藥物性腎損害

藥物性腎損害藥物性腎損害的發(fā)生率非常多見，容易漏診近20年藥物引起的急性腎衰逐漸增多藥物所致急性腎衰占所有急性腎衰的1/4院內(nèi)獲得性ARF18-33%腎臟易發(fā)生藥物性腎損害的原因血流豐富：25％的心搏出量，0.4％體重腎小球毛細血管內(nèi)皮的表面積很大腎小管上皮細胞的面積很大腎臟耗氧量大腎髓質(zhì)中對流濃縮系統(tǒng)的作用高代謝活動和多種酶系統(tǒng)跨細胞轉(zhuǎn)運引起腎損害的藥物相關(guān)的藥物非常多，在200種以上包括：ACEI&ARB，NSAIDs，抗生素（氨基糖甙類，頭孢霉素類等），金，汞，青霉胺，抗病毒藥，抗癌藥等抗生素，麻醉藥，NSAIDs，造影劑，NAIDs，ACEI&ARB藥物性腎損害的轉(zhuǎn)歸一般認(rèn)為：急性，停藥好轉(zhuǎn)398病人中：259好轉(zhuǎn)，93慢性，50死亡，死亡率達13％危險因素：老年，起病時ARF的嚴(yán)重程度，合并心、肝、腎疾病藥物損害腎臟的部位腎小球，小管，間質(zhì)，血管部分藥物引起多部位損害，如：NSAIDs，CyA藥物性腎損害的發(fā)病機理直接腎毒性免疫炎性反應(yīng)

梗阻性作為加重因素藥物的直接腎毒性作用藥物通過各種機制作用于各個部位的腎臟細胞細胞膜上的磷脂：磷脂：膜通透性，Na+-K+ATP酶的正常功能藥物的直接腎毒性作用直接影響膜通透性，如二性霉素，多烯類抗生素增加膜磷脂酶的活性，抑制膜的正常重建磷脂分解產(chǎn)物、溶解的磷脂、自由脂肪酸均有膜裂解作用藥物的直接腎毒性作用置換膜結(jié)合Ca2+：氨基糖甙類，影響膜通透性和酶特性漿膜泵：Na+－K+ATP酶，Ca2+－ATP酶功能下降可損害細胞離子平衡其活性受ATP，酶蛋白和磷脂微環(huán)境影響可影響腎小管細胞表面重建，改變轉(zhuǎn)運面積藥物的直接腎毒性作用細胞內(nèi)Ca2+積聚：漿膜、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞漿線粒體：Ca2+積聚，內(nèi)膜通透性改變，跨膜

電化學(xué)梯度改變，氧化、磷酸化下降，酶

和核酸減少，線粒體功能下降引起細胞活性減低給予大鼠慶大霉素，細胞壞死和腎衰與腎皮質(zhì)及線粒體內(nèi)鈣增加相關(guān)藥物的直接腎毒性作用藥物在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化系統(tǒng)代謝，產(chǎn)生反應(yīng)代謝產(chǎn)物，如氧自由基，可形成過氧化鐵，使磷脂過氧化，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的不飽和脂膜氧化降解毒性物質(zhì)直接作用線粒體，抑制線粒體呼吸，如慶大霉素、頭孢拉啶、順鉑、金等溶酶體膜也參與藥物的腎毒性：磷脂膜改變，溶媒體通透性改變，酶釋放，如氨基糖甙類藥物腎損害的免疫機制自身免疫：下調(diào)免疫系統(tǒng)，修飾淋巴細胞亞群識別系統(tǒng)抗原：腎結(jié)構(gòu)抗原，基底膜的成分或外源性，如甲氧青霉素、金、汞細胞免疫：激活T淋巴細胞藥物所致腎衰的類型功能性器質(zhì)性藥物所致功能性腎衰改變了腎小球濾過率主要與腎前、腎后小動脈的阻力變化有關(guān)ACEINSAIDs藥物所致功能性腎衰ACEI&ARBACEI&ARB：擴張出球小動脈脫水和低血容量時RAS系統(tǒng)是維持腎小球濾過的重要因素AngⅡ收縮出球小動脈，防止腎小球濾過率下降雙側(cè)或獨腎單側(cè)腎動脈狹窄，脫水或低血容量，腎小動脈硬化，肝硬化藥物所致功能性腎衰

NSAIDsNSAIDs：抑制環(huán)氧化酶，抑制前列腺素的合成低血容量時，前列腺素的凈效應(yīng)是擴張腎血管，可調(diào)節(jié)AngⅡ的縮血管作用在心衰，出血，腎病綜合征，肝硬化腹水表現(xiàn)：Cr和BUN升高，無蛋白尿和尿沉渣，停藥很快恢復(fù)藥物所致器質(zhì)性損害腎小球病變腎小管病變間質(zhì)性腎炎腎血管炎結(jié)石藥物所致腎小球病變表現(xiàn)：蛋白尿或腎病綜合征，腎功能正常膜性腎病最常見多種病變藥物所致腎小球病變

NSAIDsNSAIDs：急性腎衰和腎病綜合征用要數(shù)月后發(fā)生，無腎外過敏的表現(xiàn)病理：急性間質(zhì)性腎炎和微小病變(80%)，腎小球正常，間質(zhì)淋巴細胞漿細胞和嗜酸細胞浸潤婦女，老人易感多數(shù)停藥可好轉(zhuǎn)藥物所致腎小球病變

抗腫瘤藥

抗腫瘤藥間質(zhì)小管毒性多見Mytomycin(絲裂霉素)發(fā)生率：4~10%劑量：10~15mg/m2表現(xiàn)溶血尿毒綜合癥停藥不能自行緩解激素加血漿置換藥物所致腎小球病變

金鹽金鹽：RA應(yīng)用金鹽的病人2.6~17%出現(xiàn)蛋白尿和腎病綜合征極少見高血壓，鏡下血尿和腎衰病理：大部分為膜性腎?。á衿冢┕忡R：基本正常熒光：少量IgG在腎小球毛細血管袢顆粒樣局灶沉積，電鏡：上皮下少量電子致密物局灶沉積少數(shù)為微小病變，藥物所致腎小球病變

金鹽治療：無需治療，4~18個月蛋白尿消失機制：HLA-B8和DRW3

循環(huán)或原位免疫復(fù)合物，腎小管抗原與金鹽總量（200~1000mg）和療程（5~12個月）無關(guān)

藥物所致腎小球病變

D氰霉胺D氰霉胺：蛋白尿發(fā)生率：720%蛋白尿量：0.3g20g/24h，一半NS發(fā)生時間：718月，與劑量無關(guān)停藥1-4月發(fā)生高血壓血尿腎功能不全少見病理多為膜性腎病藥物所致腎小球病變

D氰霉胺預(yù)后：停藥后蛋白尿6~8月蛋白尿消失，不停藥也可消失D氰霉胺可引起SLE和GoodpasturesyndromeHLA-DRW3藥物所致腎小管病變抗生素為主損害近端小管，直接作用氨基糖甙類抗生素：發(fā)生率：4-10%非少尿性急性腎衰，開始可能多尿，可有蛋白尿，白細胞尿，Cr和BUN升高病理：腎小管損傷，ATN藥物所致腎小管病變

氨基糖甙類抗生素機制：氨基糖類抗生素在皮質(zhì)的濃度是髓質(zhì)的10倍，與腎小管上皮細胞刷狀緣的磷脂結(jié)合與每日用量和治療時間有關(guān)不超10-12過天與低血容量有關(guān)與利尿劑，頭孢類，環(huán)孢霉素，萬古霉素，ACEI合用易發(fā)生藥物所致腎小管病變

頭孢類頭孢類：頭孢二代和三代的腎毒性少見藥物所致腎小管病變

喹喏酮類喹喏酮類：發(fā)生率：30~40%多與環(huán)丙沙星ciprofloxacin有關(guān)急性間質(zhì)性腎炎和非少尿型急性腎衰可發(fā)生于用藥后3~21天停藥后多可恢復(fù)藥物所致腎小管病變

抗病毒藥抗病毒藥：阿昔洛偉Acyclovir腎毒性常于用藥最初幾天發(fā)生少尿和Cr和BUN升高可有蛋白尿和鏡下血尿病理：小管間質(zhì)損傷伴壞死，管型，間質(zhì)細胞浸潤，偶見肉芽腫更昔洛偉Gancyclovir未見腎損害藥物所致腎小管病變

造影劑造影劑：在健康人少于1%老年人，糖尿病，動脈硬化和CRF80~90%2/3少尿型,Cr20-50%,0.5-1mg/dl注入造影劑即可出現(xiàn)無尿，可很快恢復(fù)24-28h升高,3-5d高峰,7-11d恢復(fù)藥物所致腎小管病變

造影劑影響因素:MM,急性腎缺血DN

SCr>140umol/lage>60,合用藥碘>1g/kg,反復(fù)使用(>5天或)機制:直接和間接(缺血,缺氧)腎毒性藥物所致腎小管病變

造影劑預(yù)防:

高危病人評估小量少次足夠容量,水化不用腎毒性藥物低滲造影劑藥物所致腎小管病變

抗癌藥抗癌藥：順鉑機制：腎血管阻力增加表現(xiàn)：氮質(zhì)血癥和急性腎衰小管近端功能受損出現(xiàn)早，與腎功能損傷程度不平行，

2m升高電解質(zhì)紊亂：低鎂血癥（停藥后可持續(xù)2年），低鈣血癥，低鉀血癥藥物所致腎小管病變

順鉑長期應(yīng)用可引起CRF，無特殊表現(xiàn)病理：早期為局灶A(yù)TN，主要是遠端小管和集合管，可持續(xù)1年以上或不可逆機制不詳預(yù)防：劑量不超過1mg/KgW，

水化,給藥時及給藥后6小時150~200ml/h藥物所致腎小管病變

甲氨蝶鈴甲氨蝶鈴以原型和代謝產(chǎn)物，7-OH-MTX尿中排出劑量大于1000mg/m2可有腎毒性小劑量間斷應(yīng)用很少腎毒性預(yù)防：水化和堿化尿液藥物所致腎小管病變

干擾素干擾素可有ARF，蛋白尿和NS環(huán)孢素(CsA)的腎臟毒性作用腎小管變化(功能性和結(jié)構(gòu)性)腎血管變化(功能性和結(jié)構(gòu)性)小管病理性改變(近端小管)小管功能性改變血管功能性改變血管病理性改變(入球小動脈)常見、完全可逆少見通常可逆常見、完全可逆少見但部分不可逆鎂重吸收

K+H+分泌

尿酸排出

血鎂

血鉀

HCO3-

血尿酸

等大的空泡線粒體腫脹單個細胞壞死微鈣化形成血管收縮

腎灌注

濾過率

血肌酐

血尿素

內(nèi)皮細胞損傷肌壁細胞損傷小動脈閉塞管腔閉合局部缺血腎小球硬化腎小管萎縮間質(zhì)纖維化環(huán)孢素腎毒性的發(fā)病機制1.持續(xù)的血管收縮，以及進展性內(nèi)皮損傷可以導(dǎo)致嚴(yán)重且持續(xù)性缺血，最終引起間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮2.TGF

1增加可導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積增加，凋亡增加，對CsA腎毒性起重要作用↑TGF

1↑血管緊張素II↓NO↑化學(xué)因子↑骨橋蛋白(Osteopontin)

(巨噬細胞

化學(xué)趨化因子)腎小管間質(zhì)損害血管收縮和內(nèi)皮損傷的病因：血管舒張劑前列腺素和前列環(huán)素生成；一氧化氮(NO)合成；TxA2生成

和白細胞聚集試驗(LKT)值增加；內(nèi)皮素釋放；血管緊張素II釋放；交感神經(jīng)張力

TGF

1介導(dǎo)的CsA腎毒性：環(huán)孢素腎毒性特征性改變腎小動脈改變，尤其是入球小動脈腎小管間質(zhì)改變，尤其是近端小管分類急性腎毒性慢性腎毒性TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138SNEO-PM1713/01-12-2007環(huán)孢素急性腎毒性定義腎小球濾過率、腎血流量可逆性降低，呈劑量依賴性原因環(huán)孢素強效收縮入球小動脈環(huán)孢素激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)臨床特征開始治療后早起出現(xiàn)一過性血清肌酐升高高血壓減低劑量或停藥后迅速恢復(fù)正常由下列因素介導(dǎo)內(nèi)皮素活性增強血管緊張素II水平升高內(nèi)皮合成、分泌NO減少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138S

TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223SEnglishJetal.Transplantation1987;44:135-41.NEO-PM1713/01-12-2007環(huán)孢素慢性腎毒性血流動力學(xué)改變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變非劑量依賴性不可逆可以導(dǎo)致腎功能異常和ESRF由下列細胞因子介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子

(TGF-

)血小板生長因子

(PDGF)成纖維細胞生長因子

(FGF)腫瘤壞死因子

(TNF-

)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223SNEO-PM1713/01-12-2007環(huán)孢素腎毒性的組織學(xué)改變急性腎毒性功能性 無結(jié)構(gòu)改變腎小管毒性 腎小管空泡改變腎小動脈毒性

腎小動脈平滑肌細胞凋亡、早期透明樣變慢性腎毒性腎間質(zhì)纖維化腎小管纖維化和萎縮慢性腎小動脈病變透明樣組織代替小動脈平滑肌www.Gpnotebook.comCsA1個月的血管病變NEO-PM1713/01-12-2007藥物所致間質(zhì)性腎炎發(fā)生率：占ARF4-8%70余種藥物，最常見是抗生素和NSAIDs甲氧霉素（Methicillin），氨芐青霉素，阿莫西林多見青霉素G少見利福平表現(xiàn)：肉眼血尿，發(fā)熱，皮疹，血和尿中嗜酸細胞增加，繼之ARF腎臟：增大，間質(zhì)水腫，大量淋巴細胞，漿細胞，嗜酸細胞浸潤10%不恢復(fù)藥物所致腎血管炎不常見青霉素，磺胺，安非他明，嘧啶類抗甲狀腺藥物小血管炎表現(xiàn)：蛋白尿，鏡下血尿，血肌酐升高腎外表現(xiàn)：皮疹，局部壞死，腹痛胰腺，關(guān)節(jié)，肺累及病理：中小血管纖維素樣壞死大劑量激素治療藥物所致結(jié)石病磺胺N-乙酰代謝產(chǎn)物難以溶解促進結(jié)石產(chǎn)生馬兜鈴酸腎病1993年比利時學(xué)者首先報告病人服用含廣防己的減肥藥膠囊后，導(dǎo)致急進性腎間質(zhì)纖維化(RapidlyProgressiveFibrosingInterstitialNephritis)其成分馬兜鈴酸可能是導(dǎo)致腎臟損害的原因馬兜鈴酸腎病這些病人起病有隱匿性、急性和急進性，起病方式和服用木通的劑量有關(guān)。服用湯藥且木通含量大者多急性起病。這組病人臨床表現(xiàn)類似，尿檢少見活動性尿沉渣，有輕度、以中小分