絕經過渡期應用LNG-IUS的益處

絕經過渡期使用LNG-IUS的益處研究目的本講座主要介紹曼月樂在圍絕經期應用的最新進展，講座結束后代表們將可以:為圍絕經期女性提供關于避孕必要性和避孕措施選擇的咨詢從圍絕經期的生理變化角度解釋月經失調討論曼月樂在治療圍絕經期異常子宮出血上的作用生殖衰老研討會分期系統(tǒng)(STRAW):絕經過渡期的7個階段

ModifiedfromHarlowSD,etal.Climacteric2012;15:105–14.月經初潮最后一次月經階段-5-4-3-2-1+1+2期別育齡期絕經過渡期絕經后早期峰期晚期早期晚期早期晚期Perimenopause持續(xù)時間可變可變1–3年5–8

年直至生命結束月經周期從可變到規(guī)律規(guī)律規(guī)律月經周期可變(與正常周期相差≥7天)≥2周期停經間隔≥60天閉經12個月內分泌激素改變正常FSH正常FSHFSHFSHFSH癥狀血管舒縮癥狀可能出現(xiàn)血管舒縮癥狀很可能出現(xiàn)泌尿生殖道萎縮癥狀逐漸加重圍絕經期圍絕經期的特點及問題仍有妊娠和相關的合并癥的風險因此，有效避孕是必須的許多女性經歷間斷的圍絕經期癥狀

--傳統(tǒng)的圍絕經期激素補充治療無避孕效果月經失調越來越常見圍絕經期比絕經后更難處理40歲以上女性的避孕生育能力隨著年齡降低，但是40歲以上未絕經且不希望懷孕的女性仍需要采取有效的避孕措施根據(jù)國際指南，單純的年齡大小不是任何一種避孕方法的禁忌癥對于不愿意使用雌激素來避孕的女性，有效的非激素類和單純孕激素類的避孕方法可供選擇對于一直使用激素避孕的女性，55歲則默認為已絕經，可停止使用避孕AllenRH,etal.CMAJ2013;185:565–73.使用情況Cu-IUD曼月樂?單純孕激素藥片/皮埋DMPACOC≥35歲，吸煙吸煙支數(shù)/天<15≥15肥胖高血壓血壓控制穩(wěn)定收縮壓>140–159mmHg或舒張壓>90–99mmHg收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥100mmHg出現(xiàn)血管病變糖尿病無血管病變合并血管病變或糖尿病>20年中風IC心血管疾病的多個危險因素對于不愿意使用雌激素來避孕的女性，有效的非激素類和單純孕激素類的避孕方法可供選擇美國對于避孕方法選擇的醫(yī)學標準C,持續(xù)使用;COC,復方口服避孕藥;Cu-IUD,帶銅宮內節(jié)育器;DMPA,長效醋酸甲羥孕酮;I,開始改編自USMedicalEligibilityCriteriaforContraceptiveUse.Availableat/mmwr/pdf/rr/rr6205.pdf[lastaccessedFeb2014].可使用利大于弊弊大于利極大風險曼月樂?——安全性值得信賴PaulaHBednarek，etal.Safety,efficacyandpatientacceptabilityofthecontraceptiveandnon-contraceptiveusesoftheLNG-IUS.InternationalJournalofWomen’sHealth.2009:45–58相比其他甾體激素避孕方式：曼月樂血漿孕激素濃度最低，對全身幾乎無明顯影響全身不良反應少，耐受性好，幾乎無嚴重不良反應曼月樂?所達到的LNG血漿濃度僅為：0.1-0.2ng/ml，要顯著低于復方口服避孕藥、Norplant?和mini-pill與口服避孕藥不同，曼月樂?達到的LNG水平不會出現(xiàn)峰值和谷值，呈現(xiàn)平穩(wěn)的趨勢NilssonCG,etal.Tissueconcentrationsoflevonorgestrelinwomenusingalevonorgestrel-releasingIUD.ClinEndocrinol(Oxf).

1982Dec;17(6):529-36曼月樂?——子宮局部濃度高，抑制子宮內膜LNG組織濃度曼月樂?

(LNG-IUS)口服LNG（2mg雌二醇戊酸鹽和250μg左炔諾孕酮）子宮內膜

808±511ng/g3.5ng/g子宮肌層2.43±1.86ng/g1.42±0.46ng/g輸卵管1.8ng/g1.7ng/g相比口服單孕激素避孕藥：子宮內膜和肌層的孕激素濃度更高子宮局部作用更強，對子宮內膜的抑制作用突出圍絕經期不規(guī)則出血的原因?年齡增加卵巢排卵功能減退良性生殖道病變子宮肌瘤子宮內膜或宮頸息肉子宮腺肌癥等.子宮內膜病變子宮內膜增生子宮內膜腺癌KaunitzA,etal.Obstet

Gynecol

ClinNAm2002;29:455–73.圍絕經期月經失血情況在有排卵的女性，年紀越大，月經失血越多MBL,月經失血量HaleGE,etal.ObstetGynecol2010;15:249–56.月經失血量(有排卵)育齡期中期絕經過渡期早期絕經過渡期晚期育齡期晚期平均月經失血量

(mL)806020040排卵–月經生理CL,黃體;孕激素撤退啟動前列腺素的釋放及“同步出血”ProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPGProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPGProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPGProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPG孕激素使含有前列腺素的胞漿空泡形成月經月經排卵CL優(yōu)勢卵泡雌激素孕激素圍絕經期HPO軸衰退過程月經周期開始不規(guī)律，提示已開始進入絕經過渡期，自過渡期至絕經平均約4年卵巢功能開始衰退，出現(xiàn)無排卵周期，約20％的絕經過渡期婦女出現(xiàn)無排卵功血圍絕經期是有排卵與無排卵相間隔的一個階段，無排卵周期逐漸增多，最后卵泡耗竭而絕經，在絕經前最后幾個周期多數(shù)是無排卵的絕經過渡期功血的臨床表現(xiàn)40歲左右婦女，從有規(guī)律的月經周期變?yōu)椴灰?guī)律，提前或錯后，或出血不止BBT單相可以同時合并其它器質性病變在一項絕經過渡期女性的研究中，82％女性存在閉經、月經稀發(fā)和/或月經過少，18％存在月經過多、月經不規(guī)則出血或月經頻發(fā)完全沒有周期規(guī)律的子宮出血無排卵–出血生理機制雌激素出血

無排卵無孕激素

故內膜前列腺素產生很少No“Synchronousshedding”No“Synchronousshedding”No“Synchronousshedding”No“Synchronousshedding”無“同步出血”無排卵的圍絕經期女性可能每天均有少量出血或不規(guī)則的斷則出血，但總體而言與有排卵的圍絕經期女性相比，她們的月經失血量（MBL）更少(P=0.008)MBL的不規(guī)則改變與不規(guī)則排卵周期有關在有排卵且體內雌二醇水平異常升高的圍絕經期女性中檢測到了最高的MBL(>250mL/周期)HaleGE,etal.Obstet

Gynecol2010;15:249–56.圍絕經期月經失血情況排除器質性病變妊娠相關合并其他疾病

(酗酒，肝炎，甲狀腺功能異常）凝血功能障礙(白血病,ITP等)泌尿生殖道和胃腸道良惡性病變

子宮內膜活檢婦科超聲（鹽水超聲）曼月樂治療圍絕經期月經過多的主要隨機臨床試驗關于曼月樂的四項隨機對照試驗的薈萃分析11.JensenJ,etal.Contraception2013;87:107–12;2.GuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37;3.KaunitzAM,etal.Obstet

Gynecol2009;113:1104–16;4.Heli?vaara-PeippoS,etal.AmJObstetGynecol2013;209:535.e1–14.左炔諾酮宮內節(jié)育系統(tǒng)與傳統(tǒng)藥物治療對月經過多相關生活質量改善的比較(ECLIPSE試驗)2曼月樂與子宮內膜去除術：隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析3關于曼月樂與子宮切除術治療月經過多的隨機對照臨床試驗4曼月樂用于治療月經過多時的出血情況曼月樂用于治療月經過多的四項隨機對照試驗的薈萃分析

(N=163):曼月樂與醋酸甲羥孕酮、甲芬那酸、氨甲環(huán)酸和經宮頸內膜去除術用于治療月經過多的療效比較基本目的：研究曼月樂放置后的出血情況（出血或點滴出血的次數(shù)），尤其是使用曼月樂治療的初始12個月期間平均月經量的變化JensenJ,etal.Contraception2013;87:107–12.曼月樂用于治療月經過多的四項隨機對照試驗的薈萃分析使用曼月樂一開始會出現(xiàn)出血/點滴出血增加，很快2月內就會回復到基線水平，后續(xù)逐漸減少JensenJ,etal.Contraception2013;87:107–12.天數(shù)20105015月數(shù)712

基線123456891011出血點滴出血放置曼月樂后點滴出血增加，但會逐漸減少，與基線相比仍然增高曼月樂與其它治療月經過多的口服藥物的比較

（Farquhar1992)曼月樂經血平均減少：90%非甾體抗炎藥（NSAIDS）：25-35%丹那唑：60%止血環(huán)酸：50%口服孕激素：12%復方口服避孕藥：50%中位月經失血量(mL)160804001201401006020曼月樂治療后很快出現(xiàn)顯著的月經失血量減少與其他治療方法相比，曼月樂顯著減少月經失血量曼月樂?MPA子宮內膜切除術甲芬那酸氨甲環(huán)酸JensenJ,etal.Contraception2013;87:107–12;KaunitzAM,etal.ObstetGynecol2010;116:625–32;BayerPharma,dataonfile.曼月樂用于治療月經過多的四項隨機對照試驗的薈萃分析治療月經過多：左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)VS.藥物治療ECLIPSE:研究設計PCP,初級保健醫(yī)生GuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.關于就診于PCP的月經過多女性的多中心隨機對照試驗(N=571)曼月樂?(n=285)常用治療手段

(n=286)

(氨甲環(huán)酸,甲芬那酸,

復方口服避孕藥，或口服孕激素)MMAS評分(隨機分組前)MMAS評分(6月后)MMAS評分(12月后)MMAS評分(24月后)月份240

我沒有遇到實際的困難，我覺得出血量在預料之內，也無需其他措施我需要攜帶額外多的衛(wèi)生巾，但無需其他措施我需要攜帶額外多的衛(wèi)生巾和衣物以防出血過多我出血過多是嚴重的問題，我需要離衛(wèi)生間近一些你如何評價月經周期中遇到的實際困難?治療月經過多：左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)VS.藥物治療ECLIPSE:研究設計主要療效指標月經過多多屬性量表(MenorrhagiaMulti-AttributeScale,MMAS)在6個方面評估月經過多的影響:實際困難，社會生活，心理健康，身體健康，工作和日常生活，人際關系GuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.

我的社會生活不受我的月經周期影響，經期的生活和平常一樣我的社會生活受月經輕度影響，我可能會取消或更改一些安排計劃我的社會生活受限于我的月經，經期我很少做一些安排或計劃我的社會生活可謂是被月經來潮毀了，經期我不能做任何安排你如何評價月經對你社會生活的影響?ECLIPSE:入選和排除標準*月經不規(guī)則的婦女若內膜活檢正常也可入選GuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.入選標準因月經過多就診初級保健醫(yī)生的25–50歲女性

(連續(xù)數(shù)月均有月經過多的表現(xiàn))5年內無妊娠計劃排除標準未生育使用激素補充治療具有佩戴宮內節(jié)育器的禁忌癥有任何月經過多治療的禁忌癥患有使子宮增大如孕10-12周大小的子宮肌瘤不能接受將曼月樂的避孕作用有經間出血或性交后出血*等提示其他疾病的癥狀具有子宮內膜癌的高危因素他莫昔芬治療中,或單純雌激素治療無孕激素治療ECLIPSE:入選患者的一般狀況和人群特征GuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.情況曼月樂?(n=285)普通醫(yī)學治療(n=286)平均年齡,歲(±SD)≥35歲者的百分比（%）42.1(5.0)

9041.8(5.5)

89平均BMI,kg/m2(±SD)29.1(6.1)29.3(6.7)月經過多持續(xù)≥1年（%）8180痛經（%）7574避孕需求（%）1919ECLIPSE:患者分組GuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.排除(n=561)曼月樂組?

(n=285)普通治療組(n=286)退出試驗(n=33)退出試驗(n=22)6個月后交回問卷

(n=218)6個月后交回問卷

(n=209)退出試驗(n=8)退出試驗(n=8)12個月后交回問卷

(n=219)12個月后交回問卷

(n=220)退出試驗(n=14)退出試驗(n=8)24個月后交回問卷

(n=247)24個月后交回問卷

(n=231)隨機(n=571)入選患者(N=1132)ECLIPSE:MMAS評分總體改善與普通醫(yī)學治療相比，曼月樂與下述有關平均MMAS評分得到更大的改善治療維持率更高*普通醫(yī)學治療:指單獨使用甲芬那酸、氨甲環(huán)酸、結合雌孕激素或孕激素治療MMAS,MenorrhagiaMulti-AttributeScaleGuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.兩個治療組間整體差別*P<0.001‘嚴重影響’‘不受影響’平均

MMAS評分普通醫(yī)學治療*(基線水平,n=269)曼月樂?(基線水平,n=280)ECLIPSE:月經過多治療后對生活質量的影響HMB,heavymenstrualbleeding;MMAS,MenorrhagiaMulti-AttributeScaleGuptaJ,etal.NEnglJMed2013;368:128–37.與普通醫(yī)學治療組相比*P<0.001實際困難(‘無’)社會生活(‘不受影響’)心理健康(‘無憂慮’)身體健康(‘健康放松’)工作和日常生活(‘無困擾’)人際關系a(‘不受影響’)每個MMAS域里患者無困難的比率(%)普通醫(yī)學治療基線水平2年后*******曼月樂?基線水平2年后ECLIPSE:

治療月經過多：

左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)VS.藥物治療曼月樂與子宮內膜去除術治療月經過多的比較:系統(tǒng)回顧與薈萃分析六項隨機對照試驗的薈萃分析CI,置信區(qū)間;KaunitzAM,etal.ObstetGynecol2009;113:1104–16.6個月24個月12個月Weightedmeandifference50–30–5010–10030Overallpictorialbloodlossassessmentchartscoreestimate(95%CI)Favorsendometrialablation更喜歡子宮內膜去除術？更喜歡曼月樂？?–31.96(–65.96to2.04)7.45(–12.37to27.26)–26.70(–78.54to25.15)曼月樂與子宮切除術治療月經過多的比較:研究設計HR-QoL,健康相關的生活質量量表Heli?vaara-PeippoS,etal.AmJObstetGynecol2013;209:535.e1–14;HurskainenR,etal.JAMA2004;291:1456–63.多中心隨機對照試驗

因月經過多就診于芬蘭5家大學附屬醫(yī)院的女性患者的隨機試驗

(N=236)曼月樂?

治療組(n=119)子宮切除組

(n=117)HR-QoL

量表評估(隨機分組前)年HR-QoL

量表評估(6個月)HR-QoL量表評估(12個月)HR-QoL

量表評估(10年)HR-QoL

量表評估(5年)100主要療效指標健康相關的生活質量歐洲五維健康量表（5-DimensionalEuroQol，EQ-5D)八維RAND36項健康問卷（8-DimensionalRAND36-ItemHealthSurvey，RAND-36)Heli?vaara-PeippoS,etal.AmJObstet

Gynecol2013;209:535.e1–14;HurskainenR,etal.JAMA2004;291:1456–63.曼月樂與子宮切除術治療月經過多的比較:研究設計曼月樂與子宮切除術治療月經過多的比較:

入選和排除標準HurskainenR,etal.Lancet2001;357:273–7.入選標準35–49歲女性具有因月經過多切除子宮的適應癥家庭完整排除標準粘膜下肌瘤子宮內膜息肉卵巢腫瘤或囊腫(直徑>5cm)無子宮切除術的適應癥因肌瘤過大造成泌尿道和胃腸道的癥狀或疼痛曾曼月樂治療失敗宮頸病變嚴重抑郁將月經過多視為重大的煩惱？？Metrorrhagiaasamaincomplaint惡性腫瘤病史絕經子宮畸形重度痤瘡曼月樂與子宮切除術治療月經過多的比較:

入選患者的一般狀況和人群特征Halmesm?kiK,etal.HumReprod2004;19:378–82;HurskainenR,etal.Lancet2001;357:273–7.情況曼月樂?(n=119)子宮切除術(n=117)平均年齡,歲(±SD)43.1(3.5)43.0(3.2)平均BMI,kg/m2(±SD)26.6(5.1)25.1(4.5)平均基線FSH,mU/mL(±SEM)8.7(0.8)8.4(0.6)治療1年后平均FSH,mU/mL(±SEM)9.2(1.0)13.8(1.9)平均MBL,mL(±SD)130(116)128(116)超聲顯示肌瘤>1cm,%5048曼月樂與子宮切除術治療月經過多的隨機對照試驗此項試驗發(fā)表三項主要研究結果:Heli?vaara-PeippoS,etal.AmJObstet

Gynecol2013;209:535.e1–14;HurskainenR,etal.Lancet2001;357:273–7;HurskainenR,etal.JAMA2004;291:1456–63.HurskainenR,etal.Qualityoflifeandcost-effectivenessof

LNG-IUSversushysterectomyfortreatmentofmenorrhagia:

arandomisedtrial.Lancet2001;357:273–7.隨訪1年結果HurskainenR,etal.ClinicaloutcomesandcostswiththeLNG-IUSorhysterectomyfortreatmentofmenorrhagia:randomizedtrial5-yearfollow-up.JAMA2004;291:1456–63.隨訪5年結果Heli?vaara-PeippoS,etal.

QualityoflifeandcostsofLNG-IUSorhysterectomyinthetreatmentofmenorrhagia:A10-yearrandomizedcontrolledtrial.AmJObstetGynecol2013;209:535.e1–14.隨訪10年結果曼月樂與子宮切除術治療月經過多研究:隨訪5年結果隨訪5年結果顯示，曼月樂與子宮切除術治療月經過多，HR-QoL量表評分顯著改善HurskainenR,etal.JAMA2004;291:1456–63.5年內RAND-36評分的改變501015總體健康狀況情緒健康體能情況社會生活情況疼痛精力情緒角色功能體力角色功能曼月樂?子宮切除術**與治療前相比P<0.01*************

5年內每例的總花費(歐元)

LNG-IUS(曼月樂?)子宮切除術總花費健康保健收入損失23543746Vuokko研究JAMA2004曼月樂的研究對芬蘭子宮切除率的影響

19981999200020012002200320042005全國指南芬蘭的子宮切除術2006Vuokko研究1年的結果LancetVokko研究5年的結果JAMA曼月樂與子宮切除術治療月經過多研究