結(jié)石形成的原因和機(jī)制

結(jié)石形成的原因和機(jī)制大綱結(jié)石形成的化學(xué)熱力學(xué)泌尿系結(jié)石形成的化學(xué)動(dòng)力學(xué)結(jié)石形成的假說(shuō)含鈣結(jié)石和磷酸鎂銨結(jié)石成因的研究進(jìn)展結(jié)石形成的化學(xué)熱力學(xué)化學(xué)熱力學(xué)的幾個(gè)定義1.活度積：在一定溫度下,一種物質(zhì)的Ksp是常數(shù)活度積:在一定溫度下,難溶化合物的飽和溶液中,各構(gòu)晶離子活度的乘積為一個(gè)常數(shù).此常數(shù)稱為活度積常數(shù),簡(jiǎn)稱活度積,用Kap表示之.2.溶度積:在一定溫度下,難溶化合物的飽和溶液中各構(gòu)晶離子濃度的乘積為一個(gè)常數(shù).此常數(shù)稱為溶度積。3.亞穩(wěn)區(qū)：將溶度積與尿液產(chǎn)生自發(fā)成核時(shí)的活度積之間的過(guò)飽和區(qū)稱為亞穩(wěn)區(qū)。4.生成積：將發(fā)生自發(fā)成核時(shí)的溶度積稱為生成積。結(jié)石形成的化學(xué)熱力學(xué)

1.尿液飽和度的計(jì)算：半經(jīng)驗(yàn)法：APRi＝APi/Kspi

尿石鹽i的活度積比；尿石鹽i的活度積；尿液與固體尿石鹽晶體i平衡時(shí)實(shí)際測(cè)定的溶度積。

2.尿液比純水溶液似乎更能保留更多的溶質(zhì)。此刻尿液處于過(guò)飽和態(tài)。當(dāng)繼續(xù)提高溶質(zhì)的濃度時(shí)，晶體自發(fā)成核析出。

3.由此可見(jiàn)：如能精確測(cè)定尿液的過(guò)飽和程度，就能明確判斷尿結(jié)石病人泌尿系結(jié)石生長(zhǎng)的熱力學(xué)危險(xiǎn)傾向，有利于結(jié)石形成機(jī)制的研究。尿飽和度測(cè)定的臨床應(yīng)用草酸濃度對(duì)草酸鈣生成的相對(duì)效應(yīng)較鈣大15倍（1974Finlayson）.草酸鈣晶體體積V=44[OX].確定草酸是含鈣結(jié)石形成最重要的危險(xiǎn)因素概念。1987半經(jīng)驗(yàn)法報(bào)道：對(duì)磷酸鈣結(jié)石病人，尿鈣和PH值是主要因素。泌尿系結(jié)石形成的化學(xué)動(dòng)力學(xué)1.熱力學(xué)只研究體系的狀態(tài)及其變化，不討論時(shí)間因素及具體反應(yīng)機(jī)制；動(dòng)力學(xué)研究反應(yīng)進(jìn)行的速度和各種因素對(duì)反應(yīng)速度的影響。2.泌尿系結(jié)石形成可能經(jīng)過(guò)尿液過(guò)飽和、成核、生長(zhǎng)或聚集以及固相轉(zhuǎn)移等一系列動(dòng)力學(xué)過(guò)程。成核概念均相成核：可以理解為過(guò)飽和溶液中的離子、分子或分子簇聚集的過(guò)程。核的大小為0.5－2毫米。異相成核：生物體系中發(fā)生均相成核的可能不大，因?yàn)榭倳?huì)有固體表面和體液共存，這些表面可以降低成核反應(yīng)的活化能，促成異相成核。次級(jí)成核：對(duì)其機(jī)制及其在生物礦化過(guò)程中的作用了解不夠。舉例：蒸餾水到－30度結(jié)冰；自來(lái)水－6度結(jié)冰；而冰水混和共存時(shí)－2～－3度就能結(jié)冰。這說(shuō)明次級(jí)成核最快，異相成核次之，均相成核最慢。結(jié)晶生長(zhǎng)結(jié)晶生長(zhǎng)：決定結(jié)石鹽生長(zhǎng)速度的主要因素是晶體表面的狀態(tài)，即表面控制過(guò)程，晶體表面不是平的，而有缺損、坎坷的地方，溶質(zhì)中粒子由于受多個(gè)面的吸附力比單一平面吸附力要大，所以優(yōu)先較快在這個(gè)部位吸附析出。新的晶體又會(huì)形成新的坎坷，如此結(jié)石逐步長(zhǎng)大。結(jié)晶聚集尿液中的各種顆粒與其質(zhì)量相比具有很大的表面積，而自由能很高，有自發(fā)絮凝傾向，從而減少表面積和自由能，尿膠體趨向熱力學(xué)穩(wěn)定。晶體粒子聚集主要受三種力控制：晶體聚集力＝范氏引力+粘結(jié)力-靜電斥力。其中靜電斥力與zeta電位正相關(guān)。

泌尿系結(jié)石形成機(jī)制學(xué)說(shuō)Randall斑學(xué)說(shuō)過(guò)飽和結(jié)晶學(xué)說(shuō)基質(zhì)學(xué)說(shuō)抑制物缺乏學(xué)說(shuō)取向附生學(xué)說(shuō)免疫損傷學(xué)說(shuō)結(jié)石形成假說(shuō)——鈣斑學(xué)說(shuō)鈣斑學(xué)說(shuō)：腎實(shí)質(zhì)內(nèi)鈣化物質(zhì)沉積，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腎乳頭，形成Randall腎鈣斑，它的表面粘膜脫落后，接觸尿而長(zhǎng)成結(jié)石鈣斑學(xué)說(shuō)不足：腎鈣斑多見(jiàn)于50以上的人，但尿石癥病人發(fā)病年齡卻小的多，而且真正在腎乳頭上長(zhǎng)出的結(jié)石也只占15％左右。掃描電鏡的X線能譜分析表明：雖然腎內(nèi)結(jié)晶形成與腎組織內(nèi)鈣的濃度無(wú)關(guān)，但結(jié)石病人組腎內(nèi)從皮質(zhì)到髓質(zhì)中的鈣均比非結(jié)石病人組高，而且在腎小管內(nèi)微結(jié)石區(qū)Ca/P有明顯差異，結(jié)石組高，原因不明。Randall斑概述Bruwer依據(jù)腎臟顯微X線照片分析，將腎結(jié)石早期成因歸納為：Anderson-Carr-Randall假說(shuō)，即腎實(shí)質(zhì)內(nèi)鈣化物質(zhì)沉積，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腎乳頭，形成Randall斑，它的表面粘膜脫落后，接觸尿液后長(zhǎng)成結(jié)石EndoscopicimageofCaOxstone(arrow)onapapillafromanidiopathiccalciumoxalatestoneformer.MultiplesitesofRandall’splaque(arrowheads)areeasilyseen.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科Randall斑與特發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石關(guān)系Randall斑的形成并不是所有腎結(jié)石形成的必經(jīng)途徑。盡管如此，很多特發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者都存在Randall斑，并且很多結(jié)石粘附于這些斑塊上。因此，Miller等認(rèn)為，這類結(jié)石形成的主要機(jī)制可能是在形成Randall斑后，晶體粘附上面，并生長(zhǎng)成結(jié)石。MillerNL,GillenDL,WilliamsJCJrAformaltestofthehypothesisthatidiopathiccalciumoxalatestonesgrowonRandall‘splaque.BJUInt.2009;103(7):966-71.Randall斑與特發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石關(guān)系Miller等研究發(fā)現(xiàn)：草酸鈣結(jié)石患者的結(jié)石(81/90)大多數(shù)是直接粘附在Randall斑上的。最近他們又發(fā)現(xiàn)草酸鈣腎結(jié)石患者的腎臟內(nèi)一些沒(méi)有粘附在Randall斑上的結(jié)石顆粒，通過(guò)micro-CT分析這些結(jié)石的內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)都含有磷酸鈣成分，與Randall斑的成分吻合。

結(jié)論：在特發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者的結(jié)石（無(wú)論粘附于Randall斑與否），最初都是先粘附于腎乳頭間質(zhì)鈣化斑塊的。MillerNL,WilliamsJrJC,EvanAPetalInidiopathiccalciumoxalatestone-formers,unattachedstonesshowevidenceofhavingoriginatedasattachedstonesonRandall'splaqueBJUInt.2009Astoneshowednoevidenceofhavingbeenrecentlyattachedtotissue.

But,thestoneinAshowsasignificantregionofinteriorCaP過(guò)飽和結(jié)晶學(xué)說(shuō)內(nèi)容：過(guò)飽和、成核、生長(zhǎng)或聚集、固相轉(zhuǎn)化等一系列物理化學(xué)過(guò)程。不足：過(guò)分強(qiáng)調(diào)無(wú)機(jī)礦物質(zhì)在結(jié)石形成中的作用，忽視基質(zhì)和尿中大分子的作用。對(duì)礦化過(guò)程中機(jī)體代謝與細(xì)胞活動(dòng)的參與也認(rèn)識(shí)不足。基質(zhì)學(xué)說(shuō)Boyce(1956，1968)認(rèn)為基質(zhì)是泌尿系結(jié)石成核的激活劑。Wichkam（1976）首次提出：基質(zhì)可由受損的近端曲管析出，并與磷灰石結(jié)成小球體，在過(guò)飽和尿液中誘導(dǎo)尿石鹽的異質(zhì)成核。基質(zhì)中主要成分：碳水化合物、酸性粘多糖GAGs、基質(zhì)蛋白、爭(zhēng)論：另一批人認(rèn)為基質(zhì)是礦化過(guò)程中隨尿中無(wú)機(jī)物一起自然沉淀下來(lái)的，在泌尿系結(jié)石中不起主要作用。近期生物礦化研究證明：基質(zhì)可以1.誘發(fā)或推動(dòng)成核。2.作為模板提供表面生長(zhǎng)點(diǎn)，礦化物形成一個(gè)有序的結(jié)構(gòu)3.使礦物和軟組織連接。抑制物缺乏學(xué)說(shuō)是目前基礎(chǔ)研究中最活躍的領(lǐng)域，然而文獻(xiàn)報(bào)告比較混亂，表現(xiàn)在：1.結(jié)石病人和正常人尿液中抑制物的濃度或活力究竟有無(wú)差異。2.尿中抑制物組成成分、結(jié)構(gòu)及其作用強(qiáng)度，不同作者不同報(bào)告；3.對(duì)抑制物的作用機(jī)制，不同作者有不同的解釋。4.同一個(gè)抑制物在不同體系，或者不同測(cè)量方法，所得到的結(jié)果可能完全不同。Meyer1975認(rèn)為，對(duì)磷酸鹽結(jié)石的礦化抑制主要是小分子，如鎂、枸櫞酸、焦磷酸鹽；對(duì)草酸鈣結(jié)石礦化抑制劑主要是大分子：酸性粘多糖、酸性多肽等。游離顆粒和固定顆粒成石學(xué)說(shuō)Vermeulen1967報(bào)告，用小量致石藥物持續(xù)給大鼠并不產(chǎn)生結(jié)石，但如先用一次大量藥物后再改用小劑量即可產(chǎn)生結(jié)石，稱為引發(fā)機(jī)制。兩種學(xué)說(shuō)都承認(rèn)游離顆粒要變?yōu)楣潭w粒才有條件長(zhǎng)成結(jié)石。晶體在一定條件下可以大量生長(zhǎng)，也可以通過(guò)聚集迅速變?yōu)榇蟮膱F(tuán)塊，還可以借助粘蛋白黏附在細(xì)胞壁上，腎小管損害也有利于晶體附著。取向附生學(xué)說(shuō)結(jié)石大部分為混和結(jié)石，草酸鈣結(jié)石常含有羥磷灰石，或以此為核心。Londale1968提出取向附生學(xué)說(shuō)，注意到結(jié)石的各種晶體面的晶格排列相互間常有明顯相似之處，認(rèn)為兩種晶體面如能互相有高度的配合性即可互相附生。含鈣結(jié)石一、鈣排泄過(guò)多：1.特發(fā)性高鈣尿癥2.激素性高鈣尿癥（甲旁亢）3.腎小管酸中毒二、檸檬酸鹽排泄減少三、過(guò)量草酸排泄：口服鈣鹽可以減少草酸吸收。四、過(guò)量尿酸排泄：增加草酸鈣結(jié)石形成，機(jī)制不清。五、特發(fā)性含鈣結(jié)石鈣排泄過(guò)多——特發(fā)性高鈣尿癥患有特發(fā)性高鈣尿癥的患者血清鈣水平正常。具體機(jī)制不詳，可能是鈣調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂造成。這種調(diào)節(jié)紊亂可以發(fā)生在小腸、腎和骨中。小腸鈣吸收增加可以通過(guò)直接機(jī)制或者1，25（OH）2D3介導(dǎo)。小腸鈣吸收增加不是由1，25（OH）2D3介導(dǎo)，而是小腸中維生素D受體增加所致。在遺傳性高鈣尿癥大鼠試驗(yàn)中，于正常對(duì)照組大鼠相比，試驗(yàn)組大鼠骨釋放更多鈣且其腎臟和骨重吸收鈣能力缺陷鈣排泄過(guò)多——腎小管酸中毒遠(yuǎn)端腎小管酸中毒的患者形成結(jié)石的機(jī)制是多因素的：1.尿鈣和尿磷酸鹽排出增加2.尿PH值升高，導(dǎo)致尿中磷酸鹽復(fù)合物的溶解度下降

3.檸檬酸鹽排出減少，檸檬酸鹽能夠結(jié)合鈣，降低尿中鈣濃度，是尿液結(jié)晶形成的重要抑制物質(zhì)。磷酸鎂銨結(jié)石形成前提條件：這些所謂感染性結(jié)石只有在感染裂解尿素細(xì)菌后才能形成。如變形桿菌、肺炎克雷白桿菌等。形成過(guò)程：細(xì)菌的尿素酶水解尿素生成NH3、CO2和H2O，水解過(guò)程中消耗氫離子導(dǎo)致尿中PH值升高。在堿性尿液中NH3自發(fā)水解形成NH4OH,CO2水解生成