第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥巴比妥類藥物(Barbiturates)苯并二氮卓類藥物(Benzodiazepines)其它雜環(huán)類藥物(OtherHeterocycles)按結(jié)構(gòu)類型分為:第一節(jié)苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥(Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines)苯并二氮卓類藥物

苯二氮卓類藥物就是20世紀(jì)60年代以來(lái)發(fā)展起來(lái)得一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥,由于其作用優(yōu)良,毒副作用較小,目前幾乎已取代傳統(tǒng)得巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮得首選藥物。苯并二氮卓類藥物得發(fā)現(xiàn)作用機(jī)理當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí),則GABA就更易打開(kāi)Cl通道,導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮,抗驚厥與中樞性肌松等藥理作用。構(gòu)效關(guān)系7位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代,仍有較好得生理活性構(gòu)效關(guān)系在1位H上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個(gè)氫原子或一個(gè)硫原子取代則活性有所下降3位得—個(gè)氫原子可被羥基取代,雖然活性稍有下降,但毒性很低4,5位雙鍵飽與可導(dǎo)致活性降低構(gòu)效關(guān)系5位為苯基取代,專屬性很強(qiáng),若以其它基團(tuán)替代,活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性代表藥物藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamClCH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF構(gòu)效關(guān)系1位與2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜構(gòu)效關(guān)系4,5-位拼入含氧得噁唑環(huán)增加藥物得穩(wěn)定性構(gòu)效關(guān)系生物電子等排體仍有較好得鎮(zhèn)靜催眠作用

代謝MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation;Ringscissionat1,2position;HydroxylationatC-3;phenolichydroxylationatphenolichydroxyl;Reductionofnitrogenoxides;

代謝地西泮代謝過(guò)程地西泮Diazepam

地西泮(Diazepam,安定),為目前臨床上常用藥物。地西泮Diazepam

地西泮合成奧沙西泮Oxazepam

地西泮得代謝產(chǎn)物,毒性低,副作用小。3位就是手性碳,右旋體得活性比左旋體強(qiáng),目前在臨床使用得就是外消旋體。奧沙西泮Oxazepam

奧沙西泮在酸中加熱,可水解生成2-苯甲?；?4-氯苯胺與甘氨酸(圖5-5),前者具有芳伯胺得特征反應(yīng),加亞硝酸鈉試液,再加堿性β-萘酚,生成橙紅色沉淀,可用來(lái)區(qū)別水解后不能生成芳伯胺得苯二氮卓藥物,如地西泮。奧沙西泮Oxazepam

奧沙西泮合成艾司唑侖Estazolam

就是苯二氮卓得1,2位并入三唑環(huán),不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性,使藥物不易1,2位水解開(kāi)環(huán),而且增加了藥物與受體得親與力,因此增強(qiáng)了藥物得生理活性,其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2、4~4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。艾司唑侖Estazolam

艾司唑侖合成第二節(jié)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑(NonbenzodiazepineGABAAAgonists

)吡咯酮類Pyrrolone佐匹克隆(Zopiclone)第一個(gè)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑藥物“第三代催眠藥”

長(zhǎng)期用藥突然停藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀咪唑并吡啶類imidazopyridine

唑吡坦扎來(lái)普隆咪唑并吡啶類imidazopyridine酒石酸唑吡坦(ZolpidemTartrate)

第三節(jié)抗癲癇藥(Antiepileptics

)作用機(jī)理

癲癇就是一種常見(jiàn)得發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機(jī)理尚不清楚,一般認(rèn)為就是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高,反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起得腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時(shí)性與反復(fù)發(fā)作得特點(diǎn)。作用機(jī)理

抗癲癇藥得作用可通過(guò)兩種方式來(lái)實(shí)現(xiàn):1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元得過(guò)度放電2提高正常腦組織得興奮閾從而減弱來(lái)自病灶得興奮擴(kuò)散,防止癲癇發(fā)作

巴比妥類及同型藥物

第一代催眠藥,由于長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時(shí)可抑制呼吸中樞而造成死亡,到20世紀(jì)60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類催眠藥。目前巴比妥類較少用于鎮(zhèn)靜催眠,主要用于抗癲癇。

巴比妥類及同型藥物

臨床常用巴比妥藥物得結(jié)構(gòu)及作用時(shí)間

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系1、鎮(zhèn)靜作用得強(qiáng)度與起效得快慢,與藥物得理化性質(zhì)有關(guān)。與活性有關(guān)得理化性質(zhì)主要就是藥物得酸性離解常數(shù)pKa與脂水分配系數(shù)。barbituricacidmonolactim

dilactim

trilactimpKa7、1---8、111、7---12、7

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系2、作用時(shí)間得長(zhǎng)短與體內(nèi)得代謝過(guò)程有關(guān)。

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系當(dāng)5位取代基為芳烴或飽與烷烴時(shí),由于其不易氧化,因而作用時(shí)間長(zhǎng)。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽與醇,然后與葡萄糖醛酸軛合(glucuronideconjugate)排出體外。

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類及同型藥物

2位S取代得硫巴比妥類代謝往往就是脫硫生成相應(yīng)得O取代物,如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類及同型藥物

N上有烷基取代得巴比妥類代謝得另一途徑就是N－脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢,而且排出也比較緩慢,所以一般就是長(zhǎng)效得催眠藥。構(gòu)效關(guān)系

苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癲癇得有機(jī)合成藥,目前仍廣泛用于臨床,為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作得重要藥物。作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸與多突觸傳遞,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低,也增加運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)得電刺激閾值,因而提高了發(fā)作得閾值。

苯巴比妥Phenobarbital

分子中具有酰脲結(jié)構(gòu),水溶液放置過(guò)久易水解,產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效,所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用,臨用時(shí)溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中,易吸潮,亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。苯巴比妥得合成巴比妥類同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates

結(jié)構(gòu)類型X結(jié)構(gòu)類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類巴比妥類同型物HomotypicaldrugsofBarbitur