藥物制劑技術(shù)與設(shè)備增加藥物溶解度的方法講解

《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》增加藥物溶解度的方法陳晶

藥物溶解度的重要性：

溶解度是實(shí)現(xiàn)藥物在全身循環(huán)中所需濃度的重要參數(shù)之一，以實(shí)現(xiàn)所需的藥理反應(yīng)。水溶性差的藥物通常需要高劑量才能在口服后達(dá)到治療血漿濃度。低水溶性是新化學(xué)實(shí)體制劑開發(fā)和仿制藥開發(fā)中遇到的主要問題。任何被吸收的藥物必須以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液體藥物制劑的首選溶劑。大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性，水溶性差。因此，增加藥物溶解度從而提高其口服生物利用度在藥物開發(fā)過程中就顯得格外重要了。

在學(xué)習(xí)如何增加藥物溶解度前，我們需了解一個(gè)重要的概念：表面活性劑定義具有很強(qiáng)表面活性，能使液體表面張力顯著降低的物質(zhì)。

增溶、乳化、潤(rùn)濕、去污、殺菌、消泡、起泡等作用。（一）表面活性劑原理作用于液體表面，使液體表面積縮小的力。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表面活性劑分子非極性烴鏈（親油基）：8個(gè)碳原子以上烴鏈極性基團(tuán)（親水基）：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其鹽，也可是羥基、酰胺基、醚鍵等。例如：肥皂RCOO-（一）表面活性劑原理非極性烴鏈極性基團(tuán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（一）表面活性劑原理

表面活性劑通常采用按化學(xué)結(jié)構(gòu)來分類，分為離子型和非離子型兩大類，離子型中又可分為陽離子型、陰離子型和兩性型表面活性劑。顯然陽離子型和陰離子型的表面活性劑不能混用，否則可能會(huì)發(fā)生沉淀而失去活性作用。1.離子型2.非離子型陽離子型陰離子型兩性型表面活性劑陰離子表面活性劑RCOONa

羧酸鹽R-OSO3Na

硫酸酯鹽R-SO3Na

磺酸鹽R-OPO3Na2

磷酸酯鹽原理陽離子表面活性劑R-NH2·HCl

伯胺鹽

CH3|R-N-HCl仲胺鹽|H

CH3|R-N-HCl

叔胺鹽|

CH3

CH3|R-N+-CH3Cl-

季胺鹽|CH3兩性表面活性劑R-NHCH2-CH2COOH氨基酸型

CH3|R-N+-CH2COO-

甜菜堿型|CH3原理R-(C6H4)-O(C2H4O)nH

烷基酚聚氧乙烯醚非離子表面活性劑R2N-(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基胺R-CONH(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基酰胺R-COOCH2(CHOH)3H

多元醇型R-O-(CH2CH2O)nH

脂肪醇聚氧乙烯醚特性1.形成膠團(tuán)濃度較低時(shí)：?jiǎn)畏肿踊蛭皆谌芤罕砻妗舛仍黾又寥芤罕砻嬉扬柡蜁r(shí)，疏水基團(tuán)相互吸引，締合在一起，形成膠團(tuán)。表面活性劑形成締合體最低的濃度為臨界膠團(tuán)濃度。（CriticalMicellConcentration，CMC）（一）表面活性劑原理在CMC時(shí)，溶液的表面張力基本上到達(dá)最低值。原理原理原理特性2.親水親油平衡值（HLB值）

非離子型經(jīng)驗(yàn)值，規(guī)定無親水性的石蠟的HLB值為0

親水性強(qiáng)的聚乙二醇的HLB值為20

計(jì)算HLB（混合表面活性劑、加和性）：

HLBab=（HLBa?Wa+HLBb?Wb）/（Wa+Wb）

（一）表面活性劑原理石蠟聚乙二醇

020親水性逐漸增強(qiáng)HLB值HLB值應(yīng)用HLB值應(yīng)用1~3消泡劑8~18O/W型乳化劑3~8W/O型乳化劑13~16去污劑7~9潤(rùn)濕劑13~18增溶劑原理應(yīng)用1.增溶劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

非極性有機(jī)物如苯在水中溶解度很小，加入油酸鈉等表面活性劑后，苯在水中的溶解度大大增加，這稱為增溶作用。

增溶作用與普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均勻分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的膠束中。應(yīng)用2.潤(rùn)濕劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

表面活性劑可以降低液體表面張力，改變接觸角的大小，從而達(dá)到所需的目的。

例如，要想讓農(nóng)藥潤(rùn)濕帶蠟的植物表面，要在農(nóng)藥中加表面活性劑；

如果要制造防水材料，就要在表面涂親油的表面活性劑，使接觸角大于90°。應(yīng)用3.乳化劑HLB值3~8、8~18（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

一種或幾種液體以大于10-7m直徑的液珠分散在另一不相混溶的液體之中形成的粗分散體系稱為乳狀液。

要使它穩(wěn)定存在必須加乳化劑。根據(jù)乳化劑結(jié)構(gòu)的不同可以形成以水為連續(xù)相的水包油乳狀液(O/W)，或以油為連續(xù)相的油包水乳狀液(W/O)。應(yīng)用4.起泡劑和消泡劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

“泡”就是由液體薄膜包圍著氣體。有的表面活性劑和水可以形成一定強(qiáng)度的薄膜，包圍著空氣而形成泡沫，用于浮游選礦、泡沫滅火和洗滌去污等，這種活性劑稱為起泡劑。

也有時(shí)要使用消泡劑，在制糖、制中藥過程中泡沫太多，要加入適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┙档捅∧?qiáng)度，消除氣泡，防止事故。實(shí)際應(yīng)用應(yīng)用5.去污劑（一）表面活性劑實(shí)際應(yīng)用

洗滌劑中通常要加入多種輔助成分，增加對(duì)被清洗物體的潤(rùn)濕作用，又要有起泡、增白、占領(lǐng)清潔表面不被再次污染等功能。洗衣粉的主要成分是陰離子表面活性劑：烷基苯磺酸鈉，少量非離子表面活性劑，再加一些助劑，磷酸鹽、硅酸鹽、元明粉、熒光劑、酶等；洗衣液的主要成分是非離子型表面活性劑。B.加入表面活性劑后，親油基團(tuán)朝向織物表面和吸附在污垢上，使污垢逐步脫離表面。C.污垢懸在水中或隨泡沫浮到水面后被去除，潔凈表面被活性劑分子占領(lǐng)。A.水的表面張力大，對(duì)油污潤(rùn)濕性能差，不容易把油污洗掉。實(shí)際應(yīng)用制成鹽類弱酸→鈉鹽、鉀鹽弱堿性→鹽酸鹽、硫酸鹽（二）增加藥物溶解度的方法原理水楊酸溶解度1:500水楊酸鈉溶解度1:1選用混合溶劑（潛溶劑）

水+乙醇/甘油/丙二醇/山梨醇等（二）增加藥物溶解度的方法原理加入助溶劑難溶性藥物+第三種物質(zhì)，能夠增加藥物在水總的溶解度而不降低其生物活性，稱助溶劑。助溶機(jī)理：（1）形成可溶性分子絡(luò)合物（2）形成復(fù)鹽（3）形成分子締合物（二）增加藥物溶解度的方法原理加入的第三種物質(zhì)不是表面活性劑！加入助溶劑（1）形成可溶性分子絡(luò)合物例如：I2在水中的溶解度為1:2950，而在10%KI溶液中可制成含碘5%的水溶液，KI為助溶劑。藥典上收載的復(fù)方碘溶液就是利用KI與I2形成分子絡(luò)合物而增加碘在水中的溶解度的。（二）增加藥物溶解度的方法原理加入助溶劑（2）形成復(fù)鹽例如：茶堿在水中溶解度為1:120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1:5。（二）增加藥物溶解度的方法原理加入助溶劑（3）形成分子締合物例如：咖啡因的溶解度為1:50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為1:1.2。（二）增加藥物溶解度的方法原理加入助溶劑（4）使用增溶劑：表面活性劑（5）引入親水基團(tuán)：羥基、羧酸鈉基、磺酸鈉基等。