提升理念-從GINA指南看兒童哮喘的最優(yōu)解決方案

提升理念——從GINA指南

看兒童哮喘的最優(yōu)解決方案講者單位審批號(hào)：131432.0222014年5月，GINA指南新鮮出爐新指南的重要更新分別針對(duì)6歲及以上兒童及成人、和0-5歲患兒進(jìn)行推薦更新了哮喘定義，強(qiáng)調(diào)其異質(zhì)性特征和癥狀不斷變化的特征強(qiáng)調(diào)了哮喘的確診，以減少哮喘的治療不足和過(guò)度治療承認(rèn)ICS是基石，同時(shí)提供了個(gè)體化治療框架強(qiáng)調(diào)使現(xiàn)有治療方案的獲益最大化，如正確的吸入技術(shù)和提高治療依從性GINAupdated2014.新指南繼續(xù)推薦6歲以上哮喘患兒

治療目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)哮喘總體控制（OAC）達(dá)到減少癥狀控制未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)哮喘總體控制指南推薦，為了實(shí)現(xiàn)哮喘總體控制，每個(gè)患者都要根據(jù)目前的哮喘控制水平，同時(shí)根據(jù)他們的哮喘控制現(xiàn)狀的變化，持續(xù)不斷地調(diào)整治療方案GINAupdated2014.新指南調(diào)整了對(duì)哮喘控制水平的評(píng)估主要改變：當(dāng)前臨床控制——更名為哮喘癥狀控制，同時(shí)去掉了肺功能評(píng)估，僅將肺功能評(píng)估作為未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素GINAupdated2014.GINA對(duì)成年人、青少年和6-11歲兒童哮喘控制的評(píng)估A.哮喘癥狀控制哮喘癥狀控制水平過(guò)去4周，患者存在：控制部分控制未控制

日間哮喘癥狀>2次/周?是□否□

夜間因哮喘憋醒？是□否□無(wú)存在1-2項(xiàng)存在3-4項(xiàng)

使用緩解藥次數(shù)>2次/周是□否□

哮喘引起的活動(dòng)受限是□否□B.哮喘預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素（未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)）在診斷時(shí)和之后定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其對(duì)經(jīng)歷過(guò)哮喘急性發(fā)作患者。在開(kāi)始治療時(shí)、使用控制藥治療3-6個(gè)月后測(cè)定FEV1，記錄患者的個(gè)人最佳肺功能，之后定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。哮喘預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素（未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)）

（ICS治療不足是重要原因）潛在的可改變哮喘急性發(fā)作獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素未控制的哮喘癥狀過(guò)量使用SABA（>1ⅹ200劑量灌/月）

不充分的ICS治療；未處方ICS；依從性不好；不正確的吸入技術(shù)

低FEV1，尤其當(dāng)<60%預(yù)測(cè)值時(shí)重要的心理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題

吸煙；如果是過(guò)敏性哮喘暴露于過(guò)敏原

并發(fā)癥：肥胖、鼻竇炎、確診的食物過(guò)敏

痰或血中嗜酸性粒細(xì)胞增多懷孕其他哮喘急性發(fā)作主要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素曾有過(guò)氣管插管或因哮喘在ICU治療過(guò)去12個(gè)月內(nèi)≥1次嚴(yán)重哮喘發(fā)作有上述風(fēng)險(xiǎn)因素的一項(xiàng)或多項(xiàng)，即可增加哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，即使癥狀控制良好的患者發(fā)展為氣流受限的風(fēng)險(xiǎn)因素

缺乏ICS治療

吸煙；長(zhǎng)期高劑量和/或高效能ICS；同時(shí)使用P450抑制劑低初始FEV1，慢性粘液高分泌狀態(tài)；痰液或血液嗜酸性粒細(xì)胞增多藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)因素系統(tǒng)性：經(jīng)?？诜に兀∣CS）,高劑量/高效能ICS，同時(shí)使用P450抑制劑

局部性：高劑量或高效能ICS，吸入技術(shù)欠佳GINAupdated2014.新指南繼續(xù)強(qiáng)調(diào)基于控制水平調(diào)整治療方案

對(duì)階梯治療方案進(jìn)行了更新GINAupdated2014.首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅STEP4STEP5STEP3明確了不同階梯的首選藥物，提升了ICS和ICS/LABA的地位針對(duì)中重度哮喘增加了按需使用ICS/福莫特羅的推薦*對(duì)于6-11歲兒童，不推薦使用茶堿，且step3的首選治療使用中等劑量ICS在中國(guó)不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，具體請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。GINA二十年，我國(guó)兒童哮喘控制現(xiàn)狀如何？2013年最新公布

《第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查》全國(guó)22個(gè)省、5個(gè)自治區(qū)、4個(gè)直轄市共43個(gè)城市調(diào)查463,982名0-14歲兒童（1995年7月1日-2010年6月30日間出生）調(diào)查流程：初篩問(wèn)卷——發(fā)現(xiàn)可疑哮喘兒童——專業(yè)醫(yī)生確診——調(diào)查員填寫(xiě)兒童哮喘調(diào)查問(wèn)卷中華兒科雜志2013年10月第51卷第10期第729-735頁(yè)與十年前相比，

我國(guó)兒童哮喘患病率顯著增加52.8%50.6%中華兒科雜志2013年10月第51卷第10期第729-735頁(yè)十年間，哮喘診斷水平提高，

但仍不盡如人意34.1%的哮喘患者未被診斷哮喘其中，46.2%被懷疑哮喘或診斷為喘息性支氣管炎，41.6%曾被診為肺炎或支氣管炎咳嗽變異性哮喘正確診斷率僅為56.8%，21%的咳嗽變異性哮喘被診斷為支氣管炎中華兒科雜志2013年10月第51卷第10期第729-735頁(yè)患者百分比（%）我國(guó)兒童哮喘控制仍不理想不同哮喘發(fā)作頻率的患者比例（%）哮喘發(fā)作頻率46.1%的哮喘患兒曾因哮喘住院在最近1年內(nèi)：61.4%的患兒人體共有哮喘發(fā)作32.1%的患兒因喘息看急診16.3%的患兒住院治療中華兒科雜志2013年10月第51卷第10期第729-735頁(yè)患者百分比（%）兒童哮喘治療藥物和峰流速儀的使用：

仍有差距患者百分比（%）中華兒科雜志2013年10月第51卷第10期第729-735頁(yè)注：吸入激素含霧化溶液，并非完全長(zhǎng)期吸入激素治療《第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查》

結(jié)論我國(guó)兒童哮喘的患病顯著增加診療水平有所提高，但仍有差距兒童哮喘的早期診斷不足指南推薦的一線治療藥物使用不足我國(guó)兒童哮喘控制水平偏低中華兒科雜志2013年10月第51卷第10期第729-735頁(yè)哮喘控制不良可能累及患兒終生瑞典研究顯示，哮喘患兒成年時(shí)的身高顯著低于非哮喘者在該研究中，哮喘的嚴(yán)重程度與成年時(shí)身高負(fù)相關(guān)(每年相比P<.001）成年時(shí)身高（cm）P<.001JPediatr2000;137:25-9生命早期的多次嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作

與持續(xù)存在的肺功能降低相關(guān)JAllergyClinImmunol.2012April;129(4):1162–1164.225例5-8歲哮喘患兒完成了肺活量測(cè)定，這些患兒依據(jù)3歲前喘息病史分為4組：無(wú)喘息（n=111）；輕中度喘息（n=69）；1次需口服激素治療的喘息發(fā)作（n=23）；2次及以上需口服激素治療的喘息發(fā)作（n=22）無(wú)喘息輕中度喘息1次喘息發(fā)作2+次喘息發(fā)作無(wú)喘息輕中度喘息1次喘息發(fā)作2+次喘息發(fā)作輕中度喘息vs無(wú)喘息：p=0.051次喘息發(fā)作vs無(wú)喘息；p=0.022+次喘息發(fā)作vs無(wú)喘息：p=0.01關(guān)注患兒健康成長(zhǎng)如何依據(jù)指南，提升哮喘控制水平？依據(jù)指南，提升哮喘控制水平首先，應(yīng)提升理念，深刻理解ICS在兒童哮喘治療中的地位哮喘是慢性炎癥性疾病粘液分泌過(guò)多嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞過(guò)敏原Th2細(xì)胞血管擴(kuò)張心血管形成血漿滲出水腫形成嗜中性粒細(xì)胞粘液栓巨噬細(xì)胞/樹(shù)突狀細(xì)胞膽堿能反射上皮脫落上皮纖維化感覺(jué)神經(jīng)激活神經(jīng)激活成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成

SMChypertrophy/hyperplasia激素在哮喘控制中扮演重要角色1928-2012年間，對(duì)哮喘的了解有三大重要改變：肺量計(jì)

糖皮質(zhì)激素

對(duì)哮喘免疫生物學(xué)的認(rèn)識(shí)NEnglJMed2012;366:827-34.2012年，NEJM創(chuàng)刊200周年紀(jì)念文章，

將“激素”列為哮喘管理的三大歷史改變之一GINA2014：依然強(qiáng)調(diào)ICS是哮喘治療基石

其他藥物如白三烯調(diào)節(jié)劑為二線治療選擇GINAupdated2014.首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅**STEP4STEP5STEP3*對(duì)于6-11歲兒童，不推薦使用茶堿，且step3的首選治療使用中等劑量ICS在中國(guó)不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，具體請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。CAMP研究：首個(gè)研究證實(shí)在兒童中

ICS控制炎癥可有效改善哮喘控制CAMPstudy.NEJM2000;343:1054-1063

1,041例輕中度哮喘患兒，用布地奈德400mg/天，或尼多克羅米8mg/天，或安慰劑。首次強(qiáng)的松治療的累積事件風(fēng)險(xiǎn)使用其他治療的累積事件風(fēng)險(xiǎn)CAMP研究：奠定了ICS在兒童哮喘治療中的地位其他治療包括：倍氯米松或其他非研究隨機(jī)治療藥物START：中國(guó)兒科專家作為主要研究者參與，

評(píng)估ICS對(duì)哮喘兒童和成人療效的研究入選患者：年輕5-66歲；輕度持續(xù)哮喘≤2年；其中，亞裔n=1995；白種人n=4661布地奈德（都保吸入）<11歲者：200μg/天≥11歲者：400μg/天安慰劑雙盲隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽布地奈德（都保吸入）<11歲者：200μg/天≥11歲者：400μg/天布地奈德（都保吸入）<11歲者：200μg/天≥11歲者：400μg/天隨訪3年隨訪2年療效評(píng)估：嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件（SAREs）(定義為哮喘加重需住院治療或緊急治療）、無(wú)癥狀天數(shù)、存在睡眠問(wèn)題天數(shù)、使用其他哮喘治療藥物和支氣管擴(kuò)張劑使用前后的FEV1Lancet2003;361:1071–76隨訪3年，使用都保吸入布地奈德

顯著降低了嚴(yán)重哮喘發(fā)作至首次嚴(yán)重哮喘發(fā)作的時(shí)間嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件累積發(fā)生率（%）44%P<0.0001安慰劑布地奈德隨訪時(shí)間（年）Lancet2003;361:1071–76嚴(yán)重哮喘相關(guān)事件（SAREs）(定義為哮喘加重需住院治療或緊急治療）使用布地奈德5年，

兒童身高發(fā)育未受影響PedersenS,PauwelsR,BusseW,etal.ATS.2004.Abstracts.A37.依據(jù)指南，提升哮喘控制水平其次，應(yīng)優(yōu)化哮喘治療策略——ICS/LABAICS/LABA具有協(xié)同作用

2-受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用糖皮質(zhì)激素可以增加

2-受體表達(dá)糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長(zhǎng)期使用

2-受體激動(dòng)劑而產(chǎn)生的受體下調(diào)BarnesPJ,etal.EurRespirJ2002;19(1):182-191ICS/LABAICSLABA糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用√√支氣管擴(kuò)張⊕⊕里程碑FACET研究：

ICS+LABA協(xié)同作用一小步，哮喘控制一大步PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.957075808590時(shí)間(月)-101236912導(dǎo)入FEV1(%預(yù)計(jì)值)布地奈德200μg布地奈德800μg布地奈德200μg+福莫特羅12μg布地奈德800μg+福莫特羅12μgICS+福莫特羅療效優(yōu)于4倍劑量ICS治療1年無(wú)不耐受里程碑2013最新研究評(píng)估真實(shí)世界中

ICS+LABAvs.ICS+LTRA的依從性和療效目的：比較真實(shí)世界中，ICS+LABAvs.ICS+LTRA（白三烯抗劑）的依從性、預(yù)后和治療花費(fèi)使用1997-2007年間英國(guó)哥倫比亞、加拿大的管理數(shù)據(jù)庫(kù)，入選12-45歲ICS單藥治療一段時(shí)間后，接受ICS+LABA（n=1032）或ICS+LTRA（n=1032）治療的哮喘患者，使用2種分析方法評(píng)估預(yù)后：意向分析（ITT）-用于固定治療期2年后；不間斷治療分析（uninterruptedtreatmentanalysis）-用于盡可能長(zhǎng)的持續(xù)藥物治療者JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.ICS+LABA較ICS+LTRA：

依從性更好主要依從性終點(diǎn)：治療覆蓋天數(shù)比例（PDC）P<0.001JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.治療天數(shù)覆蓋比例隨訪1年，未間斷治療患者比例

ICS+LABA較ICS+LTRA更高未間斷治療的患者比例（%）JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.患者比例（%）ICS+LABA較ICS+LTRA

的治療效果更好患者百分比（%）P<0.01JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.ITT分析P<0.01P<0.01結(jié)論ICS+LABA較ICS+LTRA聯(lián)合治療：具有更好的依從性具有更好的治療效果JAllergyClinImmunol2013;132:63-9.該真實(shí)世界研究結(jié)果

與最新的Cochrane數(shù)據(jù)回顧結(jié)果一致CochraneDatabaseSystRev.2014Jan24回顧17項(xiàng)RCT研究，共7032例哮喘患者，這些患者使用ICS單藥治療出現(xiàn)哮喘再發(fā)作，ICS基礎(chǔ)上加用固定劑量LABA或LTRA治療至少28天主要終點(diǎn)：需系統(tǒng)激素治療的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)ICS+LABA較ICS+LTRA

顯著降低需系統(tǒng)激素治療的哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)17%P=0.02CochraneDatabaseSystRev.2014Jan24;1:CD003137.doi:10.1002/14651858.CD003137.pub5.ICS+LABA較ICS+LTRA

顯著改善了多項(xiàng)次要研究終點(diǎn)ICS+LABA較ICS+LTRA顯著改善了多項(xiàng)次要研究終點(diǎn)，包括肺功能功能狀態(tài)生活質(zhì)量ICS+LABA較ICS+LTRA因任意原因停藥的風(fēng)險(xiǎn)更低(RR0.84,95%CI0.74to0.96)CochraneDatabaseSystRev.2014Jan24;1:CD003137.doi:10.1002/14651858.CD003137.pub5.ICS/LABA用于兒童哮喘作用如何？LemanskeRF.etal.,NEJM2010;362:975–985背景介紹：許多哮喘患兒在低劑量ICS治療下，哮喘仍然未控制不清楚在這些年齡的哮喘患兒中，何種升級(jí)治療的方式更為有效低劑量ICS治療仍未得到控制的哮喘患兒(氟替卡松100μg

bid,N=182)ICS劑量加倍

(氟替卡松250μg

bid)增加白三烯調(diào)節(jié)劑(氟替卡松100μg

bid+白三烯調(diào)節(jié)劑)增加LABA治療(氟替卡松100μg

bid+沙美特羅50

μg

bid)治療時(shí)間：48周實(shí)現(xiàn)患兒哮喘控制：ICS基礎(chǔ)上增加LABA

優(yōu)于ICS劑量加倍和增加LTRALemanskeRF.etal.,NEJM2010;362:975–985更好反應(yīng)的可能性主要終點(diǎn)：急性加重、哮喘控制天數(shù)和FEV1LABAvs.ICS:↑70%,P=0.002LABAvs.LTRA:↑60%,P=0.004GINA2014新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)：

6歲以上中重度哮喘患兒首選ICS/LABAGINAupdated2014.首選控制藥物STEP1STEP2低劑量ICS低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA參考附加治療，如IgE抗體其他可選控制藥物考慮低劑量ICS白三烯受體拮抗劑（LTRA）低劑量茶堿*中等/高劑量ICS低劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）高劑量ICS+LTRA（或+茶堿*）增加低劑量OCS緩解藥按需使用SABA按需使用SABA或低劑量ICS/福莫特羅**STEP4STEP5STEP3低劑量ICS/LABA*中等/高劑量ICS/LABA*對(duì)于6-11歲兒童，不推薦使用茶堿，且step3的首選治療使用中等劑量ICS在中國(guó)不推薦18歲以下兒童和青少年使用信必可維持、緩解療法，具體請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。總結(jié)應(yīng)依據(jù)指南進(jìn)行哮喘管理，提升我國(guó)兒童哮喘控制水平ICS、ICS/LABA是6歲以上兒童不同嚴(yán)重程