HCC介入治療中的HBV再激活-抗病毒治療和預(yù)防

HCC介入治療中的HBV再激活：抗病毒治療和預(yù)防產(chǎn)品經(jīng)理：謝文學(xué)E-mail：sagexwx@163.comHBV相關(guān)HCC:概述HCC是全球第5大常見癌癥，第3大常見死亡原因全球約50%的HCC與HBV感染相關(guān)在HBV流行地區(qū)(東亞，撒哈拉南部非洲),70–80%的HCC與HBV感染相關(guān)HCC發(fā)病率與HBV流行率在

地理上重疊HBV流行率和HCC發(fā)病率

(每10萬人年齡標化率)HBV的流行率

(%)男性HCC發(fā)病率女性HCC發(fā)病率中國5.3–12.037.914.2韓國2.6–5.147.111.4泰國4.6–8.038.617.2美國0.2–0.55.52.0英國<1.03.31.7德國0.624.21.5加拿大0.5–1.04.01.4FattovichG,etal.JHepatol2008;48:335-352.WongCH,etal.BiomedicalImagingInterventionJournal2006;2:e7.HBV相關(guān)HCC的治療針對HCC的治療

—依據(jù)BCLC等分期系統(tǒng)推薦的治療—我國患者接受介入治療（TACE）居多針對乙肝的治療

—降低肝切除或射頻消融后HCC復(fù)發(fā)的風險

降低肝移植后HCC復(fù)發(fā)的風險—降低HBV再激活的風險

—通過維持肝功能改善總生存率Only10-13%ofpatientspresentwithBCLCstageBatdiagnosisinNorthAmerica,Europe,andChina*ParkJW,etal.ASCO2012abstract#4033BRIDGEStudy*:BCLCStageatdiagnosisbyregion*ParkJW,etal.ASCO2012abstract#4033BRIDGEStudy*:TACEwasthemostfrequentlyusedfirstrecordedHCCtreatmentinNorthAmerica,China,andtheotherAsiancountriesBRIDGEStudy:FirstrecordedHCCtreatmentbyBCLCstatusPalliativecareSherman,etal.ILCA2012BCLC-0(n=602)BCLC-A(n=2957)BCLC-B(n=942)BCLC-C(n=4244)BCLC-D(n=300)Patients,%aaPercentagesarebasedonpercentofpopulationwithknownvalues.PEI/RFA,percutaneousethanolinjection/radiofrequencyablation;TACE,transarterialchemoembolization.TransplantResectionTACEOtherlocoregionaltherapySorafenibOthersystemictherapyRadio-therapyPEI/RFA604020HBV再激活據(jù)估計全球約有20億人感染乙型肝炎病毒(HBV)約400萬人為慢性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者既往感染過HBV的患者易出現(xiàn)病毒再激活下列情況可導(dǎo)致再激活：自發(fā)性再激活HIV感染中止抗病毒治療癌癥的治療其它免疫抑制藥物LeeW.NEnglJMed1997;337:1733–1745;HuangY-Hetal.JChinMedAssoc2012;75:359–362.HBV再激活HBVreactivationmayoccurinHBVinfectedsubjectsundergoingtreatmentforhematologicalmalignanciesaswellassolidtumorsLocal（HongKong）perspectives-HBsAg+rateincancerpatients：General：10%Non-Hodgkinslymphoma：25%Hepatocellularcarcinoma：80-85%背景Nakamura,etal.Cancer1996Kumagai,etal.AnnOncol1997HBV再激活定義1慢性HBV感染患者和曾感染過HBV的患者中增加HBV復(fù)制

2在抗癌治療期間及之后6個月內(nèi)，可檢測到HBVDNA伴ALT升高3在已知具有非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)或乙型肝炎已康復(fù)的人員中再現(xiàn)活動壞死性炎性肝病4血清ALT水平升高三倍，并超出參考值，或血清

ALT絕對值升高至超過

100U/L5在HBsAg(–)患者中再現(xiàn)HBsAg或重新檢測到血清HBVDNAYeo，etal.JClinOncol2009;27:605–611LokAandMcMahonB.Hepatology2009;50:661–662ChengAetal.Hepatology2003;37:1320–1328Yeo，etal.JClinOncol2004;22:927–934具有HBV再激活風險的患者HBV患者在免疫抑制治療或癌癥治療期間易發(fā)生再激活HBsAg(+)患者中HBV再激活最常見

表面上病毒已清除的既往感染患者也可能發(fā)生再激活患者為HBsAg(–)，可以通過抗-HBc(+)或

抗HBs(+)進行確定LiuC-Jetal.HepatolIntHBV再激活的結(jié)局血清HBVDNA和/或血清轉(zhuǎn)氨酶無癥狀升高

黃疸(約10%的患者)暴發(fā)性肝衰竭(約6%的患者)肝臟相關(guān)死亡(約5%的患者)在HCC患者中，這一比例可能高達

30%腫瘤治療的藥物劑量減少、治療中斷或終止影響抗癌治療的效果LiangRetal.HematolOncol1990;8:261–270YeoWetal.AnnOncol2004;15:1661–1666;

YeoWetal.JMedVirol2003;70:553–561.按血清學(xué)特征再激活風險JHepatol.2012;57:167–18

HBsAg(+),抗-HBc(+),HBVDNA(+)HBsAg(+)抗-HBc(+)使用NUC進行早期優(yōu)先治療密切監(jiān)測

ALT和HBVDNA。

在需要時開始挽救治療血清狀況HBsAg(–),抗-HBc(–),及HBVDNA(–)再激活的風險TACE治療后的HBV再激活一項回顧性研究納入2001年4月-2002年9月，HBsAg(+)的HCC患者146例83例接受TACE治療，63例未接受TACE治療比較兩組HBV再激活等指標JangJW,etal.JHepatol2004;41:427–35.TACE治療后的HBV再激活回顧性研究結(jié)果：兩組共發(fā)生HBV再激活30例，其中TACE組28例（占TACE組33.7%）未接受TACE組發(fā)生HBV再激活2例（3.17%）TACE組較未接受TACE組，HBV肝炎發(fā)生率更高（21.7%vs.1.6%,P=0.001）JangJW,etal.JHepatol2004;41:427–35.TACE治療后的HBV再激活回顧性研究結(jié)論：乙肝相關(guān)HCC患者接受TACE治療可使HBV再激活接受TACE治療的HBeAg-positivHCC患者應(yīng)密切監(jiān)測HBV水平JangJW,etal.JHepatol2004;41:427–35.一項前瞻性研究證實抗病毒治療的必要性前瞻、隨機、對照研究納入2004年1月至2005年2月，乙肝相關(guān)HCC患者共76例，均接受TACE治療TACE使用表阿霉素、順鉑與碘化油混合栓塞隨機分為抗病毒治療組與對照組,各38例JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.TACE治療后的HBV再激活前瞻性研究結(jié)果抗病毒治療組HBV再激活率低于對照組（P=0.002）JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.TACE治療后的HBV再激活前瞻性研究結(jié)果對照組基線HBV-DNA水平較高更易發(fā)生HBV再激活相關(guān)肝炎JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.TACE治療后的HBV再激活前瞻性研究結(jié)論在應(yīng)用TACE治療的乙肝HCC患者中，優(yōu)先應(yīng)用抗病毒治療可有效減少HBV再激活的發(fā)生和肝病相關(guān)死亡基線HBV-DNA水平為TACE后HBV再激活的獨立危險因素對于基線HBV-DNA水平高的患者，更應(yīng)提早應(yīng)用抗病毒治療減少HBV再激活的發(fā)生JangJW,etal.Hepatology2006;43:233–40.回顧性研究共納入590例乙肝相關(guān)HCC患者2007年8月至2010年11月接受TACE治療共386例2009年8月至2010年11月接受切除治療共204例其中分別接受抗病毒治療與未接受抗病毒治療LaoXM，etal.

Liver

Int.2013:33:595–604TACE治療后的HBV再激活回顧性研究TACE組結(jié)果接受抗病毒治療66例，未接受抗病毒治療320例未接受抗病毒治療320例中，發(fā)生HBV再激活56例（17.5%）接受抗病毒治療66例中，發(fā)生HBV再激活僅1例

（1.5%），兩組有顯著差異（p＜0.001）LaoXM，etal.

Liver

Int.2013:33:595–604TACE治療后的HBV再激活回顧性研究TACE組肝功變化結(jié)果未接受抗病毒治療320例中，肝功能惡化26例（8.1%）接受抗病毒治療66例中，肝功能惡化1例（1.5%）肝功能惡化原因與HBV再激活相關(guān)LaoXM，etal.

Liver

Int.2013:33:595–604TACE治療后的HBV再激活回顧性研究結(jié)論TACE可導(dǎo)致乙肝相關(guān)HCC患者HBV再激活抗病毒治療可降低HBV再激活的風險在TACE治療組進行抗病毒治療可減少肝功能損害的風險LaoXM，etal.

Liver

Int.2013:33:595–604抗病毒治療可提高乙肝相關(guān)

HCC生存率KomorizonoY,etal.DDW2012;poster464.一項日本的回顧性隊列研究主要觀察總體生存率HBV相關(guān)HCC的有效治療

(N=82)HCC治療開始時進行抗病毒治療(n=35)HCC治療開始時無抗病毒治療(n=35)基線特征

KomorizonoY,etal.DDW2012;poster464.抗病毒治療組

(N=35)對照

(N=35)P年齡,平均，歲

58580.812HBVDNA,中位

log10

拷貝/mL6.25.80.238腫瘤分期，

n(%)I或IIIII或IV22(63)13(37)21(60)14(40)0.731HCC治療，

n(%)切除或RFATACE21(60)14(40)14(40)21(60)0.094日本回顧隊列研究結(jié)果治療后時間（月）死亡:抗病毒組6例,對照組24例抗病毒治療

對照(無抗病毒治療)總體生存率(%)0201004080600961201087284601248362488%77%86%48%KomorizonoY,etal.DDW2012;poster464.抗病毒治療和腫瘤分期為HCC治療后生存的獨立風險因素抗病毒治療使生存率提高約60%晚期腫瘤分期使生存率下降約130%多變量分析變量風險比(95%CI)P抗病毒治療

(接受

vs不接受)0.330.13–0.820.017腫瘤分期

(III/IVvsI/II)2.341.09–5.020.03日本回顧隊列研究結(jié)果KomorizonoY,etal.DDW2012;poster464.小結(jié)在我國，乙肝相關(guān)HCC患者大部分接受TACE治療對于接受TACE治療的乙肝相關(guān)HCC患者，抗病毒治療可有效減少HBV再激活，并減少其肝功損害的風險在治療HCC基礎(chǔ)上，抗病毒治療延長患者生存時間如何選擇合適的初始治療藥物？哪種口服抗病毒藥物最理想?LAMADVETVTBVTDF抗病毒活性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋安全性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋耐藥風險＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋謹慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。--2010版乙肝指南正大天晴的潤眾1全新合成路線，避開原研4項專利2強大研發(fā)團隊保證質(zhì)量控制3生產(chǎn)工藝采用全