泵出機制：如銅綠假單胞菌的MexAB-OprM系統(tǒng)的主動外排作用導致銅綠假單胞菌的多重耐藥性抗生素結(jié)合靶位改變:如青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變導致β—內(nèi)酰胺類抗生素耐藥生物被膜β-內(nèi)酰胺酶青霉素1st頭孢2ed頭孢3rd頭孢菌素4th頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶廣譜β-內(nèi)酰胺酶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC代表酶。2008年，武漢同濟醫(yī)院首次在大陸發(fā)現(xiàn)產(chǎn)IMP-4的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶分類酶最常見的細菌ClassAKPC,SME,IMI,NMC,GES腸桿菌科(銅綠中報道較少)ClassB(金屬-b-內(nèi)酰胺酶)IMP,VIM,GIM,SPM,NDM-1銅綠假單胞菌腸桿菌科細菌不動桿菌屬ClassDOXA不動桿菌屬銅綠的重要耐藥機制——形成生物被膜生物被膜是細菌在自然界存在的主要形式。美國CDC的研究結(jié)果表明，約65％的感染性疾病與細菌生物被膜有關(guān)。隨著各種侵入性醫(yī)療器械的廣泛應(yīng)用，由細菌生物被膜造成的難治性感染已被臨床廣泛關(guān)注。

細菌生物被膜形成過程：可逆性黏附→不可逆黏附→微菌落形成→成熟生物膜→生物膜擴散成熟生物被膜的特點高度有組織的結(jié)構(gòu)，具有不均質(zhì)性由塔狀或蘑菇狀微菌落組成，其余空間被網(wǎng)狀分布的胞外多聚基質(zhì)所占據(jù)。較浮游狀態(tài)細菌對抗生素的敏感性降低10－1000倍。內(nèi)

容1細菌耐藥情況2細菌耐藥機制3對策細菌耐藥的臨床對策－尋找新的抗感染藥物－限制人以外(畜牧業(yè))使用-新藥越來越少-減少對人類的影響－優(yōu)化抗感染藥物的使用－加強醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌傳播

-－優(yōu)化抗感染藥物臨床管理-減少抗生素選擇性壓力3R正確的時機、正確的抗菌藥物種類、正確的患者2D合適的劑量合適的治療時間2M最大化的臨床效果最小的耐藥菌出現(xiàn)+不合理抗菌藥物使用會導致菌群失調(diào)、誘發(fā)耐藥并導致治療失敗AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416CurrentOpinioninInfectiousDiseases2011,24(suppl1):S21–S31抗菌藥物的合理使用合理選擇抗生素重視細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素；經(jīng)驗用藥：

根據(jù)本地甚至本病區(qū)的細菌流行和耐藥狀況選藥序貫/降階梯用藥策略的選擇新視野：2012膿毒癥診療指南R.P.Dellingeretal.IntensiveCareMed,2013,39:165-228強烈建議診斷為嚴重膿毒癥或感染性休克的患者在一小時內(nèi)使用抗菌藥物！經(jīng)驗用藥策略序貫療法（sequentialtherapy）

適用于低?；颊撸豢赡苓z漏主要致病菌，或致病菌已產(chǎn)生耐藥而導致治療失??；降階梯治療（de-escalationtherapy）

適用于嚴重感染的危重患者；根據(jù)當?shù)丶毦餍胁W資料，起始用適當?shù)膹V譜抗生素進行“重錘猛擊”；根據(jù)臨床療效和微生物檢查結(jié)果進行再評價；根據(jù)評價結(jié)果調(diào)整抗感染方案，降級換用窄譜抗生素；抗生素使用中應(yīng)注意的幾點問題

內(nèi)毒素釋放

根據(jù)抗生素的PK/PD參數(shù)選擇正確的給藥方案

耐藥菌的抗生素選擇和聯(lián)合用藥

二重感染殺菌，控制感染G-桿菌敗血癥細菌裂解釋放內(nèi)毒素病死率居高不下內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素釋放抗菌藥物藥物種類：

β-內(nèi)酰胺類＞氨基苷類＞喹諾酮類（環(huán)丙沙星除外）

細菌種類：大腸埃希菌：亞胺培南＜美羅培南（50xMIC、5xMIC）大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌：亞胺培南＜頭孢他啶銅綠假單胞菌：亞胺培南≈頭孢他啶藥物濃度：

頭孢他定：高濃度的頭孢他定導致了PBP1抑制，細菌快速溶解沒有形態(tài)改變，內(nèi)毒素釋放少；低濃度的頭孢他定導致了PBP3的抑制，導致了絲狀體的形成，內(nèi)毒素釋放多；

美羅培南：銅綠假單胞菌中，0.25-2xMIC的濃度導致PBP3的抑制，內(nèi)毒素釋放多；而10xMIC的濃度導致PBP2的抑制，內(nèi)毒素釋放少；內(nèi)毒素釋放影響因素根據(jù)PK/PD參數(shù)選擇正確的給藥方案抗生素根據(jù)藥代動力學/藥效學參數(shù)（PK/PD）大致分為時間依賴性與濃度依賴性兩類時間依賴性β-內(nèi)酰胺類、糖肽類PAE短，殺菌作用主要取決于血藥濃度超過致病菌MIC的時間（T>MIC)增加給藥次數(shù)、延長點滴時間或持續(xù)給藥碳青霉烯類、唑類抗真菌藥時間依賴且PEA或T1/2較長

延長注射時間濃度依賴性氨基苷類喹諾酮類PAE長，殺菌作用主要取決于血藥峰濃度的高低劑量集中使用間隔時間延長抗生素的聯(lián)合用藥協(xié)同效應(yīng)拮抗效應(yīng)相加效應(yīng)無關(guān)效應(yīng)繁殖期殺菌劑(β-內(nèi)酰胺類)靜止期殺菌劑(氨基苷類)

快速抑菌劑

(大環(huán)內(nèi)酯類,四環(huán)素，氯霉素）慢效抑菌劑（磺胺類）MDR革蘭陰性桿菌全身性感染的治療建議病原菌耐藥首選方案備選方案產(chǎn)碳青霉烯酶的需氧革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所有青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類多粘菌素E聯(lián)合碳青霉烯類肺炎：吸入多粘菌素+全身應(yīng)用多粘菌素+美羅培南或亞胺培南第44版對于碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的治療國內(nèi)尚無指南替加環(huán)素第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥，有效抑制細菌蛋白質(zhì)的合成體外藥敏結(jié)果證實，替加環(huán)素廣譜抗菌且對常見耐藥菌高度敏感：包括MRSA、VRE、ESBLsCFDA批準替加環(huán)素用于以下感染性疾病的治療

復雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）復雜性皮膚和軟組織感染（cSSTI）社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）替加環(huán)素藥代動力學特點替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具較長時間PAE首劑100mg，以后50mgq12hDilipNathwani

etal.

IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

對肺炎鏈球菌PAE為8.9h使用替加環(huán)素增加死亡率？研究者認為，替加環(huán)素顯著增加患者死亡率的原因主要為其較低的臨床療效而非致死性不良事件的發(fā)生。影響替加環(huán)素臨床療效的原因包括：替加環(huán)素的抗菌活性主要顯示為抑制細菌生長；替加環(huán)素在體內(nèi)的分布容積大，從而影響了藥物在組織中的分布濃度。有報道顯示，替加環(huán)素在血液、肺上皮細胞襯液以及骨組織中的濃度較低。因此，替加環(huán)素治療肺炎以及DFI（糖尿病足感染）的療效可能不佳。YahavDetal.JAntimicrobChemother2011;66:1963–1971替加環(huán)素聯(lián)合用藥選擇產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌感染的動物試驗中，替加環(huán)素聯(lián)合慶大霉素/利福平的細菌清除率高于聯(lián)合多粘菌素/美羅培南磷霉素廣譜殺菌劑，國內(nèi)1972年合成本品。目前的劑型有注射劑（鈉鹽）及片劑（磷霉素氨丁三醇、鈣鹽）。磷霉素氨丁三醇口服生物利用度（37%），優(yōu)于鈣鹽（12%），口服制劑常用于泌尿系感染和腸道感染。分子量小，蛋白結(jié)合率低，組織分布廣（腎臟、膀胱壁、肺、軟組織、骨、腦脊液）。磷霉素抗菌作用機理

細菌繁殖期殺菌劑，作用于細胞壁合成的第一步。磷霉素是已上市抗菌藥物中唯一作用于此靶位的藥物，幾乎不與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥。磷霉素作用于泌尿系和胃腸道以外的感染磷霉素對于呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)炎、腦膜炎、眼耳鼻喉感染、外科感染、婦產(chǎn)科感染、菌血癥、腹膜炎均有療效聯(lián)合磷霉素治療XDR&PDR革蘭陰性桿菌感染PontikisK,etal.IntJAntimicrobAgents,2014,43(1):52-59.68例接受磷霉素治療患者（主要為菌血癥和VAP，產(chǎn)碳青霉烯酶肺克和銅綠分別為41例和17例），48例達到有效標準。磷霉素劑量平均為24g/d，療程平均14d，主要與多粘菌素和替加環(huán)素聯(lián)合，14d治療成功率54.2%XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

舒巴坦+多粘菌素/米諾環(huán)素/碳青霉烯類/氨基糖苷類替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

替加環(huán)素+舒巴坦/碳青霉烯類/多粘菌素/喹諾酮/氨基糖苷類多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類/舒巴坦舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類亞胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）XDR感染診治與防控專家共識.2014.陳佰義等，中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識XDR銅綠假單胞菌感染的治療方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合抗PAβ內(nèi)酰胺類為基礎(chǔ)的聯(lián)合：抗PAβ內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗PAβ內(nèi)酰胺類+喹諾酮喹諾酮為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

喹諾酮+抗PAβ內(nèi)酰胺類

喹諾酮+氨基糖苷類雙β內(nèi)酰胺類聯(lián)合：

兩藥聯(lián)合基礎(chǔ)上+多粘菌素XDR感染診治與防控專家共識.2014.黃勛等，多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組，銅綠假單胞菌下呼吸道感染專家共識14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素等）能抑制生物被膜的形成，同時可增強吞噬細胞的吞噬作用，與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。MDR革蘭陽性菌全身性感染治療建議病原菌耐藥首選方案備選方案說明腸球菌屬萬古霉素、氨芐西林、青霉素、慶大霉素屎腸球菌：利奈唑胺0.6q12h或奎奴普丁-達福普丁7.5mg/Kg至少8w，無明確有效的治療，可試用達托霉素8-12mg/Kgqd，需監(jiān)測耐藥菌糞腸球菌：亞胺培南0.5q6h+氨芐西林2gq4h至少8w或頭孢曲松2gq12h+氨芐西林2gq4h至少8w達托霉素有治療成功的個例報道，利奈唑胺呈現(xiàn)抑菌作用，心內(nèi)膜炎復發(fā)率40%金黃色葡萄球菌萬古霉素（VISA或VRSA）和所有的b內(nèi)酰胺類（頭孢洛林除外）達托霉素6-12mg/Kgqd或達托霉素6-12mg/Kgqd+頭孢洛林0.6q8h特拉萬星10mg/Kgqd或利奈唑胺0.6q12h確認達托霉素的敏感性，既往使用萬古霉素（或萬古霉素治療中且感染持續(xù)）是達托霉素耐藥的重要危險因素。第44版萬古霉素利奈唑胺達托霉素抗菌類型慢效殺菌劑（葡萄球菌）*抑菌劑快速殺菌劑復雜性皮膚軟組織感染√√√血流感染與自身瓣膜的心內(nèi)膜炎√×√人工瓣膜的心內(nèi)膜炎√××肺炎√√×骨髓炎√√√植入物相關(guān)骨髓炎、關(guān)節(jié)炎√√√CNS感染√√×不同部位MRSA感染的抗菌藥物選擇2011IDSAGuidelineMRSA,ClinInfectDis,2011,52(3):285-292*對腸球菌為抑菌劑，對葡萄球菌、鏈球菌為殺菌劑二重感染深部真菌感染是我們面臨的新的挑戰(zhàn)！近30年來人類生活顯著變革社會老齡化廣譜抗生素抗腫瘤藥免疫抑制劑