基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)導(dǎo)論 抗惡性腫瘤藥學(xué)習(xí)課件

PharmacologicalbasisTypicalantineoplasticdrugsCommontoxicityandrationaluseAntineoplasticdrugs

抗惡性腫瘤藥gkgmgCurativechemotherapyPalliativechemotherapy姑息性化療治愈性化療PartA

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics

PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics1.Classificationofantineoplastics1.1Cytotoxicagents-Mosttypicalagents(1)Alkylatingagents(烷化劑:氮芥類等)(2)Antimetabolites(抗代謝物:MTX,5-FU等)(3)Antineoplasticantibiotics(抗腫瘤抗生素)(4)Antineoplasticplantdrugs(抗腫瘤植物藥)(5)Others(其他:鉑類配合物和門冬酰胺酶)1.2Non-cytotoxicagents-Currentlydeveloped(1)Hormonesandtheirantagonists(激素及其拮抗劑)(2)Moleculartargetedagents(分子靶向藥物)1.3Others(1)Retinoicacid(維甲酸）(2)Arseniousacid(三氧化二砷,As2O3)PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics1.1CytotoxicantineoplasticsClassificationaccordingtochemicalstructureandsource（根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源的分類）(1)Alkylatingagents(烷化劑:氮芥類等)(2)Antimetabolites(抗代謝物:MTX,5-FU等)(3)Antineoplasticantibiotics(抗腫瘤抗生素)(4)Antineoplasticplantdrugs(抗腫瘤植物藥)(5)Others(其他:鉑類配合物和門冬酰胺酶)PartA.

ThepharmacologicalbasisofantineoplasticsTheclassificationaccordingtobiochemicalmechanism（根據(jù)生化機(jī)制的分類）(1)Drugsinhibitingbiosynthesisofnucleicacid（抑制核苷酸合成）(2)

DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction（直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能）(3)DrugsinterferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis（干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和抑制RNA合成）(4)Drugsinterferingproteinsynthesisandfunction（干擾蛋白質(zhì)合成和功能）PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(1)Inhibitingbiosynthesisofnucleicacid

抑制二氫葉酸還原酶:MTX（甲氨蝶呤）抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成:5-FU（氟尿嘧啶）阻止嘌呤類核苷酸合成:6-MP（巰嘌呤）抑制核苷酸還原酶:HU（羥基脲）抑制DNA多聚酶:Ara-C（阿糖胞苷）PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(2)DirectlydestroyingDNAstructureandfunction

Alkylatingagents(烷化劑):CTX(環(huán)磷酰胺)

PlatinumcoordinationcomplexesdestroyingDNA(破壞DNA的鉑類配合物):

DDP(順鉑),CBP(卡鉑)

AntibioticsdestroyingDNA:

MMC(絲裂霉素C),BLM(博來(lái)霉素)

InhibitorofDNA-topoisomerase:CPT(喜樹(shù)堿),VP16(依托泊甙)PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(3)InterferingtranscriptprocessandinhibitingRNAsynthesis

Antitumorantibiotics:DACT(放線菌素D)ADM(多柔比星)DNR(柔紅霉素)PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(4)Interferingproteinsynthesisandfunction:

Affectingtheformationofspindlefibers:

Vincaalkaloids(長(zhǎng)春堿類），VLB（長(zhǎng)春堿）,VCR（長(zhǎng)春新堿）

Interferingthefunctionofnucleoprotein:

Harringtonine(三尖杉酯堿)

Interferingthesupplyofaminoacid:

L-Asparaginase(L-門冬酰胺酶)PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics1.2Non-cytotoxicantineoplastics

(1)Interferinghormonebalance

Adrenocorticoids

(腎上腺皮質(zhì)激素)Estrogens

(雌激素)Androgens

(雄激素)(2)Moleculartargetedagents(Signalingtargeting)

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑新生血管生成抑制劑多種單克隆抗體PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics1.3Others

(1)Differentiation-inducingagents

(細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑)

Retinoicacid

(維甲酸）(2)Apoptosis-inducingagents(細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑)Arseniousacid

(三氧化二砷,As2O3)PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics2.Thepharmacologicalmechanismofantineoplastics1.1CellbiologicalmechanismCellgenerationcycle

canbedividedinto

G0,

G1,S(synthesis),G2,andM(mitosis)phases.

G0phasecells:thenon-proliferatingcellpopulationG1phasetoMphasecells:

theproliferatingcellpopulationCellproliferationcycle無(wú)增殖能力有增殖的潛能CellproliferationcyclePartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics(1)Cellcycle-nonspecificagents(CCNSA):

可以抑制或殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞

Alkylatingagents

(烷化劑),

Antitumorantibiotics(抗腫瘤抗生素)platinum(鉑制劑),etc.(2)Cellcycle-specificagents(CCSA):

僅對(duì)細(xì)胞增殖周期中某一期有較強(qiáng)作用

Drugsinhibitingbiosynthesisofnucleicacid

(抑制核酸合成的藥物):抑制核酸合成,對(duì)S期作用顯著

VLB(長(zhǎng)春堿類等):選擇性作用于M期PartA.

Thepharmacologicalbasisofantineoplastics

3.Resistanceanditsmechanism3.1Natureresistance3.2Acquiredresistance

Biochemicalmechanismofresistance:reducingdrugincellchangereceptorortargetenzymealternatemetabolism3.3Multidrugresistance(MDR)ABCtransporterfamily(drugeffluxpump)

PossiblebiochemicalmechanismsofMTXresistanceMechanismofvariousanti-cancerdrugsmediatedbyABCtransporters(suchasP-glycoprotein)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族成員分子量在150~200kDa，分子結(jié)構(gòu)內(nèi)有2個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)（除了BCRP）。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體分為三種類型：12次跨膜結(jié)構(gòu)（P-gp、MRP4、MRP5）17次跨膜結(jié)構(gòu)（MRP1、MRP2、MRP3、MRP6）6次跨膜結(jié)構(gòu)（BCRP）組成二聚體發(fā)揮作用轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族:ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP-bindingcassettetransporters，簡(jiǎn)稱ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體）——介導(dǎo)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)溶質(zhì)載體（solutecarrier,SLC）——介導(dǎo)易化擴(kuò)散ABC家族分子結(jié)構(gòu)立體模式MSD0MSD1MSD2PartB

Typicalantineoplasticdrugs

PartB.

Typicalantineoplasticdrugs1.Drugsinhibitingbiosynthesisofnucleicacid本類藥物是模擬正常代謝物質(zhì),

如嘧啶堿(pyrimidine),嘌呤堿(purine)和葉酸(folicacid)等化學(xué)結(jié)構(gòu)的人工合成類似物,與有關(guān)物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用,從而干擾核酸合成,尤其是DNA的生物合成,阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖.所以又稱為抗代謝藥(anti-metabolites).它們主要作用于S期,所以屬于細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA).PartB.

Typicalantineoplasticdrugs1.1InhibitorsofdihydrofolatereductaseMethotrexate(MTX,甲氨蝶呤)(1)PharmacologicaleffectsMTX的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸(folicacid)相似,是抗葉酸藥(anti-folates).PartB.

TypicalantineoplasticdrugsInhibitingdihydrofolatereductase(抑制二氫葉酸還原酶):MTX

對(duì)二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase)有強(qiáng)大而持久的抑制作用,使5,10-甲撐四氫葉酸(N5,10methyleneFH4)合成不足,使脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影響DNA合成.Inhibitingsynthesisofpurinicnucleotide(抑制嘌呤核苷酸):

由于嘌呤環(huán)上的第2和8位碳原子是由FH4攜帶的一碳基團(tuán)(如HCO–,=C–)提供的.由于MTX抑制二氫葉酸還原酶,使N5,10methyleneFH4合成不足,阻礙了嘌呤核苷酸(purinicnucleotide)合成,因而干擾RNA和蛋白質(zhì)合成.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(2)ClinicalUsesAcuteleukemiainchildren(兒童急性白血病)Chorioepithelioma(絨毛膜上皮癌)在治療中,可用甲酰四氫葉酸(formyltetra-hydrofolicacid)拮抗MTX的毒性.所以現(xiàn)在主張先用大劑量MTX治療,隨后用甲酰四氫葉酸作為“救援劑”(rescueagents),

可以保護(hù)骨髓正常細(xì)胞.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(3)Adversereactions較多,

MTX毒性較大.可以引起:骨髓抑制(myelosuppression),胃腸道損害(gastrointestinaldamage)和脫發(fā)(baldness),因?yàn)槲改c道粘膜上皮,骨髓,發(fā)根等處細(xì)胞生長(zhǎng)迅速,

也容易受到MTX的抑制,

大多數(shù)抗腫瘤藥都有這些不良反應(yīng).

MTX引起上述不良反應(yīng)與MTX造成這些組織細(xì)胞中四氫葉酸(FH4)缺乏有關(guān).此外,孕婦使用MTX可引起畸胎(teratism),死胎(deadfetus)和流產(chǎn)(abortion).PartB.

TypicalantineoplasticdrugsFluorouracil(氟尿嘧啶,5-FU)5-FU是尿嘧啶的衍生物,在尿嘧啶環(huán)第5位的H被F取代，轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）1.2InhibitorofthymidylatesynthasePartB.

Typicalantineoplasticdrugs

(1)PharmacologicaleffectsInhibitingDNAsynthesis5-FU在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?F-dUMP(5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)而抑制thymidylatesynthase(脫氧胸苷酸合成酶),

阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化(methylation)成為脫氧胸苷酸(dTMP),

從而抑制DNA合成.Inhibitingproteinsynthesis此外,5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FUR(5-氟尿嘧啶核苷)后,以偽代謝產(chǎn)物摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成,

所以對(duì)其他各期的細(xì)胞也有作用.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(2)Clinicaluses對(duì)多種實(shí)體瘤有效,特別對(duì)消化道癌癥和乳癌療效較好,對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.(3)Adversereaction①主要有胃腸道出血,骨髓抑制和脫發(fā)等,這是因?yàn)?-FU對(duì)胃腸道粘膜上皮,骨髓,發(fā)根等生長(zhǎng)迅速的細(xì)胞也有抑制作用.②臨床上,5-FU是通過(guò)靜脈注射給藥的,因其刺激性很強(qiáng),可引起靜脈炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎.③偶爾也會(huì)引起肝、腎功能損害.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs1.3Inhibitorsofinterconversionofpurinenucleotide

(嘌呤核苷酸互變抑制劑)Mercaptopurine(6-MP,巰嘌呤)PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(1)Pharmacologicaleffects6-MP是腺嘌呤(adenine)環(huán)6位上的–NH2被–SH取代而形成的衍生物,能干擾嘌呤(purine)代謝,故6-MP是抗嘌呤藥(anti-purinicagents).6-MP在體內(nèi)先經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)變成為硫代肌苷酸(thioinosinicacid),

后者阻止肌苷酸(inosinicacid)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)和鳥(niǎo)苷酸(GMP),

干擾嘌呤(purine)代謝和阻止核酸合成,主要作用在S期細(xì)胞,對(duì)其他期細(xì)胞也有一定作用.

PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(2)Clinicaluses①6-MP治療兒童急性淋巴性白血病(acutelymphoblasticleukemiainchildren)療效顯著,但起效較慢,需要維持給藥(maintenancechemotherapy,維持化療).②大劑量6-MP用于治療絨毛膜上皮癌(chorioepithelioma)也有一定療效.

(3)Adversereaction

主要是骨髓抑制(myelosuppression)和胃腸道粘膜損害等.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs1.4InhibitorsofnucleotidereductaseHydroxyurea(HU,羥基脲)(1)PharmacologicaleffectsHU抑制核苷酸還原酶(nucleotidereductase),阻止胞苷酸(CMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?dCMP),因此可抑制DNA合成.選擇性作用于S期細(xì)胞.(2)Clinicaluses①治療慢性粒細(xì)胞白血病,急性變化者也有效②對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有暫時(shí)緩解作用用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期,故常作為同步化療藥,

以提高抗腫瘤對(duì)化療和放療的敏感性.(3)

Adversereaction

骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).可以致畸,孕婦忌用.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs1.5InhibitorofDNApolymeraseCytarabine(阿糖胞苷,Ara-C)Ara-C與胞嘧啶核苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,主要作用于S期細(xì)胞,所以是CCSAPartB.

Typicalantineoplasticdrugs(1)Pharmacologicaleffects①在體內(nèi)經(jīng)脫氧胸苷激酶催化成二磷酸或三磷酸胞苷,進(jìn)而抑制DNApolymerase(DNA多聚酶)的活性而抑制DNA合成②可摻入DNA中干擾其復(fù)制,使細(xì)胞死亡.(2)Clinicaluses成人急性粒細(xì)胞白血病(adultacutegranulocyticleukemia)和單核細(xì)胞白血病(monocyticleukemia).(3)Adversereaction

可引起嚴(yán)重的骨髓抑制(myelosuppression)和胃腸道反應(yīng)(GIreactions).PartB.

Typicalantineoplasticdrugs2.DrugsdirectlydestroyingDNAstructureandfunction

2.1Alkylatingagents(烷化劑)又稱烴化劑,是最早用于治療癌癥的一類藥物.第一個(gè)烷化劑氮芥(Nitrogen

mustard)是在1963年用于臨床治療惡性腫瘤.

烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán),能與細(xì)胞的DNA或者蛋白質(zhì)中的氨基,巰基,烴基,羧基和磷酸基形成交叉聯(lián)結(jié);或者引起脫嘌呤作用,使DNA斷裂,在下一次復(fù)制時(shí),又可以使堿基配對(duì)錯(cuò)碼,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害,甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡.代表藥物有氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派和白消安等,它們都屬于CCNSA.氮芥PartB.

TypicalantineoplasticdrugsNitrogenmustard(HN2,

氮芥)(1)Clinicaluses主要用于治療惡性淋巴瘤,

靜脈注射給藥,作用迅速和短暫,但是毒性很大.治療頭頸部腫瘤,用區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或者半身化療(壓迫主動(dòng)脈阻斷下半身循環(huán)),可以提高腫瘤局部的藥物濃度和減少全身毒性.(2)Adversereaction

發(fā)生率高,主要有胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)等.PartB.

TypicalantineoplasticdrugsCyclophosphamide(環(huán)磷酰胺,Cytoxan,CTX)(1)Pharmacologicaleffects

CTX在體外無(wú)活性,在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞微粒體酶作用轉(zhuǎn)變成為醛磷酰胺(aldophosphamide),

在進(jìn)入癌細(xì)胞后分解出磷酰胺氮芥(phosphamidemustard),后者與DNA發(fā)生烷化作用,形成交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(2)ClinicalusesCTX對(duì)多種腫瘤有效,是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一個(gè)抗腫瘤藥,

對(duì)惡性淋巴瘤療效最顯著,對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.以靜脈注射給藥,也可以口服.(3)Adversereaction主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)和抑制骨髓造血.CTX對(duì)膀胱刺激性嚴(yán)重,可以引起血尿和蛋白尿.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs

Thio-tepa(TSPA,

噻替派)結(jié)構(gòu)中有三個(gè)性質(zhì)活潑的乙撐亞胺基,

能夠與DNA的堿基結(jié)合,影響癌細(xì)胞分裂.對(duì)癌細(xì)胞選擇性較高,并且抗癌譜較廣,主要用于治療乳癌,卵巢癌,肝癌和惡性黑色素瘤等,可以iv,im和ia給藥.不良反應(yīng)主要是骨髓抑制,

但比氮芥輕一些,胃腸道反應(yīng)較少是其優(yōu)點(diǎn).PartB.

TypicalantineoplasticdrugsBusulfan(白消安,Myleran,

馬利蘭)(1)Pharmacologicaleffectanduses在體內(nèi)解離后起烷化作用.對(duì)粒細(xì)胞膜的通透性較大,小劑量就可明顯抑制粒細(xì)胞生成,主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病

(chronicgranulocyticleukemia),

療效顯著,臨床緩解(clinicalremissions)為80%~90%.對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急性病變(acutechangeofchronicgranulocyticleukemia)和急性白血病(acuteleukemia)無(wú)效,對(duì)其他腫瘤也無(wú)明顯療效.(2)Adversereaction

主要為骨髓抑制,胃腸道反應(yīng)較少.對(duì)生殖腺有抑制作用,久用可致閉經(jīng)和睪丸萎縮.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs

Carmustine(卡莫司汀,卡氮芥,BCNU)脂溶性大,能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織中,對(duì)腦腫瘤有效.用于治療原發(fā)性腦瘤(primarycerebroma),腦轉(zhuǎn)移瘤(metastaticencephaloma)和腦膜白血病(meningealleukemia)等.主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肺部毒性.Lumustine(羅莫司汀,CCNU)Semustine(司莫司汀,meCCNU)療效均較BCNU優(yōu),多用于肺癌、腸癌,對(duì)腦瘤和肺癌腸轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移也有效.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs2.2Platinumco-ordinationcomplexesdestroyingDNA(破壞DNA的鉑類配合物)Cisplatin(順鉑,DDP)可與DNA上的鳥(niǎo)嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點(diǎn)的交叉聯(lián)結(jié),也能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié),

從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能.

治療睪丸瘤療效好,

與BLM和VLB聯(lián)合應(yīng)用,

可以得到根治;對(duì)卵巢癌,膀胱癌,肺癌,鼻咽癌,淋巴瘤等也有效.主要不良反應(yīng)為腎毒性和消化道反應(yīng),

還可能引起聽(tīng)力減退和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng).Carboplatin(卡鉑,CBP)結(jié)構(gòu)與DDP類似,抗癌作用與DDP相同,不良反應(yīng)與DDP有些不同,主要是骨髓抑制.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs2.3Antibiotics

destroying

DNA(破壞DNA的抗生素類)

MitomycinC(絲裂霉素C,MMC)(1)Pharmacologicaleffects：MMC結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺基團(tuán)和氨甲酰酯基團(tuán),有烷化作用,能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié),可抑制DNA復(fù)制,也能使部分DNA斷裂,屬CCNSA.(2)Clinicaluses：抗瘤譜廣,可用于治療胃癌、肺癌、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等.(3)Adversereactions:

主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).PartB.

TypicalantineoplasticdrugsBleomycin(博來(lái)霉素,BLM)(1)Pharmacologicaleffects

為多種糖肽抗生素的混合物,能與銅(Cu)或鐵(Fe)離子絡(luò)合,產(chǎn)生自由基，使DNA單鏈斷裂,阻止DNA復(fù)制,

而干擾細(xì)胞分裂繁殖.作用于G2及M期細(xì)胞,并能夠延緩S/G2邊界以及G2期時(shí)間.屬于CCNSA.DNA-bleomycin-Fe2+DNA-bleomycin-Fe3+SuperoxideandhydroxylradicalsStrandbreaksinDNAPartB.

Typicalantineoplasticdrugs(2)Clinicaluses主要治療鱗狀細(xì)胞上皮癌(squamousepithelioma),包括頭部,頸部,口腔,食管,陰莖,外陰和宮頸的鱗狀細(xì)胞上皮癌.(3)Adversereaction主要是肺纖維化,

與使用的累積劑量有密切關(guān)系.對(duì)骨髓和免疫系統(tǒng)的抑制較輕,胃腸道反應(yīng)也不嚴(yán)重.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs2.4

Topoisomeraseinhibitors

Camptothecins

(喜樹(shù)堿類,CPT)為我國(guó)特有的植物喜樹(shù)中提取的一種生物堿,其系列藥有羥喜樹(shù)堿(hydroxycamptothecin,

OPT),拓?fù)涮乜?Topotecan,TPT)

和Irinotecan(依林特肯,CPT-11).DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)需要DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ(topoisomeraseⅠ&Ⅱ)的調(diào)節(jié).喜樹(shù)堿類藥物可以抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)而阻止DNA復(fù)制.可用于治療胃癌,絨毛膜上皮癌,惡性葡萄胎,急性及慢性粒細(xì)胞白血病等.

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和消化道反應(yīng).

CPT不良反應(yīng)較多,OPT的不良反應(yīng)和毒性較小.Mechanismoftopotecan:inhibitionoftopoisomerasePartB.

TypicalantineoplasticdrugsPodophyllotoxinderivatives

(鬼臼毒素衍生物)Etoposid(依托泊甙,VP-16)和Teniposide(替尼泊甙,VM-26)是鬼臼植物(Podophyllum)的有效活性成分

(鬼臼毒素)經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)再改造的半合成衍生物.鬼臼毒素類能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成.VP-16和VM-26則能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ)而阻止DNA復(fù)制,

常與順鉑(DDP)聯(lián)合治療肺癌和睪丸腫瘤.主要不良反應(yīng)有骨髓抑制和胃腸道反應(yīng).

PartB.

Typicalantineoplasticdrugs3.DrugsinterferingtranscriptionandinhibitingRNAsynthesis

Dactinomycin(放線菌素D,DACT)(1)PharmacologicaleffectsDACT是多肽類抗生素,能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對(duì)之間,

與DNA形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA,特別是mRNA的合成,

而妨礙蛋白質(zhì)合成和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng).對(duì)G1期作用強(qiáng),

并可阻止G1期向S期的轉(zhuǎn)變.(2)Clinicaluses主要治療惡性葡萄胎,絨毛膜上皮癌,淋巴瘤和腎母細(xì)胞瘤,橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等,療效較好.(3)Adversereaction主要為胃腸道反應(yīng),骨髓抑制和脫發(fā)等.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs

Doxorubicin(多柔比星,Adriamycin,

阿霉素,ADM)(1)PharmacologicaleffectsADM與DACT作用類似,能產(chǎn)生自由基，破壞DNA；能嵌入DNA堿基對(duì)中,破壞DNA的模板功能,

阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程而抑制DNA復(fù)制和RNA合成.屬CCNSA.(2)Clinicaluses抗瘤譜較廣,療效高,用于多種聯(lián)合化療,治療非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等.(3)Adversereaction主要為骨髓抑制,

同時(shí)心臟毒性比較明顯,

可引起各種心率失常、心肌損害和心力衰竭,與累積總劑量有關(guān).使其臨床應(yīng)用受到一定的限制.多柔比星柔紅霉素DoxorubicinReducedmetaboliteO2CytochromeP-450reductaseSuperoxideionhydrogenperoxideStrandbreaksinDNAMechanismofdoxorubicineffectonDNAdysfunctionincancercellsPartB.

Typicalantineoplasticdrugs4.Drugsinhibitingproteinsynthesisandfunctions4.1Microtubulininhibitors

(微管蛋白抑制劑)

Vincaalkaloids(長(zhǎng)春堿類):

Vinblastin

(長(zhǎng)春堿,VLB)

andvincristin

(長(zhǎng)春新堿,VCR)PartB.

Typicalantineoplasticdrugs

(1)PharmacologicaleffectsVLB和VCR均為夾竹桃科長(zhǎng)春花植物所含的生物堿,在細(xì)胞M期時(shí)可與微管蛋白結(jié)合,使其變性,從而影響微管裝配和紡錘絲(spindlefibers)的形成,阻止細(xì)胞的有絲分裂,使之停止在中期.VLB作用比VCR作用強(qiáng),但VCR的作用不可逆.它們屬于CCSA.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs(2)ClinicalusesVLB主要用于急性白血病、何杰金病、絨毛膜上皮癌.

VCR對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好,起效快,可與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥.常常與其他類型的抗癌藥合用,組成多種聯(lián)合化療方案.(3)AdversereactionVLB有骨髓抑制和脫發(fā)等反應(yīng),iv可引起血栓性靜脈炎VCR對(duì)骨髓抑制不明顯,主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),

如肢端麻木和外周神經(jīng)炎.PartB.

TypicalantineoplasticdrugsPaclitaxel(紫杉醇,taxol)

是從短葉紫杉或我國(guó)紅豆杉的樹(shù)皮中提取的有效成分.(1)Pharmacologicaleffects能促進(jìn)微管聚合,同時(shí)抑制微管解聚,從而使紡錘體失去正常功能,終止細(xì)胞有絲分裂.對(duì)一些耐藥的腫瘤細(xì)胞有效.(2)Clinicaluse對(duì)卵巢癌和乳癌有獨(dú)特療效對(duì)肺癌,食管癌,大腸癌,大腸癌,黑色素瘤,頭頸部癌,淋巴瘤,腦瘤等多種腫瘤也有一定療效類似物紫杉特爾(taxotere,docetaxel)來(lái)源不同,但結(jié)構(gòu)和作用相似,不良反應(yīng)較小PartB.

Typicalantineoplasticdrugs4.2Interferingthefunctionofnucleo-protein

Harringtonine

(三尖杉酯堿)是從我國(guó)特有的三尖杉屬植物中提取的生物堿,

主要抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,

并使核蛋白分解,

但是對(duì)mRNA和tRNA與核蛋白體的結(jié)合無(wú)抑制作用.主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病和單核細(xì)胞白血病,療效較好.不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng).

PartB.

Typicalantineoplasticdrugs4.3InterferingthesupplyofaminoacidL-Asparaginase

(L-門冬酰胺酶)L-asparagine是重要的氨基酸,但某些腫瘤細(xì)胞不能自行合成,必需從細(xì)胞外攝取.L-門冬酰胺酶可以將血清中的門冬酰胺酶水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng),使這些需要門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制.由于正常細(xì)胞能自行合成門冬酰胺,所以很少受影響.主要作用于G1期。主要治療急性淋巴細(xì)胞白血病.不良反應(yīng)較少，有腸道反應(yīng);

偶有過(guò)敏反應(yīng),

使用前應(yīng)做皮試.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs5.Drugsinterferinghormonebalance一些與內(nèi)分泌有關(guān)的腫瘤常與相應(yīng)的激素失調(diào)有關(guān),用某些激素或拮抗藥,可抑制這些腫瘤的生長(zhǎng),并且沒(méi)有骨髓抑制等不良反應(yīng).Adrenocorticoids(腎上腺皮質(zhì)激素)能抑制淋巴組織,并使淋巴細(xì)胞分解.對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤有效,起效快,但作用短暫,易產(chǎn)生耐藥性.

常用的有潑尼松(prednison)和潑尼松龍(prednisolone).對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病也有一定療效,可以減少淋巴細(xì)胞數(shù)量,還可以緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血.對(duì)其他癌癥無(wú)效,并可使機(jī)體免疫功能下降而有利腫瘤擴(kuò)展.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs

Estrogens(雌激素)主要治療前列腺癌(prostatecancer).

通過(guò)抑制下丘腦和垂體,

減少促間質(zhì)細(xì)胞激素(GnRH)分泌,進(jìn)而減少睪丸分泌睪酮(testosterone),并能減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素(androgens).常用的雌激素是己烯雌酚(diethylstibestrol).

Androgens(雄激素)主要治療晚期乳癌(latemastocarcinoma).

通過(guò)抑制促卵泡激素(FSH)的分泌,

并在腫瘤細(xì)胞的水平上對(duì)抗催乳素(prolactin)對(duì)乳癌生長(zhǎng)的促進(jìn)作用,因而限制乳癌生長(zhǎng).常用的雄激素為methyltestosterone(二甲基睪酮)和testosterone

propionate(丙酸睪酮).

主要不良反應(yīng)為男性化.PartB.

TypicalantineoplasticdrugsTamoxifen

(他莫西芬,TAM,三苯氧胺)人工合成的雌激素受體的部分激動(dòng)藥,

具有雌激素樣作用,

但是較弱,

僅為雌二醇的1/2.可以在靶細(xì)胞上拮抗體內(nèi)雌激素的作用,從而抑制依賴雌激素的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),主要用于主要用于治療晚期乳癌,

與雄激素相比,其優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有男性化的副作用.Aminoglutethimide(氨魯米特,AG)能特異性的抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶,從而阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?絕經(jīng)期婦女的雌激素主要來(lái)源是雄激素,因此,AG可以抑制絕經(jīng)期婦女雌激素的合成,用于治療絕經(jīng)期后的晚期乳癌.PartB.

Typicalantineoplasticdrugs6.MoleculartargetedagentsInhibitorsofsignaltransduction

(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑)Imatinib

(伊馬替尼,glivec,gleevec,格列衛(wèi),格列維克)

酪氨酸激酶抑制劑。用于治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期、急變期、加速期、或者干擾素-

治療無(wú)效的慢性期患者；治療c-kit（CD117）陽(yáng)性不能手術(shù)切除的和/或轉(zhuǎn)移性惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤。

Gifitinib(吉非替尼)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶強(qiáng)效抑制劑。EGFR是糖蛋白的跨膜受體。用于鉑類抗腫瘤藥治療失敗后的晚期非小細(xì)胞肺癌。PartB.

Typicalantineoplasticdrugs

Biologicalresponsemodifies(生物反應(yīng)修飾劑)單克隆抗體:

曲妥珠單抗，利妥昔單抗等細(xì)胞因子:

干擾素、白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子等腫瘤疫苗:

細(xì)胞水平、分子水平瘤苗及基因工程瘤苗免疫活性細(xì)胞:淋巴細(xì)胞激活殺傷細(xì)胞(LAK);腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL);CD3抗體激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK);樹(shù)突樣細(xì)胞(dentriticcell,DC)免疫調(diào)節(jié)藥:異丙肌苷;植物或菌類多糖PartC

Commontoxicityandrationaluse

1.Toxicreactionofantitumoragents1.1Near-termtoxicity(近期毒性)

(1)Commontoxicity(共同毒性)Myelosuppressi