醫(yī)學(xué)教材 EPO在腎性貧血中的細(xì)胞保護(hù)作用

早期治療更多獲益主要內(nèi)容腎性貧血發(fā)病率高、危害大，早期治療不充分1EPO對腎細(xì)胞具有保護(hù)作用2EPO早期治療腎性貧血的臨床獲益

3總結(jié)4ThekidneyisthephysiologicsourceofEPOintheadultFarsijanietalJClinInvest.doi:10.11722016腎性貧血發(fā)生率高，且隨GFR的下降逐漸增高TsagalisG,etal.Hippokratia.

2011;15(Suppl1):39-43.糖尿病狀態(tài)可影響CKD患者的貧血發(fā)生率隨GFR下降，腎性貧血發(fā)病率增加美國第3次NHANES調(diào)查數(shù)據(jù)使用兩個(gè)不同研究探討了Hb與GFR的關(guān)系貧血標(biāo)準(zhǔn)定為：男性13g/dl，女性12g/dl每個(gè)GFR水平，有糖尿病的患者貧血發(fā)生率均高于無糖尿病患者GFR：腎小球?yàn)V過濾NHANES：美國國家健康、營養(yǎng)鍛煉調(diào)查CKD：慢性腎臟病1933~67GFR60GFR30GFR15P=NSP=0.015P<0.001P=0.888.76.97.5522.27.952.450DM非DMKazmiWH,etal.AmJKidneyDis.2001;38(4):803-12.隨著腎功能惡化，嚴(yán)重貧血的發(fā)生率也隨之增加血清肌酐水平<2mg/dL時(shí)，Hct>36%的患者比例為55%，Hct<30%的患者比例為8%

而血清肌酐增加到>5mg/dL時(shí)，Hct>36%的患者比例為8%，Hct<30%的患者比例為47%血清肌酐（mg/dl）貧血是導(dǎo)致CKD患者CVD的高發(fā)病率和病死率的

重要危險(xiǎn)因素1LiuM,etal.EurRevMedPharmacolSci.2014;18(19):2918-26.2BondugulapatiLN,ShandilyaS.CurrOpinLipidol.2015;26(4):353-4.針對傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素的治療并未能很好的降低CKD患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)1,2CVD與CKD風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)系傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素CKD相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素CKD人群（伴有貧血）普通人群63%伴有CVD5.8%伴有CVD強(qiáng)烈表明一定有“misslink”的風(fēng)險(xiǎn)因素存在，例如貧血CVD：心血管疾病貧血最終導(dǎo)致LVH，并出現(xiàn)于晚期CKD之前

意味著應(yīng)盡早糾正貧血貧血→組織相對缺血→心肌負(fù)擔(dān)加重→LVH

LVH出現(xiàn)于透析之前LevinA,etal.AmJKidneyDis.1996;27(3):347-54.CKD晚期—透析CKD早期LVH：左心室肥厚貧血是CKD的風(fēng)險(xiǎn)因素基線Hct與ESRD的關(guān)系：基線貧血的患者發(fā)展為ESRD的比例更高IsekiK,KohaguraK.KidneyIntSuppl.2007;(107):S4-9.（貧血定義為男性Hct<40%，女性Hct<32%（如果年齡≥50，Hct<35%））ESRD：終末期腎臟疾病Hb下降可顯著增加CKD心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)McClellanWM,etal.JAmSocNephrol.2002;13(7):1928-36.美國一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了755例住院的心衰患者結(jié)果顯示貧血與死亡強(qiáng)相關(guān)1年RR分別為1.08（Hct35%~39%）1.17（Hct30%~35%）1.60（Hct≤30%）（P=0.007）隨訪時(shí)間（天）生存率DOPPS研究：貧血可顯著增加CKD患者住院率DOPPS研究：透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究，旨在通過評價(jià)透析臨床實(shí)踐行為而改善患者的生存狀況。研究分兩個(gè)階段，I階段從1996~2001年間在7個(gè)國家進(jìn)行，主要研究Hb水平與臨床結(jié)果。II階段從2002~2003年，主要描述各國Hb水平及EPO使用情況PisoniRL,etal.AmJKidneyDis.

2004;44(1):94-111.患者血紅蛋白（g/dl）住院風(fēng)險(xiǎn)RRHb每增加1g/dl的總住院風(fēng)險(xiǎn)RR為0.94（P<0.0001）貧血可顯著增加CKD患者住院率美國數(shù)據(jù)：早期腎性貧血治療率低StaufferME,etal.PLoSOne.

2014;9(1):e84943.

KazmiWH,etal.AmJKidneyDis.2001;38(4):803-12.2014年發(fā)表在PLOS的一項(xiàng)美國研究表明，CKD1~2期貧血治療率僅有14.6%，CKD3~4期貧血治療率僅有26.4%CKD1~2期貧血治療率僅14.6%1血清肌酐（mg/dl）GFR（ml/min/1.73m2）治療越晚，則藥物使用量越多2一項(xiàng)納入604例受試者的回顧性隊(duì)列研究表明，腎功能越差，使用的藥物越多rHuEPO的使用8.412.112.216.217.426.550.320.753.443.0患病率治療率ⅠⅡⅢⅣⅤCKD透析前患者貧血發(fā)生率Modified

from

Li

et

al

Medicine(2016)95:24(e3872)Anemiadefinedas

a

Hbof13.0g/dLinmenand12.0g/dLinwomen中國透析患者Hb≥100g/L2012

201320142015mean%mean%

mean%mean%Hb

(g/L)9747.92%9950.25%10155.41%10257.31%China

Dialysis

RegistryprovidedbyDr.Cai

G貧血是CKD重要并發(fā)癥，應(yīng)早期、積極治療結(jié)局不佳治療不足貧血發(fā)生率和嚴(yán)重程度與GFR顯著相關(guān)影響全身多個(gè)臟器貧血導(dǎo)致LVH，且出現(xiàn)于透析前生存率降低住院風(fēng)險(xiǎn)增加臨床事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加早期腎性貧血治療率低早期、積極治療貧血主要內(nèi)容腎性貧血發(fā)病率高、危害大，早期治療不充分1EPO對腎細(xì)胞具有保護(hù)作用2EPO早期治療腎性貧血的臨床獲益

3總結(jié)4促紅細(xì)胞生成素和鐵:兩者均很重要促紅細(xì)胞生成素EPO多能干細(xì)胞紅系瀑式集落形成單位(BFU-E)紅系集落形成單位(CFU-E)網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞原紅細(xì)胞大約2周鐵大約21天EPO依賴鐵依賴大約3-4天增生,成熟和存活(凋亡)KamyarKZ,etal.AdvancesinChronicKidneyDisease,Vol16,No2(March),2009:pp143-151CKD患者腎臟EPC減少導(dǎo)致血漿EPO水平下降KouryMJ,etal.NatRevNephrol.2015;11(7):394-410.EPC：EPO生成細(xì)胞正常腎臟通常，CKD患者的腎臟EPC減少，導(dǎo)致血漿EPO水平下降，從而引起貧血因此，增加外源性EPO可有效治療貧血EPO除了促紅細(xì)胞生成外還具有細(xì)胞保護(hù)作用調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的增值、分化和成熟抗凋亡作用抗炎癥作用抗氧化作用促血管生成作用調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)功能EPO具有多種生物學(xué)作用GhezziP,etal.CellDeathDiffer.2004Jul;11Suppl1:S37-44.EPO發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用的可能機(jī)制EPO發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用的可能機(jī)制MaieseK,etal.JAMA.2005;293(1):90-5.STAT是Jak2的直接底物，STAT5可調(diào)節(jié)EPO介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，從而抑制細(xì)胞凋亡通過將Jak2和Akt激活，EPO抑制FOXO3a、GSK-3、NF-κBHIF-1增加導(dǎo)致EPO和EPO受體基因表達(dá)增加，Bcl-xL、Apaf-1、cytochromeC、caspases1,3,9EPO通過抑制細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸暴露，以及后續(xù)的細(xì)胞吞噬，從而降低細(xì)胞炎癥反應(yīng)通過Jak2、PI3K、Akt通路抑制凋亡和降低細(xì)胞炎癥EPO可防止氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2115-24.腎臟I/R大鼠模型中，HK-2細(xì)胞系中使用外源性H2O2構(gòu)造誘導(dǎo)自由基介導(dǎo)的氧化損傷。HK-2細(xì)胞損傷用LDH水平定量H2O2處理后，細(xì)胞顯著死亡經(jīng)EPO處理后，細(xì)胞損傷減輕，且呈濃度依賴性LY294002和Wortmannin（PI3K抑制劑），AG490（Jak2磷酸化抑制劑）對細(xì)胞有氧化損傷作用，且呈劑量依賴性。EPO可使細(xì)胞損傷減輕，且呈濃度依賴性EPO可顯著緩解PI3K和Jak2抑制劑對細(xì)胞的氧化損傷LDH定量的細(xì)胞損傷水平（%）LDH定量的細(xì)胞損傷水平（%）I/R：缺血再灌注LDH：乳酸脫氫酶EPO可逆轉(zhuǎn)血清饑餓后的細(xì)胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2115-24.與對照相比，血清饑餓可降低細(xì)胞生存力經(jīng)EPO處理后，降低的活力可恢復(fù)，且呈現(xiàn)劑量依賴性增值（P<0.001）HK-2近端腎小管上皮細(xì)胞損傷與DNA碎片數(shù)量顯著相關(guān)EPO處理后可顯著減少DNA碎片數(shù)量EPO可增強(qiáng)血清饑餓細(xì)胞的生存活力EPO可顯著逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡DNA片段表示的細(xì)胞損傷情況細(xì)胞生存能力血清饑餓（serum-starved）：是指降低培養(yǎng)液中的血清濃度，如從10%降到無血清或2%，使所培養(yǎng)的細(xì)胞因缺乏血清中的生長因子而不能分裂EPO可抑制caspase活化導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004Aug;15(8):2115-24.與sham-手術(shù)組相比，大鼠腎臟細(xì)胞勻漿再灌注6h后caspase-3活性顯著增加無論是缺血前還是再灌注后進(jìn)行EPO處理，caspase-3活性均顯著下降caspase-3活化EPO可抑制caspase活化EPO顯著減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡和壞死性細(xì)胞死亡I/R時(shí)，每高倍鏡視野腎小管凋亡細(xì)胞顯著增加經(jīng)EPO處理后30分鐘，凋亡細(xì)胞顯著減少I/R時(shí)，急性腎小管壞死組織評分顯著增加（總分300）經(jīng)EPO處理后30分鐘，即可觀察到評分降低SharplesEJ,etal.JAmSocNephrol.2004;15(8):2115-24.EPO可抑制

I/R引起的腎小管上皮細(xì)胞凋亡EPO可抑制

I/R引起的壞死性細(xì)胞死亡每高倍鏡視野腎小管上皮細(xì)胞核數(shù)量壞死性細(xì)胞死亡（necroticcelldeath）：即壞死性凋亡，指活體內(nèi)，局部組織的單個(gè)細(xì)胞的程序化死亡。是由于體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的細(xì)胞主動(dòng)死亡方式動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：早期EPO處理可激活PI3K/NO信號通路LiuL,etal.MolMedRep.2015;12(6):7933-40.減少氧化應(yīng)激激活PI3K/NO信號通路一項(xiàng)納入60只小鼠模型研究中，與對照組相比，EPO聯(lián)合亞硒酸鈉可增加PI3K的表達(dá)水平血清肌酐（mg/dl）PI3K表達(dá)水平（%）早期EPO處理可激活PI3K信號通路IRI：缺血-再灌注損傷PI3K/Akt信號通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，通過影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)，達(dá)到對缺血性腎臟細(xì)胞的保護(hù)作用。缺血后適應(yīng)通過激活PI3K/Akt信號通路，從而激活下游內(nèi)源性eNOS-NO系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)保護(hù)缺血腎臟組織動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：早期EPO處理可降低血清BUN和丙二醛表達(dá)水平提高超氧化物歧化酶表達(dá)水平EPO與亞硒酸鈉聯(lián)合，可顯著增加血清SOD、以及組織中的GSH、NO水平LiuL,etal.MolMedRep.2015;12(6):7933-40.血清丙二醛血清SOD水平組織丙二醛組織SOD水平組織GSH-Px水平組織NO水平EPO與亞硒酸鈉聯(lián)合，可顯著降低血清和組織中的丙二醛水平BUN：血尿素氮SOD：超氧化物歧化酶GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶一項(xiàng)納入60只小鼠模型研究中，與對照組相比，EPO聯(lián)合亞硒酸鈉可改善IRI誘導(dǎo)的腎損傷，增加血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和一氧化氮主要內(nèi)容腎性貧血發(fā)病率高、危害大，早期治療不充分1EPO對腎細(xì)胞具有保護(hù)作用2EPO早期治療腎性貧血的臨床獲益

3總結(jié)4ThekidneyisthephysiologicsourceofEPOintheadultFarsijanietalJClinInvest.doi:10.11722016Jacobsetal(GeneticsInstitute/Miyake’sgroup,purifiedEPOin1977)Fu-KuenLinetal

(Amgen/Goldwasser’sgroup,Amgenpatentfiledin‘83)1985:EPOisclonedBesarabAetalAdvancesinChronicKidneyDisease,16,2,2009:131EPO可促進(jìn)未透析CKD貧血患者達(dá)標(biāo)ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004;61(6):392-405.一項(xiàng)納入1339例未透析CKD受試者（Hb≥11g/dL）的研究表明，89.8%的患者對治療有效約90%的患者對EPO治療有效貧血早期治療至關(guān)重要EknoyanG.NephrolDialTransplant.2001;16Suppl5:45-9.老齡、DM、HBP心衰ASCVD事件CAD、LVH、SD蛋白尿CKD（GFR下降）腎衰（ESRD）老齡、DM、HBP、貧血風(fēng)險(xiǎn)增加開始受損進(jìn)展終末期腎臟疾病心血管疾病終末期腎病患者不僅死亡率最高，且占用的醫(yī)療資源也最多早期治療可延緩CKD進(jìn)展和減少CVD并發(fā)癥出現(xiàn)其中貧血和高血壓最需要干預(yù)，因?yàn)閮烧呔鶠镃KD患者LVH的主要風(fēng)險(xiǎn)因素ESRD：終末期腎臟病CKD：慢性腎臟病ASCVD：動(dòng)脈硬化性心血管疾病CAD：冠狀動(dòng)脈疾病LVH：左室肥厚SD：收縮功能障礙DM：糖尿?。篐BP：高血壓EPO治療第7天和第14天即可顯著降低腎臟損傷Stojanovi?VD,etal.PediatrRes.

2014;76(1):11-6.在一項(xiàng)成年大鼠和狗模型中，接受EPO治療后，腎臟絕對損傷評分顯著下降絕對損傷評分EPO治療第7天和第14天可顯著降低腎臟損傷實(shí)線：胱氨酸C虛線：KIM-1KIM-1：腎損傷因子1接受EPO治療后需輸血患者比例顯著下降ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004;61(6):392-405.一項(xiàng)納入1339例未透析CKD受試者（Hb≥11g/dL）的研究中，接受EPO治療后，需要輸血的患者比例從11.1%降至3.7%，P<0.0001P<0.0001接受EPO治療后，需要輸血的患者比例顯著下降11.1%3.7%治療前6個(gè)月治療期間輸血率10%20%30%40%50%EPO治療后輸血率顯著減少CodyJD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2016;(1):CD003266.2016年瑞士一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述納入了19項(xiàng)研究，比較了未透析慢性腎臟病患者接受EPO治療與安慰劑/未接受EPO治療患者的各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)結(jié)果表明，與安慰劑或未接受EPO治療的患者相比，接受EPO治療后有輸血需求的患者顯著減少（RR0.32,95%CI0.12~0.83;I2=0%）有利于EPO有利于無EPOEPOvs安慰劑或無EPO，比較需輸血患者數(shù)量早期治療可有效降低腎臟事件發(fā)生率AkizawaT,etal.ClinExpNephrol.2016.[Epubaheadofprint]接受EPO治療的時(shí)機(jī)應(yīng)為<11g/dL，而不是<10g/dL腎臟事件校正后風(fēng)險(xiǎn)比日本一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究共納入197例貧血的非透析CKD患者根據(jù)Hb水平分成三組：組I:10~11g/dL，組II:9~10g/dL，組

III:<9g/dL結(jié)果表明，組III與組I相比，腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)顯著更高，組II與組I相比風(fēng)險(xiǎn)同樣顯著更高因此，接受EPO治療的時(shí)機(jī)應(yīng)為<11g/dL，而不是<10g/dLEPO早治療組的無疾病進(jìn)展和無腎臟替代治療的

存活患者比例更高GouvaC,etal.KidneyInt.2004;66(2):753-60.早治療組的無疾病進(jìn)展患者比例更高早治療組無腎臟替代治療患者比例更高美國一項(xiàng)研究共納入88例受試者（血肌酐2~6mg/dL，血紅蛋白9~11.6g/dL的非糖尿病透析患者），中位隨訪時(shí)間為22.5個(gè)月早期治療組接受50U/kg/周的EPO治療，目標(biāo)為Hb≥13g/dl；晚期治療組Hb<9g/dl時(shí)才接受治療深色線條為早期治療，淺色線條為延遲治療無疾病進(jìn)展的患者比例無腎臟替代治療的患者比例隨訪(月)隨訪(月)糾正腎性貧血可提高生存質(zhì)量ProvenzanoR,etal.ClinNephrol.2004;61(6):392-405.一項(xiàng)納入1339例未透析CKD受試者（Hb≥11g/dL）的研究表明，一般生活質(zhì)量較之基線有顯著改善，P<0.0001使用EPO糾正貧