中國(guó)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤診療指南(2024版)

中國(guó)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤診療指南

(2024版)演講人目錄01.概述03.病理學(xué)診斷05.放療原則02.影像學(xué)評(píng)估04.外科手術(shù)原則06.系統(tǒng)性治療原則摘要

膠質(zhì)瘤是常見兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，低級(jí)別膠質(zhì)瘤多見，根據(jù)國(guó)內(nèi)多項(xiàng)數(shù)據(jù)推算的兒童CNS腫瘤年發(fā)病率為2.10/10萬~2.59/10萬,其中兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤(PLGG)的年發(fā)病率約為0.53/10萬~0.65/10萬，兒童膠質(zhì)瘤因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段有獨(dú)特分子病理學(xué)特征，2021年WHO單獨(dú)命名相關(guān)類型，兒童膠質(zhì)瘤各方面有獨(dú)特性，治療策略異于成人，嬰幼兒膠質(zhì)瘤也有不同，本指南旨在規(guī)范兒童膠質(zhì)瘤診斷與治療，闡述PLGG多方面原則供兒童神經(jīng)腫瘤醫(yī)務(wù)工作者參考。01概述概述

PLGG的組織病理學(xué)類型多樣,其中毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤最常見。PLGG好發(fā)于下丘腦、視交叉和小腦,大腦半球的PLGG好發(fā)于顳葉。以癲癇起病的胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(DNET)多見于兒童,最好發(fā)于額葉,其次為頂葉。與遺傳綜合征相關(guān)的PLGG較少見,包括并發(fā)于結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(WHO1級(jí))和發(fā)生于1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)患兒的視路毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。概述

PLGG的中位發(fā)病年齡為6~8歲。臨床癥狀通常與亞型和部位有關(guān),多表現(xiàn)為視力、視野改變或共濟(jì)失調(diào)等小腦癥狀,大腦半球PLGG可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作;而軀體感覺和運(yùn)動(dòng)障礙相對(duì)少見,也較少導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高癥狀;合并NF1等其他先天性綜合征時(shí),可有相應(yīng)的皮膚和合并癥表現(xiàn)。嬰幼兒患者還可能出現(xiàn)間腦綜合征等少見臨床表現(xiàn)。PLGG通常起病隱匿,除大腦半球PLGG表現(xiàn)為癲癇癥狀外,常因輕微視力障礙、消化道表現(xiàn)就診于其他科室,甚至長(zhǎng)期無明顯癥狀、偶然被發(fā)現(xiàn)。概述

對(duì)于不合并NF1的PLGG,首選手術(shù)治療。手術(shù)的目的是切除腫瘤或盡可能地減瘤,明確病理學(xué)診斷,以及獲得可能的分子靶向治療的靶點(diǎn)信息。術(shù)后腫瘤殘留或進(jìn)展時(shí)輔以化療;由于放療可能影響患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和認(rèn)知功能,一般不作為首選輔助治療方式。近年來,隨著基因測(cè)序技術(shù)的普及,PLGG的特征性分子靶點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。臨床試驗(yàn)已證實(shí),靶向PLGG中BRAF基因突變的藥物療效顯著,且該藥已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN)指南推薦使用。但靶向藥物的用藥時(shí)長(zhǎng)、如何與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用、聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)和順序等均尚待明確。概述

PLGG患兒的總體預(yù)后良好、生存期長(zhǎng),5年和10年的總生存率分別超過90%和70%。但正因?yàn)榛純旱男g(shù)后生存期長(zhǎng)、對(duì)化療或放療不敏感且其具有毒副作用,所以長(zhǎng)期輔助治療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率較高,患兒可因腫瘤本身或相關(guān)治療而遺留視力、感覺或運(yùn)動(dòng)功能障礙。除了術(shù)后的神經(jīng)功能障礙,腫瘤本身以及相關(guān)治療對(duì)患兒的心理、行為、學(xué)習(xí)乃至社會(huì)融入的影響,也是PLGG患兒術(shù)后長(zhǎng)程管理中需要重視的問題,而目前針對(duì)腫瘤治療反應(yīng)和進(jìn)展的評(píng)估多局限于影像學(xué)和神經(jīng)功能障礙的變化。此外,影像學(xué)上表現(xiàn)出的治療反應(yīng)可能與神經(jīng)功能的變化并不一致。因此,PLGG患兒的術(shù)后治療評(píng)估和長(zhǎng)程管理仍然面臨較多挑戰(zhàn)。02影像學(xué)評(píng)估一、PLGG的影像學(xué)特征

MRI是PLGG的重要影像學(xué)評(píng)估方法。常規(guī)T1加權(quán)成像(TlWI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)和T1WI增強(qiáng)掃描可提供腫瘤的部位、大小、是否出血、壞死、囊變以及水腫范圍等信息。

PLGG在MRI上多表現(xiàn)為T1WI低信號(hào)、T2WI高信號(hào)、FLAIR高信號(hào),瘤周無或伴輕度水腫,T1WI增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化,可伴有囊變。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤、部分小腦彌漫性星形細(xì)胞瘤和少數(shù)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤可明顯強(qiáng)化。推薦意見推薦意見1:推薦常規(guī)行TlWI、T2WI、FLAIR和T1WI增強(qiáng)掃描,條件允許時(shí)建議增加彌散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像、磁敏感加權(quán)成像、磁共振波譜和灌注加權(quán)成像等相融合的多模態(tài)MRI檢查,以多維度獲取腫瘤的細(xì)胞密度、與重要白質(zhì)纖維束(如皮質(zhì)脊髓束)的關(guān)系、出血、代謝、血流灌注情況等信息(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。二、PLGG治療反應(yīng)的影像學(xué)評(píng)估

2020年,國(guó)際兒童神經(jīng)腫瘤療效評(píng)估委員會(huì)制訂并發(fā)布了PLGG治療反應(yīng)評(píng)價(jià)共識(shí),推薦用于PLGG。1.非囊變的PLGG:

常規(guī)行MRI平掃及增強(qiáng)掃描。MRI平掃包括T1WI、T2WI、FLAIR和DWI,增強(qiáng)后推薦三維掃描。對(duì)于高度懷疑脊髓轉(zhuǎn)移(如多形性黃色星形細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤)、有脊髓癥狀(如背痛和尿潴留)的顱內(nèi)原發(fā)性PLGG患兒,推薦術(shù)前或術(shù)后10~14d行脊髓MRI篩查,完成脊髓轉(zhuǎn)移腫瘤的基線評(píng)估;對(duì)于明確存在脊髓轉(zhuǎn)移的患兒,推薦術(shù)后常規(guī)復(fù)查脊髓MRI,時(shí)間間隔同頭顱MRI。對(duì)于原發(fā)性脊髓膠質(zhì)瘤懷疑有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可能的患兒,同樣推薦術(shù)前或術(shù)后10~14d行頭顱MRI掃描,完成腫瘤基線的評(píng)估;若明確存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,推薦術(shù)后常規(guī)復(fù)查頭顱MRI,時(shí)間間隔同脊髓MRI。二、PLGG治療反應(yīng)的影像學(xué)評(píng)估2.伴囊變的PLGG:若腫瘤實(shí)性成分較基線增加≥25%,無論囊變大小,均應(yīng)視為疾病進(jìn)展。若腫瘤實(shí)性成分保持穩(wěn)定或較基線增大<25%,但腫瘤相關(guān)囊變進(jìn)展,應(yīng)考慮4~6周或根據(jù)臨床指征隨訪MRI。若隨訪中囊壁的強(qiáng)化信號(hào)呈進(jìn)展性表現(xiàn)或?qū)嵭猿煞钟羞M(jìn)展,應(yīng)考慮疾病進(jìn)展;若囊壁強(qiáng)化穩(wěn)定不變,并且實(shí)性成分未見進(jìn)展,提示疾病穩(wěn)定,按常規(guī)間隔進(jìn)行隨訪,每3個(gè)月復(fù)查1次MRI。若腫瘤實(shí)性成分保持穩(wěn)定或較基線增加<25%,但囊變擴(kuò)大,需密切關(guān)注囊變的占位效應(yīng)和患兒的臨床癥狀。若囊腫未引起占位效應(yīng),并且患兒的臨床情況穩(wěn)定,可定期隨訪。若囊變引起占位效應(yīng)或相關(guān)顱高壓癥狀,可行手術(shù)減壓,術(shù)后行常規(guī)MRI檢查。推薦意見推薦意見2:顱內(nèi)原發(fā)性PLGG術(shù)前常規(guī)行頭顱MRI檢查,術(shù)后72h內(nèi)完成頭顱MRI檢查。若因出血、止血材料等干擾而無法清晰識(shí)別殘留腫瘤,于術(shù)后2~3周再次進(jìn)行頭顱MRI檢查。治療期間至少每3個(gè)月進(jìn)行1次頭顱MRI檢查,以評(píng)價(jià)患兒的治療反應(yīng)(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見推薦意見3:脊髓原發(fā)性PLGG術(shù)前常規(guī)行脊髓MRI檢查,術(shù)后72h內(nèi)完成脊髓MRI檢查。當(dāng)殘留腫瘤無法明確時(shí),術(shù)后2~3周再次進(jìn)行脊髓MRI檢查。治療期間至少每3個(gè)月進(jìn)行1次脊髓MRI檢查,以評(píng)價(jià)治療反應(yīng)(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見推薦意見4:對(duì)于腫瘤伴隨囊變者,術(shù)前和術(shù)后評(píng)估時(shí)需明確是否為囊實(shí)性混合腫瘤或真性腫瘤囊變:囊變位于實(shí)性成分中,呈“肥皂泡”外觀;囊變與實(shí)性腫瘤成分無明顯分界(排除腫瘤與周圍腦組織間囊腔形成以及術(shù)后殘留腫瘤周圍的手術(shù)殘腔),或存在厚囊壁增強(qiáng),亦或兩者同時(shí)存在;腫瘤內(nèi)多發(fā)微小囊變;影像上表現(xiàn)為大型囊變合并明顯強(qiáng)化的附壁腫瘤結(jié)節(jié),若囊壁無明顯強(qiáng)化,囊變部分不計(jì)入進(jìn)展評(píng)估(證據(jù)級(jí)別:高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。03病理學(xué)診斷一、PLGG的病理學(xué)分類概述

第5版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》根據(jù)年齡、組織學(xué)及分子遺傳學(xué)特征等信息將彌漫性膠質(zhì)瘤分為“成人型”及“兒童型”兩組,兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤又進(jìn)一步分為4種彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和4種彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤。兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤包括:彌漫性星形細(xì)胞瘤-MYB或MYBL1變異、血管中心性膠質(zhì)瘤、青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤和彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤-MAPK通路變異。兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤主要發(fā)生于兒童,但并非只發(fā)生于兒童。兒童亦可發(fā)生成人型彌漫性膠質(zhì)瘤,比如發(fā)生于兒童的IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤等。此外,局限性膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤大多為低級(jí)別,也是PLGG的重要組成部分。二、病理學(xué)檢查的原則

需綜合組織學(xué)和分子遺傳學(xué)特征整合診斷,組織學(xué)診斷仍是診斷的基礎(chǔ),分子遺傳學(xué)特征作為重要的補(bǔ)充,提供額外的診斷和預(yù)后信息,提高診斷的準(zhǔn)確性,有助于治療和參加臨床試驗(yàn)。兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤與局限性膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的分子遺傳學(xué)特征有較廣泛的重疊,不可脫離組織學(xué)特征解讀分子遺傳學(xué)變異。相對(duì)而言,局限性膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在組織學(xué)形態(tài)上的辨識(shí)度較高。二、病理學(xué)檢查的原則

未包含充分的分子遺傳學(xué)信息的膠質(zhì)瘤病理學(xué)診斷并不完整。因?yàn)?相比于組織形態(tài)的多變性,在同一個(gè)腫瘤內(nèi),其分子遺傳學(xué)特征具有較高的保守性;且只有充分地評(píng)估分子遺傳學(xué)特征,才能正確診斷一些形態(tài)學(xué)異質(zhì)性較明顯的腫瘤,同時(shí)獲得治療和預(yù)后的重要信息。PLGG的組織學(xué)、分子遺傳學(xué)特征與腫瘤類型并非一一對(duì)應(yīng),有時(shí)即使通過充分的組織學(xué)觀察和分子病理檢測(cè)依然難以精準(zhǔn)診斷,此時(shí)DNA甲基化聚類分析可進(jìn)一步輔助診斷。PLGG通常由RAS/MAPK通路的基因變異驅(qū)動(dòng),且驅(qū)動(dòng)基因的變異方式常與發(fā)病年齡、組織病理學(xué)級(jí)別及預(yù)后相關(guān),可根據(jù)患兒的年齡、腫瘤部位、驅(qū)動(dòng)基因變異方式等將PLGG分為低危組、中危組和高危組。二、病理學(xué)檢查的原則

DNA甲基化檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)分子表觀遺傳學(xué)層面的變異,是對(duì)分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法的必要補(bǔ)充。DNA甲基化聚類分析已成為CNS腫瘤分類的有效輔助方法之一。第5版WHO

CNS腫瘤分類中將DNA甲基化聚類分析與腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系分為必要診斷標(biāo)準(zhǔn)、理想診斷標(biāo)準(zhǔn)或非必要診斷標(biāo)準(zhǔn)等。目前,對(duì)于無法通過其他檢測(cè)方法獲得精準(zhǔn)診斷的少數(shù)患兒、或需明確腫瘤分子亞型以指導(dǎo)治療的腫瘤類型、或WHO

CNS腫瘤分類中將DNA甲基化檢測(cè)作為必要診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型,均推薦進(jìn)一步行DNA甲基化聚類分析檢測(cè)。二、病理學(xué)檢查的原則

然而,DNA甲基化聚類分析受限于資源及技術(shù)條件(包括但不限于組織量、設(shè)備、經(jīng)濟(jì)條件和數(shù)據(jù)庫(kù)積累)。此外,部分腫瘤通過DNA甲基化聚類分析仍難以歸類于具體亞型,有可能是新的腫瘤類型。因此,診斷過程中應(yīng)綜合DNA甲基化聚類分析結(jié)果及其他分子遺傳學(xué)信息和形態(tài)學(xué)特征后,方能做出精準(zhǔn)診斷;若分型不一致,則建議院級(jí)會(huì)診或前往有條件的神經(jīng)腫瘤?？撇±碇行臅?huì)診。

不同病理學(xué)類型PLGG的分子遺傳學(xué)特征、檢測(cè)方法及鑒別要點(diǎn)等詳見下表。不同病理學(xué)類型兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征及推薦的檢測(cè)方法腫瘤病理學(xué)類型WHO級(jí)

(級(jí))

主要分子遺傳學(xué)特征

推薦的檢測(cè)方法

備注毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤1IDH野生

,BRAF-KIAA1549融合

,BRAF、NF1等

MAPK通路基因變異IHC、FISH、qPCR、Sanger測(cè)

序、NGS、DNA-MC毛黏液性星形細(xì)胞瘤作為該類型的亞型

描述

,更常見于學(xué)齡前兒童的鞍區(qū)病變(下丘腦或視交叉)彌漫性星形細(xì)胞瘤

,MYB或

MYBL1變異型1IDH野生

,MYB或MYBL1變異FISH、NGS、DNA-MC瘤細(xì)胞

GFAP陽(yáng)性

,Olig2、MAP2陰性

,CD34陰性血管中心型膠質(zhì)瘤1IDH野生

,MYB變異FISH、NGS、DNA-MCMYB重排伴侶基因以

QKI多見

;瘤細(xì)胞GFAP陽(yáng)性

,Olig2、CD34陰性

,EMA核

旁點(diǎn)狀陽(yáng)性青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤1IDH野生

,BRAF,FGFR家族或

MAPK通路基因變異IHC、qPCR、Sanger測(cè)序、NGS、DNA-MCCD34在腫瘤細(xì)胞和腫瘤周圍神經(jīng)元成分

,以BRAFV600E突變和

FGFR2/3基因融合多見不同病理學(xué)類型兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征及推薦的檢測(cè)方法腫瘤病理學(xué)類型WHO級(jí)

(級(jí))

主要分子遺傳學(xué)特征

推薦的檢測(cè)方法

備注彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤

,MAPK信號(hào)通路變異-IDH野生

,FGFR1、BRAF突變或

MAPK通路

基因變異IHC、FISH、qPCR、Sanger測(cè)序、NGS、DNA-MC常見于兒童、青少年或20~40歲的成人

;IDH/H3野生型且缺乏

CDKN2A純合

缺失

,最常見FGFR和

BRAF的變異

,WHOCNS分類尚未建立神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤1IDH野生

,BRAF等

MAPK通路活化相關(guān)基因變異IHC、FISH、qPCR、Sanger測(cè)

序、NGS、DNA-MC第5版

WHOCNS分類未建立間變性神

經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)

,尚需更多研究證實(shí)

,臨床中應(yīng)加以關(guān)注胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤1IDH野生

,FGFR1變異(內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)

,融合或無義突變)IHC、FISH、qPCR、Sanger測(cè)序、NGS、DNA-MC常見于兒童和青少年癲癇相關(guān)性膠質(zhì)瘤

,癲癇表現(xiàn)為皮質(zhì)內(nèi)多結(jié)節(jié)生長(zhǎng)方式

,以少突膠質(zhì)樣細(xì)胞形成柱狀結(jié)構(gòu)

注:WHO為世界衛(wèi)生組織,IHC為免疫組織化學(xué)染色,FISH為熒光原位雜交檢測(cè),qPCR為實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng),NGS為二代基因測(cè)序,DNA-MC為DNA甲基化聚類分析,CNS為中樞神經(jīng)系統(tǒng);“-”為WHO只定義為低級(jí)別,未區(qū)分1、2級(jí)推薦意見推薦意見5:對(duì)所有腫瘤進(jìn)行組織學(xué)觀察和免疫組織化學(xué)檢查,無論是否有條件完成相關(guān)分子病理檢測(cè),盡可能在組織學(xué)上初步區(qū)分是彌漫性膠質(zhì)瘤亦或其他低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤,并加注注“NOS(nototherwisespecified,非特指)”(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見推薦意見6:盡可能對(duì)PLGG進(jìn)行充分的分子遺傳學(xué)評(píng)估,完成整合診斷。在分子病理檢測(cè)前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的病理學(xué)質(zhì)控(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見7:對(duì)于組織學(xué)和分子遺傳學(xué)特征無法歸類的情況,通過DNA甲基化聚類分析有助于鑒別診斷或發(fā)現(xiàn)新的腫瘤類型(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:弱)。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語(yǔ)

膠質(zhì)瘤的病理學(xué)診斷應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化,并按第5版WHO

CNS腫瘤分類進(jìn)行整合診斷。分層診斷信息包括:(1)整合診斷;(2)組織病理學(xué)診斷;(3)WHO分級(jí);(4)分子遺傳學(xué)信息。應(yīng)明確腫瘤部位、標(biāo)本類型、檢測(cè)方法和變異類型等關(guān)鍵信息。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語(yǔ)

膠質(zhì)瘤惡性程度的分級(jí)體系有別于體部腫瘤分級(jí),故WHO建議其分級(jí)術(shù)語(yǔ)使用“CNS

WHO+級(jí)別”。第5版WHO膠質(zhì)瘤分級(jí)是腫瘤類型內(nèi)分級(jí),強(qiáng)調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性。CNS

WHO分級(jí)反映的是基于腫瘤自然病程的預(yù)后結(jié)果,而非接受規(guī)范診治后的轉(zhuǎn)歸。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語(yǔ)

診斷過程中未能獲得WHO指定的診斷信息或不確定診斷為某一腫瘤類型時(shí),應(yīng)在診斷結(jié)論加后后綴“NOS”或“NEC(notelsewhereclassified,未確定分類)”。

后綴“NOS”特指尚未進(jìn)行完整的分子病理檢測(cè)或檢測(cè)不成功。后綴“NEC”指的是盡管進(jìn)行了充分的檢測(cè)并獲得可靠的結(jié)果,但檢測(cè)結(jié)果不符合WHO已收錄的腫瘤類型的標(biāo)準(zhǔn)診斷。推薦意見推薦意見8:實(shí)踐中應(yīng)充分解讀PLGG的形態(tài)學(xué)特征、關(guān)鍵免疫組織化學(xué)標(biāo)記及分子變異事件,證據(jù)充分的情況下,應(yīng)盡可能獲得精準(zhǔn)診斷分型和分級(jí);完成整合診斷并非均需進(jìn)行大Panel基因測(cè)序(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見9:對(duì)于帶“NOS”或“NEC”后綴的“描述性診斷”,病理學(xué)診斷賦予分級(jí)時(shí)可描述為“相當(dāng)于組織學(xué)分級(jí)”(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語(yǔ)

在基層醫(yī)院或不具備神經(jīng)病理學(xué)診斷條件的單位,病理工作者仍需加強(qiáng)形態(tài)學(xué)診斷的培訓(xùn)?；谛螒B(tài)學(xué)診斷基礎(chǔ),充分理解診斷必要信息的內(nèi)涵和層次關(guān)系,準(zhǔn)確使用“NOS”和“NEC”,并給出進(jìn)一步完善診斷的檢測(cè)建議,必要時(shí)請(qǐng)神經(jīng)病理?？漆t(yī)生或建議至上級(jí)醫(yī)院會(huì)診。帶“NOS”或“NEC”后綴的“描述性診斷”被賦予“相當(dāng)于組織學(xué)分級(jí)”的病理分級(jí)具有一定的局限性,其受限于檢測(cè)條件或認(rèn)識(shí)水平。因此,臨床使用其作為處置依據(jù)時(shí)應(yīng)充分考慮腫瘤的部位、生長(zhǎng)方式、手術(shù)切除程度和病程等,并強(qiáng)烈建議多學(xué)科會(huì)診。四、PLGG病理學(xué)檢查的注意事項(xiàng)

病理學(xué)診斷應(yīng)對(duì)所有腫瘤進(jìn)行組織學(xué)及免疫組織化學(xué)檢測(cè)。在標(biāo)本較少的情況下,為保證有充分的組織用于分子遺傳學(xué)變異分析,可省略用于分析分子遺傳學(xué)變異的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)(如:IDH1

R132H,BRAF

V600E,ATRX和H3K27M等),直接進(jìn)行分子病理檢測(cè)。需要特別注意的是,所有進(jìn)行分子病理檢測(cè)的新鮮組織或石蠟組織均需在檢測(cè)前進(jìn)行嚴(yán)格的病理質(zhì)控。四、PLGG病理學(xué)檢查的注意事項(xiàng)

兒童腦膠質(zhì)瘤可能涉及遺傳腫瘤易感性綜合征,除了通過臨床特征和家族史進(jìn)行診斷,還可通過二代基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)可遺傳的致病性基因變異。在發(fā)現(xiàn)腦腫瘤相關(guān)性遺傳綜合征的病史線索時(shí),需進(jìn)一步檢查胚系基因變異。發(fā)現(xiàn)相應(yīng)遺傳腫瘤易感性綜合征,不僅有助于患兒本人監(jiān)測(cè)和預(yù)防腦或其他器官的多發(fā)性病變的出現(xiàn),同時(shí)可為整個(gè)家族人群提供遺傳性疾病的監(jiān)控和生育指導(dǎo)。四、PLGG病理學(xué)檢查的注意事項(xiàng)

DNA甲基化聚類分析需要注意的是:術(shù)中充分獲取腦腫瘤樣本仍然是取得準(zhǔn)確DNA甲基化特征的前提條件;DNA甲基化聚類分析也需考慮腫瘤的異質(zhì)性,且與腫瘤成分在檢測(cè)樣本中的純度、活性差異程度有關(guān)。

此外,目前DNA甲基化聚類分析主要用于分類,發(fā)現(xiàn)疑難或罕見的腫瘤類型,或鑒定某些與治療策略相關(guān)的腫瘤分子亞型。由于國(guó)家相關(guān)法律規(guī)定國(guó)人遺傳學(xué)信息不可外泄,若需進(jìn)行DNA甲基化聚類分析,不建議將患兒遺傳學(xué)信息批量上傳至國(guó)外網(wǎng)站進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,建議在國(guó)內(nèi)有條件的神經(jīng)腫瘤?？撇±碇行臅?huì)診完成。04外科手術(shù)原則外科手術(shù)原則

PLGG通常被偶然發(fā)現(xiàn)或伴發(fā)癲癇,患兒可無明顯的神經(jīng)功能障礙。術(shù)前需認(rèn)真權(quán)衡積極手術(shù)切除腫瘤的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與潛在的神經(jīng)功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤全切除的PLGG患兒10年總生存率可達(dá)90%,同時(shí)手術(shù)全切除也是無進(jìn)展生存的主要預(yù)測(cè)因素。然而,目前尚缺乏有效的、可于術(shù)前輔助診斷PLGG的影像或生物學(xué)標(biāo)志物。對(duì)于術(shù)前初步判斷為低級(jí)別、非浸潤(rùn)生長(zhǎng),且生長(zhǎng)于手術(shù)可及位置、風(fēng)險(xiǎn)較小和可控的腫瘤,手術(shù)治療的重要目標(biāo)是全切除腫瘤以期達(dá)到治愈。手術(shù)未能全切除而殘留的PLGG中,約50%的腫瘤在5年內(nèi)無任何進(jìn)展,這部分患兒的長(zhǎng)期生存預(yù)后也非常好。PLGG向高級(jí)別惡性轉(zhuǎn)化的比例不足10%，但長(zhǎng)期甚至終身的反復(fù)檢查,仍可造成患兒和父母的心理壓力。外科手術(shù)原則

鑒于腫瘤的發(fā)生部位和生長(zhǎng)特點(diǎn)不同,對(duì)于腫瘤呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)或生長(zhǎng)于難以手術(shù)切除的部位、可能導(dǎo)致明顯神經(jīng)功能障礙(如視路、腦干彌漫生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤)的患兒,手術(shù)目的還包括減瘤、解除腦積水、緩解癥狀、降低惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和明確病理學(xué)診斷。外科手術(shù)原則

對(duì)于影像學(xué)特征典型、診斷較為明確的視路和下丘腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤,由于手術(shù)或活組織檢查可能導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙,因此并不推薦手術(shù)治療;當(dāng)腫瘤巨大、占位效應(yīng)明顯、合并腦積水,或觀察過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展需要啟動(dòng)治療時(shí),為獲得組織學(xué)和分子病理學(xué)診斷并制定相應(yīng)的系統(tǒng)性治療方案,可考慮手術(shù)切除或進(jìn)行活組織檢查。

合并癲癇的皮質(zhì)或皮質(zhì)下PLGG,可以參照癲癇的手術(shù)原則,采用術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)進(jìn)行癲癇灶定位,同時(shí)加強(qiáng)圍手術(shù)期癲癇的預(yù)防、控制和管理。推薦意見推薦意見10:建議術(shù)前通過多學(xué)科討論確定手術(shù)目的和切除程度(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見11:激光間質(zhì)熱療可以作為手術(shù)難以到達(dá)部位腫瘤的治療選擇(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:弱)。推薦意見推薦意見12:分子病理學(xué)診斷在目前PLGG診治和預(yù)后判斷中的作用日益凸顯,為獲得組織標(biāo)本的活組織檢查術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低,對(duì)于腫瘤難以切除的患兒值得推薦(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。05放療原則一、放療適應(yīng)證

雖然放療對(duì)PLGG的療效確切,但由于PLGG患兒預(yù)后好,生存期長(zhǎng),放療相關(guān)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及對(duì)生活質(zhì)量的影響往往限制其應(yīng)用。研究數(shù)據(jù)表明,放療范圍及劑量與認(rèn)知功能下降、內(nèi)分泌功能障礙、血管病變、生長(zhǎng)遲緩以及繼發(fā)腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),且放療時(shí)年齡越小則風(fēng)險(xiǎn)越高。但現(xiàn)有的放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)大多基于二維普通放療或三維適形放療技術(shù),而新進(jìn)的精準(zhǔn)放療技術(shù)如調(diào)強(qiáng)放療、質(zhì)子放療可更好地減少對(duì)正常組織的照射,因此應(yīng)有新的臨床研究重新評(píng)估放療獲益與相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的增益風(fēng)險(xiǎn)比,以指導(dǎo)放療。一、放療適應(yīng)證

目前,對(duì)于不可切除的PLGG,通常在假設(shè)延遲放療不影響疾病轉(zhuǎn)歸的情況下,首先給予化療或靶向治療,出現(xiàn)進(jìn)展再考慮放療。NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤患兒較非NF1患兒放療后發(fā)生血管病變(煙霧病)、第二腫瘤或認(rèn)知功能下降等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高,因此通常首選化療。但對(duì)于存在高危因素的患兒,如病理學(xué)類型為彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤、腫瘤位于中腦或丘腦等,推遲放療可能降低患兒的總生存期,因此應(yīng)充分權(quán)衡疾病進(jìn)展帶來的致死風(fēng)險(xiǎn)與放療不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而不可無限期推遲放療甚至避免放療。此外,對(duì)于化療或靶向治療失敗的PLGG患兒也應(yīng)積極考慮應(yīng)用放療控制疾病的進(jìn)展。推薦意見推薦意見13:放療主要應(yīng)用于以下患兒：(1)年齡>3歲且腫瘤未全切除,伴有神經(jīng)功能缺損癥狀;(2)腫瘤持續(xù)進(jìn)展;(3)多線治療失敗的患兒。

年齡≤3歲的患兒建議通過化療延遲放療或避免放療(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見推薦意見14:對(duì)于NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤,放療不宜作為初始選擇,僅在多線化療后腫瘤未控制或進(jìn)展時(shí)作為挽救性治療手段。而對(duì)于非NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤,放療可有效控制腫瘤,保留甚至改善患兒視力(證據(jù)等級(jí):低;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見推薦意見15:對(duì)于組織病理學(xué)為彌漫性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤或腫瘤位于中腦或丘腦的患兒,盡早放療可能帶來生存獲益(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:弱)。二、放療技術(shù)

為更好地保護(hù)正常腦組織,減少放療相關(guān)晚期不良反應(yīng),PLGG首選調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),有條件的情況下可以采用質(zhì)子放療。在模擬定位中,除了采用傳統(tǒng)的頭膜小面罩配合體板進(jìn)行頭部固定,也可以使用由新型復(fù)合材料碳纖維支架、彈性頭托和頭部定位膜組成的頭部固定系統(tǒng)進(jìn)行固定,可提高固定精度、頭部塑形服帖度及患兒的舒適度;對(duì)于脊髓PLGG,定位時(shí)根據(jù)腫瘤所在部位(頸部、胸部、腰骶部)選擇相應(yīng)固定裝置。由于兒童尤其是低齡患兒容易哭鬧,放療定位配合度低,難以固定,因此可以適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物或由麻醉醫(yī)生實(shí)施麻醉。研究表明,兒童對(duì)于放療容易產(chǎn)生焦慮及恐懼心理,因此鼓勵(lì)有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過對(duì)患兒及家庭進(jìn)行積極的心理疏導(dǎo)及干預(yù),幫助患兒有效地配合放療。推薦意見推薦意見16:放療技術(shù)應(yīng)采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見17:放療定位通常使用頭膜小面罩配合體板進(jìn)行頭部體位固定,采用CT平掃模擬定位,有條件的單位可采用MRI模擬定位(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見18:部分兒童可能存在無法配合放療定位的情況,可以使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物如水合氯醛,或由麻醉醫(yī)生行靜脈麻醉(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。三、放療靶區(qū)及放療劑量

對(duì)于PLGG靶區(qū)的勾畫,強(qiáng)烈推薦進(jìn)行CT與MR圖像融合,低級(jí)別膠質(zhì)瘤通常強(qiáng)化不明顯,需要進(jìn)一步參考FLAIR或T2WI序列確定腫瘤靶區(qū)(GTV)。如有正電子發(fā)射斷層顯像(PET)的影像資料,可增加PET圖像的融合,幫助更好地確定GTV的范圍。擬定臨床靶區(qū)(CTV)范圍時(shí),為減輕放療對(duì)正常腦組織的損傷,可以適當(dāng)縮小CTV的外放范圍。有研究表明,CTV甚至可以縮小至外放5mm,也不增加腫瘤邊緣組織的復(fù)發(fā)率。三、放療靶區(qū)及放療劑量

在放療劑量方面,照射總劑量因腫瘤發(fā)病部位而異。對(duì)于脊髓PLGG,考慮到正常脊髓的耐受性,放療總劑量多為45GY;而位于顱內(nèi)的腫瘤,放療總劑量可達(dá)54GY。由于放療遠(yuǎn)期神經(jīng)功能損傷與單次劑量較高有明顯的相關(guān)性,因此不推薦對(duì)PLGG采用低分割劑量模式,而常規(guī)分割劑量1.8~2.0GY/次是目前標(biāo)準(zhǔn)的分割模式。推薦意見推薦意見19:放療靶區(qū)范圍的確定需要參考術(shù)前和術(shù)后的MRI影像,PLGG的CTV通常為GTV外放10mm(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。推薦意見20:PLGG的放療總劑量通常為45~54GY,均采用常規(guī)分割劑量1.8~2.0GY/次(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。06系統(tǒng)性治療原則系統(tǒng)性治療原則

大多數(shù)腦和脊髓PLGG表現(xiàn)為非侵襲性臨床行為,較少惡性轉(zhuǎn)化(<10%),手術(shù)全切除是PLGG最重要的預(yù)后因素,全切除術(shù)后不需要輔助治療,這類患兒的復(fù)發(fā)率<20%。然而,對(duì)于中線深部結(jié)構(gòu)、視路、腦干或伴隨播散的PLGG無法手術(shù)全切除?；熓荘LGG臨床惡化或影像學(xué)進(jìn)展時(shí)的首選治療方式。

由于嬰幼兒低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)快,患兒死于疾病的風(fēng)險(xiǎn)高,一經(jīng)診斷應(yīng)立即開始化療,不應(yīng)觀察等待。3歲以上PLGG如果癥狀不明顯,予隨訪觀察,觀察期間腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)癥狀,則開始化療。推薦意見推薦意見21:嬰幼兒PLGG未手術(shù)或手術(shù)未全切除者,不予觀察,即刻開始化療;3歲以上PLGG手術(shù)未全切除且有癥狀者,或隨訪觀察期間腫瘤進(jìn)展者,予以化療(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。一、一線治療方案1.傳統(tǒng)藥物化療:

PLGG最常用的一線化療方案為CV方案和TPCV方案。CV方案為卡鉑(CBP)+長(zhǎng)春新堿(VCR)。TPCV方案為硫鳥嘌呤(Thioguanine)+丙卡巴肼(Procarbazine)+洛莫司汀(Lomustine)+VCR。這兩種方案療效相當(dāng),客觀反應(yīng)率約為50%。但TPCV方案含烷化劑多,遠(yuǎn)期第二腫瘤發(fā)生率高,不推薦用于NF1患兒。此外,TPCV方案片劑多,幼兒不易服用。一、一線治療方案1.傳統(tǒng)藥物化療:

CV或TPCV化療方案約對(duì)50%的患兒無效。在一項(xiàng)優(yōu)化CV方案的隨機(jī)對(duì)照臨床研究中,與CV方案相比,CV方案聯(lián)合依托泊苷并不能提高療效,客觀有效率分別為46.4%和41%;而且聯(lián)合依托泊苷治療后,4級(jí)血液學(xué)毒性和3/4級(jí)感染的發(fā)生率更高。此外,有研究表明,多靶點(diǎn)抗腫瘤血管生成藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合CV方案有助于提高有效率并縮短起效時(shí)間。一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究顯示,既往未經(jīng)化療的PLGG經(jīng)長(zhǎng)春花堿單藥治療后的客觀反應(yīng)率約為26%,5年無進(jìn)展生存率為53%。在這項(xiàng)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,一些國(guó)家或機(jī)構(gòu)將長(zhǎng)春花堿作為一線治療。推薦意見推薦意見22:PLGG的一線化療方案推薦CV方案或TPCV方案(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。長(zhǎng)春花堿是PLGG的一種可選化療方案(證據(jù)等級(jí):中;推薦強(qiáng)度:弱)。不推薦在CV方案基礎(chǔ)上聯(lián)合依托泊苷(證據(jù)等級(jí):高;推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。一、一線治療方案2.靶向藥物治療:

RAS/MAPK通路激活在PLGG中占主導(dǎo)地位。具有相應(yīng)分子靶點(diǎn)改變的患兒可以選擇靶向治療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究顯示,第一代BRAF突變抑制劑達(dá)拉非尼(Dabrafenib)聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)一線治療具有BRAF突變PLGG的客觀反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期可能優(yōu)于CV方案。達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療BRAFV600E突變的PLGG。一、一線治療方案2.靶向藥物治療:

對(duì)于具有BRAF融合的PLGG,MEK抑制劑曲美替尼具有一定活性。而第一代BRAF抑制劑,如達(dá)拉非尼、維莫非尼(Vemurafenib),由于無法靶向RAF激酶二聚體,并可能導(dǎo)致MAPK通路異常激活,促進(jìn)腫瘤加速生長(zhǎng),因此不適合用于BRAF融合患兒的治療。第二代BRAF抑制劑托沃拉非尼(Tovorafenib)可阻斷BRAF二聚體并減少異常通路激活。復(fù)發(fā)或難治性BRAF融合PLGG經(jīng)托沃拉非尼治療后客觀緩解率可達(dá)50%。另外,BRAF融合PLGG可否選擇托沃拉非尼一線治療的研究正在進(jìn)行中。一、一線治療方案2.靶向藥物治療:

85%~95%的室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤患兒具有TSC1/2基因突變,導(dǎo)致mToR通路異常激活。mToR選擇性抑制劑依維莫司(Everolimus)對(duì)室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤治療有效。推薦用于不適合手術(shù)切除的TSC相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。

拉羅替尼適用于全年齡段的NTRK融合實(shí)體瘤患者。恩曲替尼適用于年齡≥12歲的