白三烯受體拮抗劑在兒童常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)

白三烯受體拮抗劑在兒童常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)

孟魯司特在兒童哮喘和變應(yīng)性鼻炎中的臨床應(yīng)用08-2018-RESP-1181995-0002作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘（CVA）變應(yīng)性鼻炎（AR）安全性指南共識(shí)白三烯受體拮抗劑在兒童常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用專家共識(shí)1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道炎癥性疾病12010年全國(guó)城市14歲以下兒童哮喘的累積患病率達(dá)3.02%2,a按此年齡段2.22億人口計(jì)算，全國(guó)兒童哮喘患兒達(dá)600萬(wàn)以上1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.2.全國(guó)兒童哮喘防治協(xié)作組.中華兒科雜志2003,41(2):123-127.3.全國(guó)兒科哮喘協(xié)作組等.中華兒科雜志2013,51(10):729-735.研究設(shè)計(jì)：a.中國(guó)城區(qū)兒童哮喘患病率調(diào)查，于2000年6月-10月開(kāi)展，采用整群抽樣調(diào)查方法，共調(diào)查全國(guó)31省43個(gè)城市0-14歲兒童437837名，實(shí)查432500名。b.第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查，旨在了解我國(guó)城市兒童哮喘的患病率、發(fā)病規(guī)律及診治情況。研究于2009年9月至2010年8月在全國(guó)27個(gè)省或自治區(qū)，4個(gè)直轄市等共43座城市開(kāi)展0-14歲城區(qū)兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查。本次調(diào)查采用分層隨機(jī)整群抽樣的方法，計(jì)算并確定各城市所需調(diào)查樣本量，共完成463982名兒童的初篩，并對(duì)已確診哮喘患兒做進(jìn)一步問(wèn)卷調(diào)查，了解其哮喘診治情況及伴發(fā)過(guò)敏性疾病情況。2000年中國(guó)城區(qū)兒童哮喘患病率調(diào)查2,a和2009-2010年第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示3,b：53%23我國(guó)兒童哮喘控制情況不容樂(lè)觀，

依從性低引起哮喘未控制的重要原因之一4.XiangL,etal.JAsthma.2016;53(7):699-706.*依從性根據(jù)過(guò)去3個(gè)月內(nèi)哮喘控制藥物的補(bǔ)充率來(lái)評(píng)價(jià)，完全依從即補(bǔ)充率≥90%，依從性高即補(bǔ)充率在70-89%之間，依從性低即補(bǔ)充率在50-69%之間，依從性極低即補(bǔ)充率<50%。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)橫斷面、觀察性研究，在中國(guó)兒童哮喘患者中評(píng)估疾病控制水平，并確定與未控制哮喘相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究共調(diào)查全國(guó)（不包括西藏）42家三級(jí)醫(yī)院4223名2-16歲的持續(xù)性哮喘兒童。研究使用哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)估12-16歲兒童的哮喘控制水平，使用兒童哮喘控制測(cè)試（C-ACT）評(píng)估4-11兒童的哮喘控制水平，使用GINA標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2-3歲兒童的哮喘控制水平，未控制哮喘定義為ACT或C-ACT評(píng)分≤19分或GINA定義的未控制。研究使用多變量回歸分析模型來(lái)確定未控制哮喘的風(fēng)險(xiǎn)因素。2012-2013年一項(xiàng)橫斷面、觀察性研究顯示4：P<0.001P<0.001P<0.001哮喘治療原則兒童哮喘分急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期，在不同的時(shí)期應(yīng)采用不同的治療方案，哮喘控制治療是一個(gè)長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)范和個(gè)體化的過(guò)程，需要長(zhǎng)期管理，定期隨訪，逐步降級(jí)治療至停藥1GINA5、PRACTALL6和我國(guó)2016年兒童哮喘指南7均明確指出：為使患兒的哮喘癥狀獲得完全控制，病情緩解后仍應(yīng)持續(xù)使用長(zhǎng)期控制藥物在某些情況下還可采用預(yù)先干預(yù)治療、季節(jié)性預(yù)防治療1緩解治療，需使用作用迅速的藥物（如SABA）緩解癥狀急性發(fā)作期預(yù)防控制治療，如吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、白三烯受體拮抗劑（LTRA）等慢性持續(xù)期臨床緩解期1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.5.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2015.Availablefrom:/6.BacharierLB,etal.Allergy.2008;63(1):5-34.7.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志2016,54(3):167-181.白三烯是哮喘重要的炎性介質(zhì)粘液運(yùn)輸減少氣道上皮細(xì)胞粘液分泌增加陽(yáng)離子蛋白（上皮細(xì)胞損傷）平滑肌支氣管收縮和增殖血管水腫炎性細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）釋放感覺(jué)神經(jīng)C纖維速激肽釋放增加嗜酸性粒細(xì)胞募集白三烯1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.8.HayDW,etal.TrendsPharmacolSci.1995;16:304-309.從抗炎的角度講，孟魯司特在哮喘的不同時(shí)期均可以發(fā)揮作用1AdaptedfromHayDW,etal(2016)8孟魯司特用于哮喘急性期緩解治療方案在哮喘急性發(fā)作時(shí)必須盡早采取有效治療措施進(jìn)行快速緩解治療1輕至中度哮喘急性發(fā)作時(shí)，在短效β2受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)上口服孟魯司特，能更加迅速而明顯地緩解癥狀，減輕哮喘嚴(yán)重程度9（證據(jù)等級(jí)：B）若患兒有明顯呼吸困難，氧飽和度<92％及時(shí)給氧，霧化吸入治療應(yīng)以氧氣作為驅(qū)動(dòng)動(dòng)力若經(jīng)第1小時(shí)起始治療未達(dá)到明顯緩解盡早加用全身性糖皮質(zhì)激素治療GINA2017指出5：急性期緩解治療的家庭初始治療階段，孟魯司特可有效減少哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)及改善后續(xù)可能發(fā)生的哮喘急性發(fā)作癥狀10,11（證據(jù)等級(jí)：A）建議在哮喘急性發(fā)作期癥狀控制后繼續(xù)維持該治療至少5-7天或作為控制治療藥物長(zhǎng)期維持11.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.5.FromtheGlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)2017.Availablefrom:/9.HarmanciK,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(5):731-735.10.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;175(4):323-329.11.BacharierLB,etal.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.e8孟魯司特用于哮喘急性期緩解治療方案

臨床研究證據(jù)輕至中度哮喘急性發(fā)作時(shí)，在短效β2受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)上口服孟魯司特，能更加迅速而明顯地緩解癥狀，減輕哮喘嚴(yán)重程度9*與安慰劑相比，P<0.059.HarmanciK,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(5):731-735.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組研究，在2-5歲出現(xiàn)輕-中度哮喘急性發(fā)作的兒童中，探索在短效β2受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)上加用孟魯司特咀嚼片（4mg）作為初始治療的安全性和有效性。研究共納入51名2-5歲的間歇性哮喘患兒，這些患兒僅按需使用短效β2受體激動(dòng)劑。在患兒抵達(dá)醫(yī)療中心后，臨床醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行檢查并評(píng)估肺指數(shù)（PI）評(píng)分?；€時(shí)PI評(píng)分≤6且出現(xiàn)輕-中度哮喘急性發(fā)作（按照GINA指南標(biāo)準(zhǔn)）的患兒允許進(jìn)入研究。患兒在第1次沙丁氨醇（0.15mg/kg）霧化治療后，隨機(jī)加用孟魯司特咀嚼片（4mg，n=25）或安慰劑（n=26）。1名孟魯司特組患者因在用藥15分鐘后出現(xiàn)嘔吐而退出研究。在20、40、60和180分鐘時(shí)，沙丁氨醇霧化吸入再加2倍劑量。第1個(gè)小時(shí)后研究人員評(píng)估口服激素需求，如果PI評(píng)分≥4分，則給予患兒口服強(qiáng)的松（1mg/kg）。哮喘急性發(fā)作的嚴(yán)重程度通過(guò)PI評(píng)分評(píng)估，在20、40、60、90、120、180和240分鐘時(shí)評(píng)估。在240分鐘時(shí)患者決定是否需要住院。肺指數(shù)評(píng)分共評(píng)估5項(xiàng)參數(shù)：吸入空氣量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧飽和度。一項(xiàng)在51名2-5歲間歇性哮喘患兒中開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示9：孟魯司特用于哮喘急性期緩解治療方案

臨床研究證據(jù)急性期緩解治療的家庭初始治療階段，孟魯司特可有效減少哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)及改善后續(xù)可能發(fā)生的哮喘急性發(fā)作癥狀10,11-28.5%P>0.4P=0.09P=0.022孟魯司特有效減少上呼吸道感染或哮喘癥狀發(fā)作時(shí)急性醫(yī)療資源的利用孟魯司特有效改善喘息癥狀，緩解癥狀的療效與霧化吸入布地奈德相當(dāng)10.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;175(4):323-329.11.BacharierLB,etal.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.e8一項(xiàng)為期12個(gè)月在220名2-14歲間歇性哮喘患兒中開(kāi)展的研究顯示10,a：主要終點(diǎn)結(jié)果11：布地奈德混懸液或孟魯司特與安慰劑相比，均沒(méi)有顯著影響12個(gè)月內(nèi)無(wú)癥狀發(fā)作的天數(shù)（P=0.66）。AUC=曲線下面積。研究設(shè)計(jì)：a.一項(xiàng)為期12個(gè)月、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在2-14歲間歇性哮喘患兒中，探討短期口服孟魯司特對(duì)哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度的緩解情況。研究共納入220名2-14歲的間歇性哮喘患兒，上呼吸道感染或哮喘癥狀發(fā)作時(shí)，家長(zhǎng)給予孟魯司特4mg或5mgqd（n=107）或安慰劑（n=113），療程為至少7天或癥狀緩解持續(xù)48小時(shí)，最長(zhǎng)不超過(guò)20天?；純嚎梢园凑障芾碛?jì)劃使用β受體激動(dòng)劑和口服強(qiáng)的松。在哮喘發(fā)作的2周后，研究人員對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估，并提出再次發(fā)作時(shí)可使用同種藥物繼續(xù)治療。在12個(gè)月內(nèi)，允許最多治療5次。主要終點(diǎn)為哮喘非計(jì)劃急性醫(yī)療資源的整體利用情況，包括拜訪全科醫(yī)生、兒科醫(yī)生、急診和住院。b.一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在間歇性喘息的學(xué)齡前兒童中，檢驗(yàn)ICS和白三烯受體拮抗劑短期使用的有效性。研究共納入238名12-59月齡的中-重度間歇性喘息患兒，在沙丁胺醇基礎(chǔ)上，接受為期7天的布地奈德混懸液1mgbid（n=96）、孟魯司特4mgqd（n=95）或安慰劑（n=47）治療，12個(gè)月內(nèi)若出現(xiàn)呼吸道疾病相關(guān)癥狀即重復(fù)同樣的治療。主要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)無(wú)癥狀發(fā)作的天數(shù)。次要終點(diǎn)包括下呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度（治療后的14天內(nèi)癥狀評(píng)分的曲線下面積）、第一次需口服激素的時(shí)間、口服激素的療程數(shù)、喘息次數(shù)、家長(zhǎng)誤工天數(shù)、家長(zhǎng)生活質(zhì)量、急性喘息發(fā)作的非計(jì)劃就醫(yī)次數(shù)和線性生長(zhǎng)率等。一項(xiàng)為期12個(gè)月在239名12-59月齡間歇性喘息患兒中開(kāi)展的研究顯示11,b：孟魯司特用于哮喘慢性持續(xù)期及臨床緩解期控制治療方案患者類型控制治療方案證據(jù)等級(jí)輕度持續(xù)性哮喘孟魯司特1次/日12A中度至重度持續(xù)性哮喘孟魯司特1次/日與ICS聯(lián)用13一般不少于1個(gè)月BD控制治療方案降級(jí)方案證據(jù)等級(jí)孟魯司特與中/高劑量ICS聯(lián)用減低ICS劑量直至最低劑量13B孟魯司特與低劑量ICS聯(lián)用控制3個(gè)月后可考慮停用ICS或孟魯司特，維持單藥治療12,14-16A孟魯司特或最低劑量ICS*可考慮停藥當(dāng)治療達(dá)到控制并維持3個(gè)月，進(jìn)入臨床緩解期，可考慮降級(jí)治療1*孟魯司特或最低劑量ICS單藥治療：哮喘能維持控制，且6個(gè)月-1年無(wú)癥狀反復(fù)。1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.12.SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunol.2007;120(5):1043-1050.13.StelmachI,etal.PulmPharmacolTher.2015;31:42-48.14.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.15.BerubeD,etal.AllergyAsthmaClinImmunol.2014;10(1):21.16.GarciaGarciaML,etal.Pediatrics.2005;116(2):360-369.12.SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunol.2007;120(5):1043-1050.13.StelmachI,etal.PulmPharmacolTher.2015;31:42-48.孟魯司特用于哮喘慢性持續(xù)期控制治療方案臨床研究證據(jù)輕度持續(xù)性哮喘：口服孟魯司特控制哮喘的52周療效與霧化吸入布地奈德相當(dāng)中度到重度持續(xù)性哮喘：孟魯司特與ICS聯(lián)用顯著減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)P=0.004一項(xiàng)在395名2-8歲輕度持續(xù)性哮喘或反復(fù)性喘息患兒中開(kāi)展的開(kāi)放性研究顯示12,a：*未校正值P=0.05研究設(shè)計(jì)：a.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照的開(kāi)放性研究，旨在比較孟魯司特和布地奈德混懸液的長(zhǎng)期療效與安全性。研究共納入395名2-8歲的輕度持續(xù)性哮喘或反復(fù)性喘息患兒，隨機(jī)霧化吸入布地奈德混懸液0.5mgqd（n=197）或口服孟魯司特4mg或5mgqd（n=198）治療52周。出現(xiàn)輕度哮喘急性發(fā)作時(shí)，患兒每日加用1次布地奈德混懸液0.5mg霧化吸入治療，持續(xù)14天；出現(xiàn)重度發(fā)作時(shí)，患兒加用口服激素治療，持續(xù)3-10天。主要終點(diǎn)為52周內(nèi)患兒因哮喘急性發(fā)作而第一次額外用藥的時(shí)間。b.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在哮喘兒童中探討上學(xué)期間在ICS維持治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特對(duì)ICS使用、哮喘急性發(fā)作頻率、肺功能、哮喘癥狀、呼出氣一氧化氮水平（FeNO）和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮（EIB）的療效。研究共納入76名6-14歲的哮喘患兒（對(duì)室塵螨過(guò)敏），在布地奈德200-600μg/日基礎(chǔ)上隨機(jī)加用孟魯司特5mgqd（n=39）或安慰劑（n=37），觀察時(shí)間為9月至次年3月。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括哮喘控制測(cè)試評(píng)分、肺功能、哮喘急性發(fā)作等。一項(xiàng)在76名6-14歲哮喘患兒中開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲研究顯示13,b：1.000.850.700.550.400.250481216202428323640444852未額外用藥的可能性預(yù)計(jì)值隨機(jī)分組后的時(shí)間(周)*52周內(nèi)因哮喘急性發(fā)作而第一次額外用藥的時(shí)間沒(méi)有顯著性差異(P=0.285)孟魯司特(n=197)布地奈德混懸液(n=196)孟魯司特與中/高劑量ICS聯(lián)用：

減低ICS劑量直至最低劑量1一項(xiàng)在76名6-14歲哮喘患兒中開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲研究顯示13：1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.13.StelmachI,etal.PulmPharmacolTher.2015;31:42-48.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在哮喘兒童中探討上學(xué)期間在ICS維持治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特對(duì)ICS使用、哮喘急性發(fā)作頻率、肺功能、哮喘癥狀、呼出氣一氧化氮水平（FeNO）和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮（EIB）的療效。研究共納入76名6-14歲的哮喘患兒（對(duì)室塵螨過(guò)敏），在布地奈德200-600μg/日基礎(chǔ)上隨機(jī)加用孟魯司特5mgqd（n=39）或安慰劑（n=37），觀察時(shí)間為9月至次年3月。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括哮喘控制測(cè)試評(píng)分、肺功能、哮喘急性發(fā)作等。加用孟魯司特有助于減少ICS使用劑量加用孟魯司特后哮喘控制測(cè)試評(píng)分呈線性上升趨勢(shì)（P=0.013）加用孟魯司特顯著減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.419）隨訪期間兩個(gè)治療組ICS劑量均發(fā)生了顯著變化（P<0.001），組間比較無(wú)差異（P=NS）孟魯司特組(基線n=39)安慰劑組(基線n=37)P=0.004組間比較（P=0.004）孟魯司特與低劑量ICS聯(lián)用：控制3個(gè)月后可考慮停用ICS或孟魯司特，維持單藥治療1孟魯司特與安慰劑相比顯著減少急性發(fā)作頻率達(dá)31.9%孟魯司特單藥顯著改善哮喘控制，提高家長(zhǎng)的生活質(zhì)量孟魯司特增加哮喘無(wú)急救天數(shù)不亞于氟替卡松-31.9%P≤0.001P<0.001P<0.001△=-2.8%(95%CI:-4.7%,-0.9%)1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.14.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.15.BerubeD,etal.AllergyAsthmaClinImmunol.2014;10(1):21.16.GarciaGarciaML,etal.Pediatrics.2005;116(2):360-369.研究設(shè)計(jì)：a.PREVIA研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究，在2-5歲有間歇性哮喘癥狀史的患兒中，探討孟魯司特預(yù)防病毒誘發(fā)性哮喘急性發(fā)作的療效。研究共納入549名2-5歲主要由上呼吸道感染引起癥狀的間歇性哮喘患兒。2周單盲、安慰劑洗脫期后，患兒隨機(jī)接受孟魯司特4mg或5mgqd（n=278）或安慰劑（n=271）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)。哮喘急性發(fā)作定義為連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀，每天至少使用2次β受體激動(dòng)劑，或≥1天的口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救，或因哮喘而住院。b.一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、觀察性、前瞻性研究，在2-14歲未控制或ICS治療后仍未控制的哮喘患兒中，評(píng)估孟魯司特單藥或聯(lián)合ICS的有效性。研究共納入328名哮喘患兒，其中76名患兒接受孟魯司特4mg（n=34）或5mg（n=42）單藥治療12周，252名患兒接受ICS聯(lián)合孟魯司特4mg（n=112）或5mg（n=140）治療12周。主要終點(diǎn)為達(dá)到哮喘控制的患者比例，哮喘控制定義為哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）評(píng)分≤0.75。c.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組的非劣效研究，在6-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒中，通過(guò)哮喘無(wú)急救天數(shù)來(lái)比較口服孟魯司特與吸入氟替卡松控制哮喘的療效。研究共納入994名6-14歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒，4周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，患者隨機(jī)接受孟魯司特5mgqd（若患者年齡滿15歲，給予10mgqd，n=495）或吸入氟替卡松100μgbid（n=499）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為1年中哮喘無(wú)急救天數(shù)比例。一項(xiàng)在549名2-5歲間歇性哮喘患兒中開(kāi)展的顯示14,a：一項(xiàng)在328名2-14歲哮喘未控制患兒中開(kāi)展的顯示15,b：一項(xiàng)在994名2-14歲哮喘未控制患兒中開(kāi)展的顯示16,c：主要終點(diǎn)結(jié)果15：孟魯司特單藥或聯(lián)合ICS治療12周后，71.9%的患兒達(dá)到哮喘控制。孟魯司特用于預(yù)干預(yù)治療及季節(jié)性預(yù)防預(yù)干預(yù)治療季節(jié)性預(yù)防何時(shí)起始干預(yù)在哮喘患兒出現(xiàn)明顯發(fā)作誘因時(shí)如打噴嚏、流涕等鼻部癥狀和/或明顯咳嗽等發(fā)作先兆在病毒誘發(fā)哮喘發(fā)作頻繁的季節(jié)前孟魯司特療程7-20天6周療效有效減少哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)并改善后續(xù)可能發(fā)生的哮喘急性發(fā)作癥狀10,11顯著降低哮喘癥狀加重的總天數(shù)，顯著減少非計(jì)劃就醫(yī)次數(shù)17證據(jù)等級(jí)AB1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.10.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;175(4):323-329.11.BacharierLB,etal.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.e817.JohnstonNW,etal.Pediatrics.2007;120(3):e702-e712.孟魯司特用于預(yù)干預(yù)治療

臨床研究證據(jù)短程服用孟魯司特7-20天，可有效減少哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)并改善后續(xù)可能發(fā)生的哮喘急性發(fā)作癥狀11.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.10.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;175(4):323-329.一項(xiàng)為期12個(gè)月在220名2-14歲間歇性哮喘患兒中開(kāi)展的研究顯示10：-28.5%研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)為期12個(gè)月、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在2-14歲間歇性哮喘患兒中，探討短期口服孟魯司特對(duì)哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度的緩解情況。研究共納入220名2-14歲的間歇性哮喘患兒，上呼吸道感染或哮喘癥狀發(fā)作時(shí)，家長(zhǎng)給予孟魯司特4mg或5mgqd（n=107）或安慰劑（n=113），療程為至少7天或癥狀緩解持續(xù)48小時(shí)，最長(zhǎng)不超過(guò)20天。患兒可以按照哮喘管理計(jì)劃使用β受體激動(dòng)劑和口服強(qiáng)的松。在哮喘發(fā)作的2周后，研究人員對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)估，并提出再次發(fā)作時(shí)可使用同種藥物繼續(xù)治療。在12個(gè)月內(nèi)，允許最多治療5次。主要終點(diǎn)為哮喘非計(jì)劃急性醫(yī)療資源的整體利用情況，包括拜訪全科醫(yī)生、兒科醫(yī)生、急診和住院。孟魯司特用于季節(jié)性預(yù)防

臨床研究證據(jù)選用孟魯司特進(jìn)行預(yù)防性治療6周，可顯著降低哮喘癥狀加重的總天數(shù)，顯著減少非計(jì)劃就醫(yī)次數(shù)1P<0.021.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.17.JohnstonNW,etal.Pediatrics.2007;120(3):e702-e712.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入194名2-14歲的哮喘患兒，隨機(jī)接受孟魯司特4mg或5mg/日（n=94）或安慰劑（n=96）治療45天。主要研究終點(diǎn)為哮喘癥狀加重的天數(shù)比例。次要研究終點(diǎn)為哮喘的醫(yī)療資源利用情況。一項(xiàng)為期45天在194名2-14歲哮喘患兒中開(kāi)展的研究顯示17：-53%哮喘不同分期以及孟魯司特的應(yīng)用孟魯司特臨床研究長(zhǎng)期抗哮喘治療PREVIA研究14MOSAIC研究16SzeflerSJ,etal(2007)12預(yù)干預(yù)治療和季節(jié)性預(yù)防PRE-EMPT研究10AIMS研究11September研究17急性期緩解治療HarmanciK,etal(2006)9AdaptedfromHonkoopPJ,etal(2013)18上圖僅為示意圖，注釋如下18：一項(xiàng)研究，數(shù)據(jù)來(lái)源于兩項(xiàng)已發(fā)表的研究，通過(guò)分析哮喘癥狀、清晨呼氣峰流速（PEF）、哮喘急性發(fā)作和口服激素的使用情況，確定最佳的干預(yù)時(shí)間點(diǎn)（AP），旨在盡早發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，并及時(shí)給予合適的治療。上圖是為期8周的清晨PEF曲線圖，第5周為急性發(fā)作期，以急性發(fā)作為臨界點(diǎn)，左側(cè)根據(jù)PEF占個(gè)人最佳值（pb）的百分比確定AP（即PEF<70%pb），右側(cè)根據(jù)PEF標(biāo)準(zhǔn)差（SD）確定AP（即PEF<-3SD），上圖共標(biāo)識(shí)3個(gè)APs，第一個(gè)AP出現(xiàn)在穩(wěn)定期（無(wú)急性發(fā)作發(fā)生的時(shí)期），屬于偽陽(yáng)性AP，第二個(gè)AP出現(xiàn)在急性發(fā)作前2天，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了急性發(fā)作，由于第三個(gè)AP（PEF<-3SD）即使是發(fā)生了急性發(fā)作也未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，屬于偽陰性AP。研究認(rèn)為可預(yù)測(cè)急性發(fā)作的最佳AP（即開(kāi)始預(yù)干預(yù)治療的時(shí)間點(diǎn)）應(yīng)是在同一周內(nèi)觀察到癥狀評(píng)分增加>+2SD且PEF下降至<70%pb。穩(wěn)定期急性發(fā)作前1周穩(wěn)定期清晨PEF(占個(gè)人最佳值%)急性發(fā)作100806040平均值-1SD-2SD-3SD時(shí)間急性發(fā)作期建議開(kāi)始預(yù)干預(yù)14.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.16.GarciaGarciaML,etal.Pediatrics.2005;116(2):360-369.17.JohnstonNW,etal.Pediatrics.2007;120(3):e702-e712.18.HonkoopPJ,etal.EurRespirJ.2013;41(1):53-59.9.HarmanciK,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(5):731-735.10.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;175(4):323-329.11.BacharierLB,etal.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.e812.SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunol.2007;120(5):1043-1050.咳嗽變異性哮喘（CVA）CVA是一種特殊類型的哮喘，以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)，無(wú)明顯喘息和氣促等癥狀和體征，目前認(rèn)為CVA是典型哮喘前期或不典型哮喘，早期和規(guī)范化抗炎治療可降低CVA發(fā)展為典型哮喘的風(fēng)險(xiǎn)1a與健康對(duì)照組相比，P<0.05b與EB患者相比，P<0.05P=0.0131.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.19.王嬌莉等.中華結(jié)核和呼吸雜志2011,34(6):433-437.20.TakemuraM,etal.Respiration.2012;83(4):308-315.研究設(shè)計(jì)：a.一項(xiàng)臨床研究，旨在探討嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎（EB）和咳嗽變異性哮喘（CVA）患者氣道炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的特征，闡明兩者存在不同氣道炎性特征的可能機(jī)制。研究共納入15名EB患者、15名CVA患者、14名哮喘患者和14名健康體檢者（健康對(duì)照組），檢測(cè)誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）百分比、白介素-5（IL-5）和干擾素-γ（IFN-γ）刺激的EOS表面CD69的表達(dá)，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)各組誘導(dǎo)痰上清液中前列腺素E2（PGE2）、白三烯C4（LTC4）、IL-5、IFN-γmRNA的表達(dá)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)各組誘導(dǎo)痰上清液中PGE2、LTC4、IFN-γ和IL-5蛋白表達(dá)水平。b.一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，旨在闡明孟魯司特在咳嗽變異性哮喘（CVA）患者中的止咳機(jī)制。研究共納入23名CVA患者（平均年齡46歲），咳嗽持續(xù)時(shí)間平均為3.5年。患者首先測(cè)定支氣管舒張劑使用前的肺功能，并依次進(jìn)行乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)和痰誘導(dǎo)試驗(yàn)，7天后通過(guò)VAS評(píng)分確定前7天內(nèi)的咳嗽嚴(yán)重程度，然后進(jìn)行辣椒素誘導(dǎo)試驗(yàn)，并開(kāi)始接受孟魯司特10mg，每日1次治療4周，4周后再次測(cè)定肺功能，進(jìn)行乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)和痰誘導(dǎo)試驗(yàn)，7天后進(jìn)行辣椒素誘導(dǎo)試驗(yàn)（這7天內(nèi)患者仍繼續(xù)使用孟魯司特）。在孟魯司特治療前后，研究人員會(huì)評(píng)估咳嗽的視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS，0mm表示沒(méi)有咳嗽，100mm表示咳嗽最嚴(yán)重）、肺功能（通過(guò)肺活量和脈沖震蕩法評(píng)估）、乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)中氣道高反應(yīng)性、咳嗽受體的敏感性[通過(guò)辣椒素誘導(dǎo)≥2次咳嗽（C2）或≥5次咳嗽（C5）表示]、痰液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和炎癥介質(zhì)水平（包括半胱氨酰白三烯、白三烯B4、前列腺素D2、E2、F2α和血栓素B2）、患者對(duì)孟魯司特的治療應(yīng)答。一項(xiàng)在15名EB患者、15名CVA患者、14名哮喘患者和14名健康體檢者中開(kāi)展的研究顯示19,a：一項(xiàng)在23名CVA患者中開(kāi)展的前瞻性、觀察性研究顯示20,b：CVA患者的誘導(dǎo)痰中LT水平明顯升高拮抗LT后CVA患者的誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低孟魯司特用于CVACVA治療原則：與哮喘治療相同1孟魯司特用于CVA的方案：一旦明確診斷CVA，則按哮喘長(zhǎng)期規(guī)范治療，選擇LTRA或ICS或兩者聯(lián)合治療，療程至少8周（證據(jù)等級(jí)：D）1,21,22CVA的診斷依據(jù)7咳嗽持續(xù)>4周，常在運(yùn)動(dòng)、夜間和（或）凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效抗哮喘藥物診斷性治療有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和（或）PEF日間變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)2周）≥13%個(gè)人或一、二級(jí)親屬過(guò)敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性其中第1-4項(xiàng)為診斷CVA的基本條件1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.7.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志2016,54(3):167-181.21.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組.中華兒科雜志2014;52(3):184-189.22.DicpinigaitisPV.Chest.2006;129(1Suppl):75S-79S變應(yīng)性鼻炎(AR)AR是一種由易感個(gè)體接觸變應(yīng)原所引起的IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎癥1國(guó)內(nèi)外大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來(lái)AR的發(fā)病率明顯上升，在我國(guó)兒童的患病率約為10%，且呈逐年上升趨勢(shì)23-25兒童AR對(duì)下呼吸道炎性疾?。ㄈ缦┑陌l(fā)病、嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸均有重要影響1研究設(shè)計(jì)：24.ISAAC第3階段研究是一項(xiàng)橫斷面問(wèn)卷調(diào)查，旨在了解哮喘、變應(yīng)性鼻炎（鼻結(jié)膜炎）和濕疹發(fā)生率的變化趨勢(shì)。調(diào)查對(duì)象為193404名6-7歲兒童和304679名13-14歲兒童，研究人員向他們發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷，由兒童本人或家長(zhǎng)回答。25.一項(xiàng)在中國(guó)武漢開(kāi)展的變應(yīng)性鼻炎流行病學(xué)調(diào)查，旨在評(píng)估3-6歲兒童中變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生率。研究隨機(jī)選擇武漢16家幼兒園進(jìn)行調(diào)查，受調(diào)查者需完成一份調(diào)查問(wèn)卷，并進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，研究共收集1211分有效問(wèn)卷，隨后通過(guò)電話隨訪。1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.23.《中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志》編輯委員會(huì)鼻科組等.中華兒科雜志2011,49(2):116-117.24.AsherMI,etal;ISAACPhaseThreeStudyGroup.Lancet.2006;368(9537):733-743.25.KongWJ,etal.ClinExpAllergy.2009;39(6):869-874.AR主要特征鼻塞鼻癢流清水樣鼻涕打噴嚏花粉塵螨、碎屑動(dòng)物皮屑變應(yīng)原TLRs=Toll樣受體TSLP=胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素OX40L=OX40配體DC=樹突狀細(xì)胞Th2=T輔助細(xì)胞2IL=白細(xì)胞介素PC=漿細(xì)胞LN=淋巴結(jié)B=嗜堿性粒細(xì)胞MC=肥大細(xì)胞GM-CSF=粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子TNF-α=腫瘤壞死因子-αPAF=血小板活化因子ECP=嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白MBP=主要堿性蛋白AdaptedfromGreinerAN,etal(2011)26白三烯在速發(fā)相和遲發(fā)相均發(fā)揮重要作用11.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.26.GreinerAN,etal.Lancet.2011;378(9809):2112-2122.27.QuraishiSA,etal.JAmOsteopathAssoc.2004;104(5Suppl5):S7-S15.變應(yīng)原病毒污染煙草煙霧變應(yīng)原特異性IgE變應(yīng)原：二次接觸鼻腔上皮細(xì)胞致敏嗜酸性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞中性粒細(xì)胞組胺白三烯前列腺素其他噴嚏鼻癢流涕鼻塞速發(fā)相反應(yīng)鼻塞高反應(yīng)性嗅覺(jué)減退遲發(fā)相反應(yīng)白三烯27GM-CSF27TNF-α27PAF27ECP27MBP27其他27AR治療原則避免接觸變應(yīng)原是最好的方法如無(wú)法避免，可通過(guò)藥物治療有效地控制和減輕AR的癥狀，減少發(fā)作頻率由于上、下呼吸道在形態(tài)和功能上的連貫性及一致性，AR和哮喘被形容為“同一呼吸道，同一疾病”。因而，臨床上應(yīng)將AR和哮喘作為呼吸道變應(yīng)性疾病的一個(gè)整體進(jìn)行治療。1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.孟魯司特用于AR的方案患兒類型治療方案證據(jù)等級(jí)以鼻塞為主要癥狀的AR患兒孟魯司特單藥或與鼻用激素聯(lián)合，療程2-4周28D中重度AR患兒孟魯司特常與鼻用激素聯(lián)合使用29治療2-4周后進(jìn)行評(píng)估：如癥狀緩解，維持治療1個(gè)月如癥狀無(wú)緩解，需再次確認(rèn)AR的診斷是否正確BAR合并哮喘的患兒孟魯司特尤其適用，可同時(shí)改善上、下呼吸道癥狀30,31A季節(jié)性發(fā)作的AR患兒在相應(yīng)流行季節(jié)前2-3周預(yù)防用藥1D1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):973-977.28.OkuboK,etal.AllergolInt.2014;63(3):357-375.29.GohBS,etal.JLaryngolOtol.2014;128(3):242-248.30.PhilipG,etal.CurrMedResOpin.2004;20(10):1549-1558.31.PriceDB,etal.Allergy.2006;61(6):737-742.孟魯司特用于AR的方案

臨床研究證據(jù)孟魯司特與鼻用激素聯(lián)合治療中重度AR29.GohBS,etal.JLaryngolOtol.2014;128(3):242-248.孟魯司特聯(lián)合氟替卡松顯著改善日間鼻部癥狀P=0.01P=0.01P=0.01孟魯司特聯(lián)合氟替卡松顯著改善夜間癥狀P=0.01P=0.01P=0.01研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在中至重度變應(yīng)性鼻炎患者中探討孟魯司特和/或鼻用激素治療8周對(duì)生活質(zhì)量的改善情況。研究共納入128名13-51歲的變應(yīng)性鼻炎患者，隨機(jī)接受丙酸氟替卡松200μg/日+孟魯司特10mgqd（n=64）或丙酸氟替卡松200μg/日+安慰劑（n=64）治療8周。主要終點(diǎn)為變應(yīng)性鼻炎引起的癥狀，次要終點(diǎn)為生活質(zhì)量。一項(xiàng)在128名13-51歲變應(yīng)性鼻炎患者中開(kāi)展的顯示29：孟魯司特用于AR的方案

臨床研究證據(jù)孟魯司特治療AR合并哮喘孟魯司特顯著改善AR合并哮喘患者的AR癥狀孟魯司特聯(lián)合布地奈德顯著改善AR合并哮喘患者的PEF30.PhilipG,etal.CurrMedResOpin.2004;20(10):1549-1558.31.PriceDB,etal.Allergy.2006;61(6):737-742.P≤0.001P≤0.001P≤0.001P=0.028一項(xiàng)在831名15-85歲季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎合并哮喘患者中開(kāi)展的顯示30,a：研究設(shè)計(jì)：a.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬的平行分組研究，探討孟魯司特在過(guò)敏季節(jié)治療變應(yīng)性鼻炎的療效。研究共納入831名15-85歲的季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎合并哮喘患者，在3-5天導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mgqd（n=415）或安慰劑（n=416）治療2周。主要終點(diǎn)為每日鼻炎癥狀評(píng)分，即日間鼻部癥狀評(píng)分和夜間癥狀評(píng)分的平均值。b.COMPACT研究亞組分析共納入410名哮喘患者，隨機(jī)接受口服孟魯司特10mgqd+吸入布地奈德800μg/d（MNT+BD組，n=221）或吸入布地奈德1600μg/d（800μgbid，dBD組，n=189）治療。主要終點(diǎn)為清晨呼氣峰流速（AMPEF），于早晚用藥前測(cè)定。一項(xiàng)在410名哮喘患者中開(kāi)展的顯示31,b：孟魯司特安全性：不影響兒童生長(zhǎng)速率一項(xiàng)在360名6-9歲輕度持續(xù)性哮喘患兒中開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲顯示32：孟魯司特不影響青春期前患兒的身高增長(zhǎng)32.BeckerAB,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(6):800-807.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、兩期、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組研究，旨在評(píng)估孟魯司特與倍氯米松治療青春期前兒童哮喘（1年），對(duì)線性生長(zhǎng)率的影響。研究共納入360名6-9歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒，隨機(jī)接受孟魯司特5mgqd（n=119），倍氯米松200μgbid（n=120）或安慰劑（n=121）治療56周。主要終點(diǎn)為線性生長(zhǎng)率。P=NSP<0.001P<0.001孟魯司特安全性：哮喘患兒服用孟魯司特和神經(jīng)精神事件無(wú)正相關(guān)性33,34AliMM等人的研究顯示，未觀察到服用孟魯司特和神經(jīng)精神事件存在明確的正相關(guān)性，哮喘患兒服用孟魯司特后出現(xiàn)神經(jīng)精神事件的OR校正值為1.01(95%CI:0.88,1.14)

33,aPhilipG等人的研究顯示，孟魯司特較少引起行為相關(guān)性不良事件（BRAEs），孟魯司特組BRAEs發(fā)生率與安慰劑相近，分別為2.73%（319/11673）和2.27%（200/8827），OR為1.12

(95%CI:0.93-1.36)

35,b發(fā)表于《哮喘雜志》和《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)雜志》的研究均證實(shí)，哮喘患者服用孟魯司特與自殺風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性36,37臨床建議1：在臨床中仍應(yīng)繼續(xù)觀察哮喘患兒的行為相關(guān)性不良事件當(dāng)給予患兒孟魯司特處方時(shí)，應(yīng)告知父母孟魯司特和行為相關(guān)性不良反應(yīng)的潛在關(guān)聯(lián)，并建議他們?nèi)绻麘岩捎行袨榉矫娴淖饔脛t中斷治療1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科雜志2016,31(13):9